metabolismo cadena_carbonada_aminoácidos
- 1. Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminoácidos. Panorámica de las rutas de degradación y destino de las cadenas de los aminoácidos . Co-enzimas transportadoras de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil- metionina, cobalamina. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Destino metabólicos de los aminoácidos. El glutamato como precursor. Degradación de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradación de aminoácidos de cadenas ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina. Patología asociada. Esquema de la biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como precursores de otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias. BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento de Biología Molecular UC J. León Javier León Tema 27 1 Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos Glucógeno Acidos Lys, Leu Pentosas- Glucosa Grasos Ile, Phe,Tyr, Trp -fosfato Gly, Ala, Ser Cys, Trp Piruvato Acetil CoA Citrato Asn, Asp OAA Malato Isocitrato Fumarato Ciclo de Phe, Tyr Krebs Succinato α-ceto- Val, Ile, Thr, Met Succinil-CoA glutarato • Cetogénicos y glucogénicos: Glu Ile, Phe, Tyr, Trp Sólo glucogénicos: NADH Gly, Ala, Val, Pro, + Ser, Thr CO2 Cys, Met, Arg, His, Gln, Pro + Asp, Asn, Glu, Gln H2O UC J. León His, Arg Sólo cetogénicos: Leu, Lys Tema 27 2
- 2. Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina H N O= C N NH2 COO- CO2 Biotina: Cofactor Lys transportador de ENZIMA carboxilos La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes: Propionil-CoA carboxilasa: Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de ácidos grasos impares) ¿Enzima??????: Piruvato Oxalacetato (¿Ruta?) as? s? enzim oceso ué r ¿Q tas o p ¿Enzima??????: ru ¿ qué Acetil-CoA Malonil-CoA (¿Ruta?) UC J. León Tema 27 3 Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato O COOH 1 H COOH El tetrahidrofolato es un transportador de H2N N N NH fragmentos monocarbonados con HN NH diferentes estados de oxidación del átomo N5 10 de carbono H O Pteridina P- aminobenzoato Glutamato H H N N H H H 5 N CH2 N CH2 N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado) H 10 N CH3 N transfiere H H -CH3 H Tetrahidrofolato (THF, FH4) N H H N N CH2 H 5 N CH2 N5,N10-metilén-tetrahidrofolato 10N H CH2 N transfiere Dihidrofolato H -CH2-OH (DHF, FH2) N H transfiere N N CH2 H H N N CH2 N5,N10-metenil-tetrahidrofolato C CH N O H N10-formil- H tetrahidrofolato N N5-formil-tetrahidrofolato N CH2 UC J. León transfiere C HN O H -C=O Tema 27 H 4
- 3. Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet NH2 COO + N H3N CH N CH2 N N CH2 P CH2 S + P O CH3 P OH OH Metionina ATP Metionina adenosil PPi + Pi transferasa COO COO NH2 R R-CH3 H3N + CH N H2 + H3N CH N CH2 N N N CH2 N CH2 N N N CH2 S CH2 CH2 +S O CH3 O Varias Metil-transferasas OH OH OH OH UC J. León S-Adenosil homocisteína S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos Tema 27 5 Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina Catabolismo AA y AG - “Biochemistry”. 5ª ed. Berg, J., Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H. Freeman. 2003. Sintesis de Met y de AdoMet Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926 Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot Hodgkin Se presenta en dos formas que participan en dos rutas del metabolismo humano Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de Química 1964 "for her determinations by X-ray techniques of the UC J. León structures of important biochemical substances“ (sobre todo Penicilina y Vit. B12) Tema 27 6
