MHC (COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD): PATOLOGÍAS - Macías Macías Joaline Lisbeth

UNIVERSIDAD TÈCNICA DE MANABÌ
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
MEDICINA
Autora: Joaline Lisbeth Macías Macías.
Coautor: Jorge Cañarte Alcivar.
MHC (COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD):
PATOLOGÍAS
1. RESUMEN.
Medio siglo después de que se descubriera el complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), sus funciones funcionales en la salud y la enfermedad siguen siendo poco
conocidas. El dogma de los paradigmas existentes no puede explicar convincentemente
muchas de las características del MHC, incluidas su evolución inusual, las propiedades
estructurales de sus productos genéticos y las asociaciones alelo-específicas con docenas
de enfermedades y rasgos de salud. Por lo tanto, cada vez es más evidente que para
comprender mejor el MHC-salud / asociación de enfermedades -un fenómeno que afecta
la salud de millones- las ideas heterodoxas son críticamente necesarias. Aquí proponemos
una teoría nueva y comprobable sobre el papel funcional de las moléculas del MHC en la
salud y la enfermedad. En el centro de esta teoría se encuentra una prominencia
cuspiforme tridimensional conservada evolutivamente ('kink'), encontrado en el medio de
una de las dos hélices α que forman el perímetro del surco de todas las moléculas del
MHC. En base a consideraciones estructurales, funcionales y evolutivas, así como a
nuestros datos experimentales recientes, se propone aquí que la región cúspide MHC está
enriquecida en ligandos de transducción de señales específicos de alelo que interactúan

con receptores de superficie celular que no son MHC y desencadenan eventos de
señalización. Las aberraciones en estas vías pueden conducir al desarrollo de la
enfermedad o afectar la gravedad de dichas enfermedades. Aquí se propone que la región
cúspide MHC está enriquecida en ligandos de transducción de señal específicos de alelo
que interactúan con receptores de superficie celular que no son MHC y desencadenan
eventos de señalización. Las aberraciones en estas vías pueden conducir al desarrollo de
la enfermedad o afectar la gravedad de dichas enfermedades. Aquí se propone que la
región cúspide MHC está enriquecida en ligandos de transducción de señal específicos
de alelo que interactúan con receptores de superficie celular que no son MHC y
desencadenan eventos de señalización. Las aberraciones en estas vías pueden conducir al
desarrollo de la enfermedad o afectar la gravedad de dichas enfermedades.
2. SUMMARY.
Half a century after the major histocompatibility complex (MHC) was discovered, its
functional roles in health and disease remain poorly understood. Many hallmarks of the
MHC, including its unusual evolution, structurefunction properties of its gene products
and allele-specific associations with dozens of diseases and health traits cannot be
convincingly explained by the tenets of existing paradigms. It is therefore becoming
increasingly apparent that in order to better understand MHC-health/disease
association—a phenomenon that impacts the health of millions—heterodox ideas are
critically needed. Here we propose a testable, novel theory concerning the functional role
of MHC molecules in health and disease. At the focus of this theory is an evolutionarily-
conserved, tri-dimensional cusp-like prominence (‘kink’), found in the midst of one of
the two α helices that form the perimeter of the groove of all MHC molecules. Based on
structural, functional and evolutionary considerations, as well as our recent experimental
data, it is proposed here that the MHC cusp region is enriched in allele-specific signal

