Nanomedicina

HOPSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA
PABELLON 1 PRIMERA
VIERNES CIENTIFICO
NANOMEDICINA
Dr. José R. Cachay Díaz

nanotecnología
 Definición.- es un campo de las ciencias
aplicadas, dedicado al control y manipulación
de la materia a una escala nanométrica, es
decir, a nivel de atómico y molécular para
crear, diseñar, producir y aplicar nuevas
estructuras moleculares conocidas como
«nanomateriales» y sistemas de control con
características nuevas, usualmente, de
tamaño y forma del rango de entre uno y cien
nanómetros.

 “nano” (S.I.) viene del griego νάνος = enano,
 Un átomo mide menos de 1 nanómetro, a esta
escala se observan propiedades y fenómenos
que se rigen bajo las leyes de la Mecánica
Cuántica, propiedades que los científicos
aprovechan para crear nuevos materiales
(nanomateriales) o dispositivos
nanotecnológicos.
 Los sistemas se acercan a su de Longitudes de
onda de De Broglie, que conduce a la aparición
del comportamiento cuántico.

1 Nanómetro = 10 -9 m
(una milmillonésima parte de un metro)

Escala nanométrica
 Una persona = alrededor de 2 m
 Una hormiga = aproximadamente 1 cm (10-2).
 Una célula = 20 micrómetros (10-6)
 Un ribosoma = 25 nanómetros.
 Un nanómetro cúbico = aproximadamente 258
átomos de carbono.

HISTORIA
 Demócrito hace 2400 años, Idea de átomo
 Johannes Kepler en 1611, supuso la idea del
átomo en la forma regular de los copos de
nieve.
 1912, en la universidad de Munich, se
comprobó la existencia de los átomos con la
desviación de los rayos x a travéz de cristales
de sulfato de cobre.
 En los 80s, se creó el microscopio de Barrido
de EfectoTúnel, que permite ver los átomos
y desplazarlos

HISTORIA
 Berndt de Kiel, usó átomos
de Mn para reproducir el
logo de la Universidad
Christian Albrechts.
 Don Eigler (1989) usó un
microscopio electrónico de
efecto túnel, para mover
átomos de xenón y escribir
las siglas IBM

Microscopio de Barrido de Efecto Túnel
 El “corral quántico” de Don
Eigler, IBM. Las ondas en el
interior reflejan la probabilidad
de encontrar un electrón.

Acelerador lineal de electrones y la
generación del láser de rayos X
Permitirá ver a escala subatómicas, y las
moléculas en movimiento

Aplicaciones de la
nanotecnología
 La nanotecnología se aplica a casi
todo campo imaginable, incluso a la
electrónica, a la magnética, óptica,
tecnología informática, creación de
materiales y biomedicina.
«promete cambiar el mundo tal como
la conocemos»

Aplicaciones de la nanotecnología
 Tecnología que ofrece posibles soluciones a
muchos problemas actuales mediante
materiales, componentes y sistemas más
pequeños, más ligeros, más rápidos y con
mejores prestaciones.
 Aprendió de la naturaleza viva, que se
estructura con fineza y precisión hasta el nivel
del átomo.

La naturaleza ejemplifica
algunas aplicaciones
 Copiar el proceso de fotosíntesis y la
posibilidad de obtener energía
ilimitada.
 Copiar el efecto salamandra.

 La biomineralización de las diatomeas
con partículas de dióxido de silicio,
altamente resistentes
 La bacteria Bavaricum
Magnetotacticum: sintetizan cadenas
de nanomagnetitas y manipulables
como agujas de brújula.

 Las particulas adquieren propiedades
nuevas al acercarse al nanómetro: ejm
teloruro de cadmio son fluorescentes.
 Expone mejor las molécula superficiales y
se convierten en conductores o
aisladores, o catalizadores (ejm el oro,
para pilas de combustible a escala nm), la
nnp de magnetita(óxido de hierro) o fierro
líquido, pueden moldearse a voluntad.

Aplicaciones de la nanotecnología

Áplicaciones de la
nanotecnología

Aplicaciones de la
nanotecnología:
fabricación de
nanochips

Aplicaciones de la
nanotecnología en medicina
 Debido a su pequeño tamaño, los dispositivos
a escala nano pueden interactuar fácilmente
con biomoléculas ubicadas tanto en la
superficie como en el interior de las células. Por
esta razón, tienen la posibilidad de detectar
enfermedades y de administrar tratamiento en
formas que fueron inimaginables en el pasado.

NANOMEDICINA
 Tiene como objetivo utilizar las propiedades y
características físicas de los
nanomateriales para el diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades a nivel
molecular.