- 4. Regeneración de AdoMet (requiere Metil-cobalamina) COO- COO + H3N CH N H2 R R-CH3 + N H2 H3N CH N N CH2 N N CH2 CH2 N N N N CH2 +S CH2 CH2 S CH3 O Varias Metil-transferasas O OH OH OH OH S-Adenosil metionina (AdoMet) S-Adenosil homocisteína PPi + Pi Metionina adenosil H2O ATP transferasa AdoMet COO hidrolasa Adenosina + H3N CH COO CH2 + H3N CH CH2 CH2 S Metionina Sintasa CH2 CH3 SH Metionina Homocisteína Cobalamina Metil- Cobalamina Vit B12 H N UC J. León N H 5N-metil-THF THF (Tetrahidrofolato) CH2 CH3 N H Tema 27 7 Fase final de la degradación de Trp, Ile, Val y Met (requiere 5’deoxiadenosil-cobalamina) Val CH3—CH2—C—SCoA Propionil-CoA AG de cadena impar Ile O Thr ATP + CO2 Met Propionil-CoA carboxilasa (Biotina) do dia e stu ADP + Pi Ya CH3 - OOC—CH—C—SCoA D-Metil-malonil-CoA O Metil-malonil-CoA epimerasa - OOC—CH—C—SCoA L –Metil-malonil-CoA CH3 O Metil-malonil-CoA mutasa (5’ Deoxiadenosil-Cobalamina) OOC—CH2—CH2—C—SCoA Succinil-CoA - O UC J. León Tema 27 8
- 5. Reacciones en las que interviene la cobalamina a) Síntesis de Met y regeneración de AdoMet R S-Adenosil metionina (AdoMet) S-Adenosil homocisteína PPi + Pi Metionina adenosil AdoMet R-CH3 transferasa hidrolasa ATP COO COO + Metionina Sintasa H3N + H3N CH CH Metionina Homocisteína CH2 CH2 CH2 Metil- CH2 Cobalamina S Cobalamina SH CH3 5N-metil-THF THF ( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12) b) Degradación de propionil-CoA Acidos grasos impares CH3—CH2—C0—SCoA Propionil CoA CH3 Val, Ile, Thr, Met - OOC—CH—CO—SCoA D-Metil Malonil CoA - OOC—CH—CO—SCoA L -Metil Malonil CoA CH3 Metil Malonil CoA Mutasa UC J. León 5’ Desoxiadenosil-Cobalamina - OOC—CH2—CH2—CO—SCoA Succinil CoA Tema 27 9 Cinco aminoácidos se degradan a piruvato Glucógeno Lys, Leu Fosfatos Ile, Phe,Tyr, Trp Glucosa Acidos de pentosa Grasos Gly, Ala, Ser Cys, Trp Piruvato Acetil CoA Asn, Asp Citrato OAA Malato Isocitrato Asp, Phe, Tyr Fumarato Ciclo de Krebs Succinato α-ceto- Val, Ile, Thr, Met glutarato Succinil- CoA Glu NADH Arg, His, Gln, Pro UC J. León + CO2 + H2O Tema 27 10
- 6. Cinco aminoácidos se degradan a piruvato COO- PLP | Transaminasaminas COO- (p.e. ALT) | Serina deshidratasa C =O H2N— CH | Ala Ser | CH2—OH NH4 CH3 H2O Piruvato THF Serina hidroximetil 4 PLP transferasa reacciones Cys N5N10 metilen- tetrahidrofolato COO- | Gly CH2 Acetoacetil-CoA | NH3+ 9 reacciones NAD+ THF Trp N5,N10-metilén-tetrahidrofolato Glicina sintasa H N H NADH + H+ N CH2 N5,N10-metilen- HCO3- + NH4+ tetrahidrofolato CH2 N H UC J. León Tema 27 11 Cinco aminoácidos (más Orn) se degradan a α-cetoglutarato Pro COO + H3N CH Urea CH2 γ-Orn transaminasa CH2 Arg Orn* Glutamato C=O Arginasa γ-Semialdehido H Glutaminasa 4 reacciones Gln Glu His THF NH4 Transaminasas α-ceto-glutarato COO- C O CH2 CH2 UC J. León COO- Tema 27 12