transduction ligands that interact with non-MHC cell surface receptors and trigger
signaling events. Aberrations in these pathways could lead to disease development, or
affect the severity of such diseases.
3. INTRODUCCIÓN.
Se debe recordar que las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH), también conocidas como
antígenos leucocitarios humanos, son el
producto de un conjunto de genes
responsables de que los linfocitos
rechacen tejidos trasplantados y detecten
elementos extraños. Estas moléculas
participan, en la inducción de la
respuesta inmune específica, a través de
la presentación del antígeno a los
linfocitos T. Estos marcadores
moleculares, ubicados en la superficie
celular, ayudan a exteriorizar el ambiente
intracelular y le confieren al individuo
una identidad tisular propia, reconocida
por su sistema inmune. En condiciones
normales, las moléculas del CMH llegan
a la membrana celular unidas a
elementos propios, por lo que, al
presentarlos a los linfocitos T no los
activan; cuando por infección o cambios
patológicos de la célula, emergen,
portando una molécula extraña en lugar
de una propia, la célula T se activa y
responde inmediatamente.
La defensa inmunológica contra diversos
agentes infecciosos es dependiente a la
habilidad del sistema inmune de
reconocer lo que son los antígenos del
agente patógeno o infeccioso y dar
marcha una serie de mecanismos que
incluyen tanto la activación del
complemento y la activación, tanto de
células fagocíticas como de distintas
células inmunocompetentes. Tanto la
respuesta contra antígenos extraños
(inmunidad) como la tolerancia a
antígenos propios, están sujetas a un
coordinado y complejo mecanismo de
regulación que incluye, lo que es el
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.

La principal barrera antigénica para el
trasplante es una serie de moléculas que
son productos polipéptidos de un grupo
estrechamente ligado de genes
conocidos en humanos como el complejo
principal de histocompatibilidad (MHC)
o antígenos leucocitarios humanos
(HLA)
CMH Y ENFERMEDAD
Varias enfermedades se van a asociar
con determinados alelos del CMH. Entre
ellas se incluyen numerosos procesos
autoinmunes, susceptibilidad a virus,
alteraciones neurológicas y del sistema
del complemento y algunos tipos de
alergias. No obstante, en casi todos los
casos están implicados otros genes no
situados en el complejo CMH, además
de factores ambientales. En el caso de las
enfermedades infecciosas, la
susceptibilidad a un patógeno dado
puede reflejar el papel de unos
determinados alelos del CMH en la
respuesta o ausencia de respuesta frente
a ese patógeno. La importancia
adaptativa del polimorfismo CMH en
una población radica en que tiende a
proteger a la especie frente a agentes
infecciosos, ya que amplía la variedad de
antígenos que se pueden reconocer.
Cuando, por alguna circunstancia,
disminuye el grado de polimorfismo del
CMH, aumentan los riesgos de
enfermedades infecciosas en las
poblaciones. Por ejemplo, la población
actual de guepardo (amenazado de
extinción) posee poca variedad de
haplotipos de CMH, ya que proceden de
un número muy limitado de animales.
Esto limita el rango de péptidos
procesados con los que esas moléculas
del CMH pueden interactuar, por lo que
los guepardos actuales (y otros félidos
salvajes) son más susceptibles a los
ataques de ciertos virus que otros
grandes felinos. Por lo tanto, el elevado
grado de polimorfismo del CMH
observado en varias especies puede ser
ventajoso al proporcionar un amplio

espectro de moléculas del CMH para la
presentación del antígeno. En ciertos
casos se ha llegado a determinar qué
alelos son los responsables de la
susceptibilidad o resistencia; así, por
ejemplo: pollos con el alelo B19 son
susceptibles al virus de la enfermedad de
Marek, mientras que sus parientes con el
alelo B21 no son susceptibles.
ANTÍGENOS DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
HLA y la regulación de la respuesta
inmune
Los antígenos de histocompatibilidad
son proteínas codificadas por un grupo
de genes denominado complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) que está
en el cromosoma 6. Estos antígenos son
los más importantes a la hora de
provocar rechazo de los injertos puesto
que seis de ellos están en las membranas
celulares tisulares de todas las personas
pero existen 150 HLA diferentes para
elegir, lo que hace prácticamente
imposible que dos personas tengan los
mismos seis HLA. A la hora de realizar
un transplante cualquiera de estos seis
antígenos puede provocar rechazo, por lo
tanto cuanto mayor sea el número de
antígenos que coincidan entre estas dos
personas menor posibilidad de rechazo
suele existir. Esta es la razón por la que
estos procedimientos suelen hacerse
entre personas de la misma familia donde
la coincidencia es mayor y por lo tanto el
riesgo de rechazo menor. La función
fisiológica fundamental de estos
antígenos de histocompatibilidad es
captar los péptidos de las proteínas
extrañas para así poder presentarlos a las
células T específicas del antígeno.
Podemos dividirlos en 3 grupos:
Antígenos de clase I: Se expresan en la
superficie de todas las células nucleadas
y en las plaquetas Está codificados por
tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C.
Cada molécula está formada por una
cadena pesada unida por enlace
covalente a una más pequeña: beta-2-
microglobulina, cuyos genes que la