- 7. Asn y Asp se degradan a oxalacetato H2O NH4+ α-KG Glu COO COO- + H3N CH C O CH2 Asn Asp Oxalacetato CH2 C Asparaginasa Transaminasa COO- H2N O UC J. León Tema 27 13 Cuatro aminoácidos se degradan a succinil-CoA Met Val 5 reacciones 7 reacciones CH3 - - OOC—CH —C—SCoA OOC—CH2—CH2—C—SCoA CO2 CH3-CH2-CO-COO- O O CH3-CH2-CO-S-CoA α-cetobutirato Propionil-CoA Metil- Succinil-CoA Biotina NH4 malonil-CoA Thr deshidratasa 6 reacciones H2O (PLP) Thr Acetil-CoA Ile 4. Desaminación directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa) orio rdat Ser Piruvato + NH4+ Reco a 26 Tem UC J. León Thr α-cetobutirato + NH4+ Tema 27 14
- 8. Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu) Met, Thr, Ile, Val CH3—CH2—C—SCoA Propionil-CoA AG impares O ATP + CO2 Propionil-CoA-carboxilasa Tem (Biotina) a2 3 CH3 - OOC—CH—C—SCoA D-Metil-malonil-CoA O Metil-malonil-CoA epimerasa - OOC—CH—C—SCoA L –Metil-malonil-CoA CH3 O Metil Malonil-CoA Mutasa (5’ Desoxiadenosil-Cobalamina) OOC—CH2—CH2—C—SCoA Succinil-CoA - O UC J. León Tema 27 15 Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA Glucógeno Ile Trp Lys, Leu Leu Phe,Tyr, Trp Fosfatos Glucosa Acidos de pentosa Grasos Gly, Ala, Ser Acetoacetil-CoA Cys, Trp Tiolasa Piruvato Acetil CoA Asn, Asp Citrato OAA Malato Isocitrato Asp, Phe, Tyr Fumarato Ciclo de Succinato Krebs α-ceto- Val, Ile, Thr, Met glutarato Succinil- CoA Glu NADH Arg, His, Gln, Pro UC J. León + CO2 + H2O Tema 27 16
- 9. A Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA Phe Lys Trp Leu 5 Tyr reacciones 9 reacciones 6 Ala reacciones 14 Fumarato reacciones Piruvato Aceto-acetato Aceto-acetil-CoA 5 enfermedades 6 reacciones genéticas Ile Acetil-CoA Val Propionil-CoA Succinil-CoA UC J. León Enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu Tema 27 17 Degradación de la fenilalanina y tirosina (1) NADH NH2 NAD+ + H+ NH2 + H2O | | + O2 CH2— CH—COO- Tetrahidro- CH2— CH—COO- biopterina HO Fenilalanina hidroxilasa Fenil alanina (Reacción irreversible) Tirosina La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de función mixta NAD+ Dihidrobiopterina NADH + H+ reductasa H H H 2N N N HN N N OH OH a a tur te tru o HN HN op es r i N N rin c bi l a s a H O OH la se ece O OH de der s n 5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina 7,8 Dihidrobiopterina n e Oxidasa de función re o Ap N mixta R-OH NH2 RH NH2 CH2— CH—COO- O2 H2O CH2— CH—COO- UC J. León HO Tema 27 18
- 10. Seis aminoácidos se degradan a acetil-CoA Phe Lys Trp Leu 5 Tyr reacciones 9 reacciones 6 Ala reacciones 14 Fumarato reacciones Piruvato Aceto-acetato Aceto-acetil-CoA 5 enfermedades 6 reacciones genéticas Ile Acetil-CoA Val Propionil-CoA Succinil-CoA UC J. León Enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu Tema 27 19 Fenilcetonuria (PKU) NH2 NH2 | | CH2— CH—COO- CH2— CH—COO- HO Fenilalanina hidroxilasa Fenilalanina Tirosina (SE ACUMULA) Transminasa Piruvato O CH2— C—COO- Ala Fenilpiruvato (se acumula en sangre y orina) •1934 :Asbjorn Fölling (en Oslo) observa la coloración verde-oliva de la orina de dos gemelos con retraso mental al añadirles FeCl3. Resultó ser fenilpiruvato. Posterioemente se encuentran más positivos en gemelos (3 parejas de 8 casos): se sugiere el carácter genético de la enfermedad •Autosómica recesiva. En la población general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20 mutaciones diferentes ASIGNATURA DE GENETICA •Hasta que se estableció el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los internos de instituciones psiquiátricas (IQ medio 53%). •La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida •SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE. Con tratamiento: dieta pobre (pero no carente) de Phe IQ medio 93% UC J. León Tema 27 20
- 11. Degradación de fenilalanina y tirosina (1) Phe hidroxilasa NHç O || | (Tetrahidrobipterina) CH2— CH—COO- CH2— C—COO- Phe Aminotransferasa HO HO p-Hidroxifenilpiruvato Tirosina αCG Glu Fenilcetonuria Tirosinemia II Oxidasa Tirosinemia COO- HC (vit. C) tradel recién Cis O nacido HC OH C— 2—C—CH2—COO- CH O HO CH2—COO- Maleil Acetoacetato Alcaptonuria Ácido Homogentísico Isomerasa O - OOC CH3—C—CH2—COO- CH Trans HC O Acetoacetato C — CH2—C—CH2—COO- Hidrolasa O -OOC Fumaril Acetoacetato CH HC ario COO- neces tos Tirosinemia I No es s compues Fumarato s derse lo las enzima Apren dios ni UC J. Leóninterme Tema 27 21 Alcaptonuria Compuesto de Tyr color negro HC COO- Oxidación espontánea HC O Oxidasa OH C— 2—C—CH2—COO- CH O HO CH2—COO- Maleil Acetoacetato Alcaptonuria Ácido Homogentísico Nature Genetics 1996 volume 14 number 1 page 19 The molecular basis of alkaptonuria José M. Fernández-Cañón*,1, Begoña Granadino*,2, Daniel Beltrán-Valero de Bernabé2, Mónica Renedo3, Elena Fernández-Ruiz3, Miguel A. Peñalva1 & Santiago Rodríguez de Córdoba2 1 Departamento de Microbiología Molecular and 2 Departamento de Inmunología, Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Velázquez 144, 28006-Madrid, Spain 3 Unidad de Biología Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain *J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work. Correspondence should be addressed to M.A.P. e-mail: [email protected] UC J. León Tema 27 22
- 12. Fenilalanina Resumen de enfermedades Fenilcetonuria (PKU) del catabolismo de la Phe Tirosina Albinismo p-hidroxifenilpiruvato Tirosinemia II Melanina Ac. Homogentísico Alcaptonuria ario neces los No es tructura ni s der la es pu esto Maleil acetoacetato apren s com s de lo n ombre termedios in Fumaril acetoacetato Tirosinemia I Fumarato Acetoacetato F enilcetonúricos Leu – Phe – Phe Val - Tyr - Cromatografía en capa fina de Tyr – muestras de sangre de recién nacido Glu – His – UC J. León Tema 27 23 Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (1) Phe Lys Trp Leu 5 Tyr reacciones 9 reacciones 6 Ala reacciones 14 Fumarato reacciones Piruvato Aceto-acetato Aceto-acetil-CoA 6 reacciones Ile Acetil-CoA Val Propionil-CoA Succinil-CoA UC J. León El fallo en esta reacción supone una enfermedad genética comun al catabolismo de Val, Ile y Leu Tema 27 24
- 13. Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (2) COO COO COO + + + H3N H3N CH H3N CH CH CH3—CH CH3—CH CH2 CH2 CH3—CH CH3 CH3 CH3 Valina Isoleucina Leucina Aminoácido ramificado Aminotransferasa (Músculo, riñón, SNC, tej adiposo) COO COO COO C O C O C O o tos CH3—CH ari es CH2 CH3—CH es mpu CH3—CH ec o sn sc s CH3 CH2 CH3 o e e lo edio N rs m CH3 e r α Cetoisovalerato nd inte α Ceto β Metil α CetoIsocaproato Apre Butirato CoASH α- Cetoácido ramificado DH NAD+ = decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH CO2 (complejo similar a Piruvato DH y αCG DH) NADH + H+ SCoA SCoA SCoA C O C O C O CH3—CH CH2 CH3—CH CH2 CH3—CH ~ Acetil –CoA CH3 UC J. León CH3 CH3 (producto de la PDH) Isobutiril CoA 2-Me- Butiril CoA Isovaleril CoA Tema 27 25 Enfermedades