codifican no son del MHC. La zona
extracelular se halla organizada en tres
dominios: alfa-1, alfa-2 y alfa-3. Los
péptidos antigénicos se unen a estas
moléculas formando un trímero estable
con ambas cadenas y así poder ser
trasladados a la membrana donde serán
reconocidos por linfocitos T citotóxicos
CD8+.
Antígenos de clase II: Están codificados
por una región: HLA-D formada a su vez
por tres regiones: HLA-DP, HLA-DQ,
HLA-DR. Cada molécula está formada
por una cadena alfa y otra beta unidas
mediante enlace covalente. Los péptidos
que se unen a estas moléculas son el
resultado de antígenos procesados en
lisosomas. El resultado de estos
antígenos se unirá a las moléculas de
clase II que los transportarán hasta la
membrana donde serán reconocidos por
células T colaboradoras CD4+. Estos
antígenos son importantes puesto que
influyen notablemente en la regulación
genética de la respuesta inmunitaria.
Antígenos de clase III: son proteínas
plasmáticas del sistema del
complemento: C2, C3, Bf-TNF, TNF-b.
Asociación entre HLA y la
enfermedad
Se conoce que el padecimiento de ciertas
enfermedades está asociado al
incremento en la frecuencia de un
determinado alelo HLA. Actualmente se
conocen algunas enfermedades
asociadas a los antígenos de clase I y más
aún a los de clase II. Las causas de la
asociación entre enfermedad y HLA no
se conocen completamente, pero se
conoce que las moléculas HLA de clase
II están relacionadas con la regulación de
la respuesta inmune, por lo tanto se cree
que estas enfermedades pueden deberse
a una sobreproducción o a una
producción inadecuada de esta respuesta
inmune. Las enfermedades conocidas
por relación con el HLA las podemos
agrupar en:

 Enfermedades inflamatorias:
Espondilitis anquilosante y
artropatías postinfecciosas.
 Alteraciones congénitas del
metabolismo
 Enfermedades autoinmunitarias
Asociación entre HLA y
enfermedades oftalmológicas
Los estudios realizados hasta la
actualidad han acumulado evidencias
que demuestran que muchas
enfermedades oftalmológicas están muy
ligadas con la expresión de antígenos del
sistema HLA. Además, muchas
enfermedades sistémicas, de diferente
etiopatogenia, evolucionan con
manifestaciones oculares, entre ellas la
colagenosis y otros trastornos
congénitos, enfermedades alérgicas,
metabólicas, de carácter autoinmune,
infecciosas, parasitarias y malignas;
algunas de ellas, como las enfermedades
reumáticas, con conocida asociación con
los antígenos del sistema HLA.
Uveítis
La uveítis es un término general referido
a la inflamación de la zona uveal. Puede
dividirse en iritis, ciclitis, iridociclitis y
coroiditis, según la zona afectada.
Actualmente se sabe que no son raras las
formas de transición, y aunque todavía
con cierto valor como orientación
terapéutica, la clasificación rígida en
estas 2 categorías ha ido cayendo en el
desuso.
Uveítis anterior aguda
Típicamente considerada como no
granulomatosa, interesa
fundamentalmente al iris y cuerpo ciliar
y está asociada en más del 50 % al HLA
B27. Es bien conocida en oftalmología la
relación entre las uveítis anteriores
agudas, recurrentes o crónicas, el HLA
B27 y el riesgo de padecer una
espondilitis anquilosante.
Uveítis crónica
Se le considera por lo general
granulomatosa y aunque puede afectar la