congénitas de la degradación de aminoácidos ramificados COO COO COO + + + H3N H3N CH H3N CH CH CH3—CH CH3—CH CH2 CH2 CH3—CH CH3 CH3 CH3 Valina Isoleucina Leucina Aminoácido ramificado as s Aminotransferasa zim sto la m io en e ni c o r (Músculo, riñón,SNC, tej s pu s s sa COO io lo ce COO COO adiposo) ed se ne C O rm er s C O C O te d e in ren No CH3—CH CH2 CH3—CH CH3—CH CH3 CH2 Ap CH3 CH3 α Cetoisovalerato α Ceto β Metil α CetoIsocaproato Butirato CoASH NAD+ α- Cetoácido ramificado DH = decarboxilasa + transacetilasa + lipoilDH CO2 (complejo similar a PirDH) NADH+H+ SCoA SCoA SCoA C O O C O C CH3—CH CH3—CH CH2 CH3—CH Orina en jarabe de arce CH3 CH2 UC J. León CH3 CH3 Isobutiril CoA Isovaleril CoA 2-Me- Butiril CoA Tema 27 26
- 14. Degradación de aminoácidos alifáticos ramificados (3) Val Ile Leu SCoA SCoA SCoA C O O C O C CH3—CH CH3—CH CH2 CH3 CH3—CH CH2 CH3 CH3 Isobutiril CoA 2-Metil-Butiril CoA Isovaleril CoA Complejo Acil-CoA DH (FAD) FADH2 FADH2 FADH2 S-CoA S-CoA S-CoA C O C O C O CH3—C CH3—C CH3—C CH2 CH CH3 CH3 Metilacrilil CoA Tiglil CoA β- Metil crotonill CoA Propionil CoA Acetil CoA Acetoacetato UC J. León -OOC—CH 2—CH2—C—SCoA Succinil CoA O Tema 27 27 Fase final de la degradación de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu) Met, Thr, Ile, Val CH3—CH2—C—SCoA Propionil-CoA AG impares O ATP + CO2 Propionil-CoA-carboxilasa (Biotina) CH3 - OOC—CH—C—SCoA D-Metil-malonil-CoA O Metil-malonil-CoA epimerasa - OOC—CH—C—SCoA L –Metil-malonil-CoA CH3 O Metil Malonil-CoA Mutasa (5’ Desoxiadenosil-Cobalamina) - OOC—CH2—CH2—C—SCoA O UC J. León Succinil-CoA Acidmia metilmalónica Tema 27 28
- 15. Todos los aminoácidos AA no esenciales = BIOSINTETIZADOS Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano, Tirosina Aminoácidos esenciales Alifáticos: Glicina, Alanina, Prolina Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano Alifáticos ramific.: Valina, Leucina, Isoleucina Alifáticos ramific: Valina, Leucina, Isoleucina Con azufre: Metionina Con azufre: Metionina, Cisteína Alcohol: Treonina Alcohol: Serina, Treonina Básicos: Histidina, Lisina “Esenciales condicionales”: Básicos: Arginina, Histidina, Lisina Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina Acidos: Aspartato, Glutamato Amidas: Asparagina, Glutamina UC J. León Tema 27 29 Biosíntesis de aminoácidos no esenciales PRECURSOR RUTA AMINOACIDO Piruvato transaminasa Ala α-Cetoglutarato transaminasa Glu Glu Gln sintetasa Gln Glu (4 pasos) Pro OAA transaminasa Asp Asp Asn sintetasa Asn Phe Phe hidroxilasa Tyr 3-fosfoglicerato (3 pasos) Ser Met + Ser (3 pasos) Cys Ser Serhidroximetiltransferasa Gly HCO3- + NH4+ Gly sintasa Gly (Asp + Orn Arg-succinato liasa Arg) UC J. León Tema 27 30
- 16. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales Glucosa Glicina HCO3- + NH4+ Asparragina 3-Fosfoglicerato Serina Cisteína Glu Metionina Piruvato Glutamina Aspartato OAA AcetilCoA Alanina Citrato Ciclo Isocitrato Krebs Glutamina Alfa- cetoglutarato Glutamato Glutamato semialdehido Fenilalanina Tirosina UC J. León Prolina Tema 27 31 Sintesis de serina y glicina COO- COO- COO- | Serina deshidratasa | NADH+H+ αKG Pi | CH-OH H2N— CH C=O | | H2O + NH4+ | CH2-O- P CH2—OH CH3 Serina 3-Fosfoglicerato THF Piruvato Serina hidroximetil transferasa N5N10- metilen- COO- tetrahidrofolato | CH2 rio rdato | Reco NH2 H N Glicina H NAD+ THF N CH2 CH2 N Glicina sintasa H NADH + H+ N5,N10-metilen-tetrahidrofolato - + HCO3 + NH4 Proteínas, especialmente colágeno Glicina UC J. León Glutation, creatina, porfirina, purinas Tema 27 32