región anterior tiene predilección por la
región posterior de la uvea.
Uveítis no específicas
De etiología desconocida, puede afectar
cualquier porción de la uvea. Es la causa
más frecuente de uveítis anterior.
Ohno y otros reportaron una asociación
significativa entre la uveítis no
específica y el B27. Sin embargo, los
datos de estudios franceses en población
japonesa no reportan tal asociación, sino
un incremento del B12.
Uveítis posterior
Considerada como granulomatosa, de
aparición insidiosa y evolución crónica,
es una enfermedad con fuerte asociación
al HLA, hasta el punto de considerarse
que la presencia del antígeno HLA B5
tiene un valor diagnóstico. El síndrome
de Behcet es la enfermedad sistémica
más frecuentemente asociada con dicha
patología.
Uveítis intermedia
Se ha reportado asociación significativa
de este tipo de uveítis con el antígeno
HLA A2.
En estos pacientes la enfermedad se
caracteriza por alta prevalencia de
artralgias e hipocomplementemia.
Coriorretinitis
En un grupo de 48 pacientes alemanes y
1 000 controles, Bertrams y su grupo
observaron un incremento del HLA B13
y un decremento del HLA B5, por lo que
se ha planteado que la presencia del
antígeno HLA B13 está asociada con el
incremento de la susceptibilidad a
padecer la enfermedad, mientras que la
expresión del B5 resulta protectora.
Coriorretinopatía tipo Bird Shot
En estudios realizados en 1982 por el
grupo de trabajo de Nussenblatt se
encontró una asociación con el antígeno
HLA A29 en pacientes americanos
caucasoides y no se reportó asociación
alguna con antígenos de clase II.
Recientemente, un grupo polaco también

reportó una fuerte asociación con el
antígeno A29.
Coriorretinitis multifocal periférica
con panuveítis
En un estudio realizado en la universidad
de Kiel, un grupo de pacientes fueron
tipados para los antígenos de clase I, por
la técnica serológica de la
microlinfocitotoxicidad y para HLA DR
mediante PCR-SSP y se encontró una
disminución de la expresión de los
antígenos HLA A31, B57, B62, DR4 y
DR7.
Vogt-Koyanagi-Harada
Enfermedad de etiología desconocida,
presumiblemente viral y de
fisiopatogenia autoinmune. Es
considerada como una panuveítis
granulomatosa con manifestaciones
cerebrales y despigmentación de piel y
cabellos.
Glaucoma
El glaucoma es un proceso en el que la
presión interior del ojo está lo
suficientemente elevada como para
producir finalmente pérdida de la visión.
Existen más de 40 tipos de glaucoma,
pero de modo general se les clasifica en
glaucoma de ángulo abierto primario y
secundario, glaucoma de ángulo cerrado
primario y secundario y otros tipos de
glaucoma como el de tensión baja, el
glaucoma combinado, los debidos a
causas diversas como al iris en meseta, al
síndrome de dispersión pigmentaria, al
síndrome de exfoliación, a las
confusiones e inflamaciones oculares, al
uso de esteroides, a virus, a
neoformaciones vasculares, etc.
Glaucoma primario de ángulo abierto
En una serie de trabajos Shin y otros
reportaron la asociación de esta variante
de la enfermedad a los antígenos HLA
A3, B7, B12 y B35.
4. CONCLUSIONES
Las moléculas del CMH son el producto
de un conjunto de genes responsables de
que los linfocitos rechacen tejidos

trasplantados y detecten elementos
extraños.
Con esta investigación nos dimos cuenta
que varias enfermedades están
vinculadas con el CMH y sus alelos y es
importante conocerlas para así poder
tratarlas de una mejor manera, ya que
muchas veces son ignoradas o
simplemente no se conoce su
procedencia debido a que muchos
especialistas n toman en cuenta la
función inmunitaria en varias de estas
enfermedades.
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