- 17. Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre COO NH2 COO N H2 + + H3N CH N N H3N CH N N CH2 CH2 N N N N CH2 CH2 CH2 Met +S CH2 S O CH3 O ATP PP+Pi OH OH OH OH S-Adenosil homocisteína S-Adenosil metionina (AdoMet) Adenosil homocisteína COO COO hidrolasa + + H3N CH H3N CH Serina COO COO CH2 CH2OH + + H3N CH CH2 H3N CH S CH2 CH2 Cistationina βsintasa CH2 β-Cistationina (PLP) H2O SH NH4+ Homocisteína Cistationina liasa (PLP) COO- COO- Homocistinuria + O C H3N CH CH2 CH2 UC J. León CH3 SH Alfa cetobutirato Cisteína Tema 27 33 Enfermedades del metabolismo de aminoácidos Enfermedad Incidencia Enzima defectiva Efectos (por 105 nac.) Albinismo 3 Tirosinasa No pigmentación Alcaptonuria 0,4 Homogentísico oxigenasa Orina oscura Homocistinuria 1 Cistationina sintasa Retraso mental Orina en jarabe de arce 0.4 Complejo deshidrogenasa de α- Retraso mental, convulsiones, cetoácidos ramificados muerte temprana Acidemia metilmalónica 0.5 Metilmalonil-CoA mutasa Retraso mental, convulsiones, muerte temprana Fenilcetonuria 8 Phe hidroxilasa Retraso mental Hartnup 7 Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Fotosensibilidad, ataxia, Phe seudo-pelagra Hiperamonemia tipo I 0.5 Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la Letargia, convulsiones, muerte urea) prematura ario neces s No es s incidencia erse la d apren UC J. León Tema 27 34
- 18. Sintesis de prolina Citrato Isocitrato Ciclo de Krebs Rec α-ceto- orda Succinil- glutarato to rio CoA Glu Arg, His, Gln, Pro Prolina *sei s co COO n la + O rn H3N CH CH2 Arg Orn Glutamato CH2 Arginasa γ-Semialdehido C=O H Purinas Glutaminasa 4 reacciones Glutamina Glu His Pirimidinas NH4 Transaminasas α-ceto-glutarato UC J. León Tema 27 35 Biosíntesis de aminoácidos no esenciales: Tyr a partir de Phe NAD+ + H+ NADH + O2 + H2O Tetrahidro- NH3+ NH3+ biopterina CH2— CH—COO- CH2— CH—COO- HO Fenilalanina hidroxilasa = Fenilalanina monoxigenasa Tirosina Fenilalanina (Reacción irreversible) R ec orda torio UC J. León Tema 27 36
- 19. Los aminoácidos son precursores de otras moléculas importantes en la fisología Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina) Triptofano Niacina, Serotonina Histidina Histamina Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina Lisina Carnitina Serina Etanolamina, colina Arginina Creatina, creatinina, oxido nítrico Glicina Porfirinas, creatina, glutation UC J. León Tema 27 37 El glutamato como precursor de otras moléculas Glutamina Dador de NH2 a otros cetoácidos Alfa-cetoglutarato Glutamato GABA Glutamato Prolina semialdehido Ornitina Poliaminas COO- CO2 COOH CH2 CH2 Gamma-aminobutirato CH2 H2N - CH - COO- CH2 (GABA) PLP H2N CH2 UC J. León Glutamato Tema 27 38
- 20. Síntesis de poliaminas H3N+ H3N+ CO2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Ornitina descarboxilasa H2N CH2 H2N – CH - COO- Putrescina Ornitina H3N+ COO- + N H2 CH2 H3N CH N CH2 CH2 N CH2 CH2 N N CH2 +S CH2 CO2 CH3 HN O CH2 N H2 N OH OH CH2 N CH2 N N H3N+ S S-Adenosil metionina (AdoMet) CH2 CH3 O Espermidina OH OH UC J. León Metil-tioadenosina Tema 27 39 El Trp es precursor de serotonina y niacina Triptófano + NH 3 Cofactor de otra - enzima importante COO que ya hemos visto N H O2 Trp hidroxilasa = COO- Trp monooxigenasa N (Tetrahidrobiopterina) NH3+ Niacina (Nicotinato) HO COO- N 5-hidroxi-triptófano NAD+ , NADP+ H DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA aromáticos (PLP) NH3+ HO 5- hidroxitriptamina UC J. León N (Serotonina) H Tema 27 40
- 21. La tirosina es precursora de catecolaminas O H2 Cofactor de otras dos enzimas C H importantes que ya hemos visto C O Tirosina NH3+ HO 02 OH Tyr Hiroxilasa C (Tetrahidrobiopterina) H C H2 HN O HO C H3 H2 C OH CH O Melaninas NH3+ HO Adrenalina OH L-DOPA DOPA Descarboxilasa Feniletanolamina (L-3,4-dihidroxi- N-metiltransferasa Fenilalanina) (S-Adenosil metionina) H2 Dopamina OH C CH2 Hidroxilasa C H CH2 NH3+ N H3+ HO HO OH OH Dopamina Nor-adrenalina ario neces adas No es imas implic se nz UC J. León der la apren Tema 27 41 La Arg y Gly son precursoras de creatina La histidina es precursora de histamina Arg + Gly COO- CH2-CH-NH3+ + His CH3 N NH -OOC - CH2 – N – C -NH3+ NH Creatina PLP CO2 CH3 O- -OOC - CH2 – N – C –NH – P O Fosfo-creatina O- CH2-CH2 -NH3+ NH + Creatinina N NH Histamina La serina es precursora de colina y etanolamina COO- HO-CH2-CH2-N(CH3)+ Colina | H2N— CH | CH2—OH HO-CH2-CH2-NH2 Etanolamina Ser UC J. León Tema 27 42
- 22. La lisina es precursora de carnitina Lys unida a proteína Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+ Ascorbato CH3 + -OOC-CH 2-CH-CH2-N CH3 OH CH3 L-Carnitina Papel muy importante en ............ (Repasa el metabolismo de ácidos grasos) UC J. León Tema 27 43 Síntesis de oxido nítrico COO COO + + H3N CH 2 NADPH 2 NADP+ H3N CH 2 O2 2 H2O CH2 CH2 CH2 CH2 + ·NO CH2 CH2 NO sintasa N N C C H2N NH2+ 2HN O Arginina Citrulina Síntesis de glutation Gly + ATP ATP GSH 2 H2O Glu + Cys γ-Glutamilcisteina Glutatión (GSH) GS-SG ADP + Pi H2O2 ADP + Pi γ-Glu Cys Gly UC J. León Tema 27 44
- 23. Biosíntesis del hemo (1) COO CH2 COO COO- CH2 CH2 (MITOCONDRIA) CH2 + C O CH2 CH2— NH2 δ-ALA Sintasa CH2 CH2 + | PLP C O | C SCoA COO- NH2 O CO2 CH2 δ-Ala Succinil CoA Glicina - CoA-SH | NH2 δ- Aminolevulinato δ-Ala dehidratasa= Porfobilinógeno sintasa ( δ-ALA) (Zn) H2O (CITOSOL) • Inhibición alostérica COO CH3 CH=CH2 • Represión de la COO CH2 expresión génica CH3 CH2 CH2 N CH3 4 NH4+ NH HN 5 pasos (4 en CITOSOL) CH2 N CH2 H N CH=CH2 CH2 | CH2 4 Porfobilinógenos NH2 Porfobilinógeno COO- CH2 CH3 Fe2+ COO- Protoporfirina IX Ferroquelatasa CH3 CH=CH2 (MITOCONDRIA) CH3 N CH3 N H Fe2+ H N No hay que aprenderse CH2 N las estructura CH=CH2 s a partir CH2 del δ-ALA COO- CH2 CH3 UC J. León CH2 - COO Hemo Tema 27 45 Bioíntesis de hemo (2) Succinil CoA Pb + Glicina δ-Ala sintasa Ferroquelatasa PLP - HEMO Protoporfirina IX δ- Aminolevulinato Fe++ Oxidasa ( δ-Ala) Protoporfirinogeno IX 2CO2 Oxidasa δ-Ala Coproporfirinógeno III Pb δ-Ala δ-Ala dehidratasa H2O Porfobilinógeno Pb 3PBG δ-Ala deaminasa 4NH4+ CITOSOL Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno Cosintasa Decarboxilasa Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno III 4CO2 Sitios de síntesis 1) Hemglobina en eritroblastos de médula ósea ( 80% del hemo) 2) Mioglobina en músculo 3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos UC J. León 4) P450 en hígado 5) Otras enzimnas en todos los tejidos (peroxidasa, catalasa, etc) Tema 27 46
- 24. Defectos en la ruta de biosíntesis de Porfirinas = Porfirias Gly + Succinil-CoA COO COO PLP δ-ALA sintasa (MITOCONDRIA) CH2 CH2 CH2 δ-ALA δ-Ala δ-ALA dehidratasa (CITOSOL) N CH2 | H Porfobilinógeno NH2 4NH4+ δ-Ala deaminasa Porfiria aguda intermitente Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno Porfiria congénita eritropoyética N Cosintasa NH HN Uroporfirinógeno III N 4CO2 Decarboxilasa Porfiria cutánea tardía Coproporfirinógeno III 2CO2 Oxidasa Coproprofiria hereditaria porfirinógeno Protoporfirinogeno IX Oxidasa Porfiria variegada MITO- CONDRIA Protoporfirina IX Fe++ Ferroquelatasa Protoporfiria eritropoyética Hemo No hay que aprenderse las enzimas ni los compuestos intremedios UC J. León Tema 27 47 Catabolismo del hemo Ferritin Hb CH3 CH=CH2 NADPH Fe3+ + CO + O2 CH3 + NADP+ N CH3 N H Fe2+ H N Biliverdina Biliverdín Hemo N ERITROCITOS CH2 Reductasa oxigenasa CH2 CH=CH2 COO- COO- COO- CH3 CH=CH2 CH2 CH2 CH3 CH3 CH3 CH=CH2 CH3 CH2 CH2 HO N N N N OH H H MACROFAGOS, Bilirrubina Células del SRE, BAZO SANGRE Bilirrubina transportada Si está en exceso se acumula en sangre = ICTERICIA (prehepática) con albúmina Deficiencia transitoria de la HIGADO 2 UDP-glucuronato transferasa en recién nacidos Transferasa 2 UDP Expresión baja congénita de la Bilirrrubin-diglucurónido (B. conjugada) transferasa = síndorme de Gilbert BILIS ICTERICIA Si no drena bien UC J. León Bilirrrubin-diglucurónido la vesícloa Tema 27 48
- 25. Metabolismo del hierro Fe3+ Fe2+ Fe2+ Fe3+ Ferroxidasa Transferrina DIETA INTESTINO SANGRE Biosíntesis Almacenaje de hemo Ferritina Hemoglobina (eritroblastos) Fe3+ Mioglobina (músculo) Fe en exceso Citocromos (todos los tejidos, HIGADO sobre todo en hígado) BAZO Hemosiderina MÉDULA ÓSEA (hígado) TEJIDOS UC J. León Tema 27 49 Estructura y regulación de la ferritina Estructura de la ferritina: 24 polipéptidos formando una “esfera” con ~3.000 atomos de hierro férrico en el interior (Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman) Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suninistro de Fe a tejidos IRE-BP (IRE– Binding Protein) mRNA de la Ferritina 5’ ORF de FERRITINA AAAAA NO TRADUCCIÓN si no hay Fe Aumenta el Fe Fe La prpteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IRE IRE IRE (Iron-Response Element) TRADUCCIÓN en presencia de Fe UC J. León 5’ ORF de FERRITINA AAAAA Tema 27 50
- 26. Hemocromatosis Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, en algunos casos cáncer de hígado Autosómico recesivo. La enfermedad metabolica más frecuente: 1/200-400 en USA. Entre la poblacion de origen celta es portador ¼ Mutacion en el gen de una proteína (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona como limitador del transporte de Fe. Si está mutado, se transporta excesivo hiero HFE1 mutado: Unión de alta afinidad HFE1 normal: Unión normal a transferrina Fe 3+ Fe3+ Transferrin Transferrina a HFE1 HFE1 Receptor de Receptor de transferrina transferrina Excesiva entrada de hierro UC J. León Tema 27 51 Dieta ANIMAL Absorción y transporte de vitamina B12 Células B12 parietales ESTÖMAGO HÏGADO B12 Factor intrínseco B12 Factor intrínseco B12 Células Transcobalamina del SANGRE ILEON epitelio intestinal B12 Factor Transcobalamina intrínseco B12 UC J. León Tema 27 52