Aplicaciones de la
 En la década pasada se centró en ensamblar
nanoestructuras de tamaño, forma y
funcionalidad espacial controladas, hechas de
diferentes materiales moleculares: carbonos,
peptidos, ADN,ARN, lípidos, cerámicas, metales
y otras nanopartículas mediante rxs químicas a
nivel molecular, activación de cascadas
enzimáticas, etc.
 Se les llamó nanomateriales a dichas
nanopartículas

Ensamblajedenanomaterialesdemetalesnoblescon
diferentesformas,cuyosnúcleospequeños(clusters), de
unsolocristalsepuedenampliar

Ensamblaje de Nanomateriales
de DNA

Ensamblaje de nanomateriales
de RNA

Ensamblaje de nanoparticulas
híbridas de DNA y RNA

Nanomáquuinas de DNA con
desplazamiento lineal

Nanoestructuras en andamiaje
para nanoparticulas metálicas

Nanoparticulas cargados de
anticuerpos

USO en el dx x RMN DE LAS
NNP de óxido de Fe por su
spin

Los spiones mejoran la
resolucion de las imágenes

Ensamblaje de una film capa por capa, muestra la
adsorcion de polímeros cargados de solucions de
acuosa, y la adicion subsecuente de nanotubos de
carbono
Nanotechnology in Medicine: Nanofilm Biomaterials
 Yale J Biol Med. 2013 December;86(4):527-536.

nanofilms
 Los films basado en polímeros sirven de interfase
biocompatibles.
 El nanotubo de carbono: es una capa única de carbono sp2 de
geometría cilíndrica, que exhibe su mayor radio, fuerza y
rigidez que ningún material jamás medido, y puede
superconducir la electricidad a relativamente altas
temperaturas.
 Es un excelente material de contacto celular x su capacidad de
adhesion, rugosidad y alta rigidéz, por lo que podría permitir
su uso como vehículos de sumministro de material genético a
travez de la membrana celular.
 Son altamente antimicrobianos, una alternativa para la
resistencia microbiana.
 Es una excelente interfase entre materiales biológicos e
inertes.

Simulacion
computarizada de
un nanotubo de
carbono con
poli(ethilen glicol)
phospholipid (PL-
PEG) modificado
ensamblados
alrededor de un
NTC.
Nanotechnology in Medicine: Nanofilm
Biomaterials
Yale J Biol Med. 2013 December;86(4):527-536.

Esquema de modos de ensamblaje de un nanofilm .
Nanotechnology in Medicine: Nanofilm Biomaterials
Yale J Biol Med. 2013 December;86(4):527-536.

Diseño Una nanoparticula de
ferritina de Pyrococcus
Furiosus cargados por dentro
de iones de Plata

Nanodendrímero y
su
funcionabilidad

Oras nanopartículas complejas para
adminstración de fármacos

Oras nanopartículas complejas
para adminstración de fármacos

Oras nanopartículas complejas
nanobomba o nanomotor de neon.

NNP como agentes multifuncionales
diagnóstico y terapéuticos

Otras particulas multifuncionales
y nanodispositivos

Tectodendrímero:con multiples
usos funcionales: monitor,
sensor, terapéutico, etc

Reconocimiento molecular de las NNP
La adición de agentes reductores, permite
estabilizar la molécula (metales), la introducción
de propiedades de reconocimiento molecular y por
lo tanto su aplicación biomédica, sistemas
antibacterianos , transporte de drogas y de
elementos sensores. «su funcionalización» por:
 Adsorción electrostática: ligandos aniónicos(ejm:
derivados carboxílicos)a proteinas y anticuerpos
 Quimoadsorción a ligandos bifuncionales x
enlace covalente (ejm- ADN) y luego a Ac.
 Métodos basados en afinidad: sitios específicos
para unión de biomoléculas.

Detección de una secuencia de DNA por
NNP de Ag y magnificado por
fluorescencia

NNP y nano sensores y su cambio en
conformación lenta ante la
presencia de la molécula

Nanomateriales
comunes usados
en medicina y
aprobados por
la FDA

Aplicaciones de la
En los último tiempos, dichas «nanopartículas», se
han diseñado para encapsular y liberar agentes
bioactivos a modo estímulo-respuesta para
aplicaciones terapeúticas.

Aplicaciones de la
 Se utilizan dispositivos micro-y nano-fluidos
para controlar el microambiente celular,
 se utilizan estrategias de top-down y bottom-
up para crear patrones de superficie específicos
y modular el comportamiento celular.
 También se ha diseñado nanopartículas
multifuncionales que son usados para
administrar drogas y para terapia genética.
 Se han diseñado nnp mas complejas como el
respirocito y linfocitos artificiales.

APLICACIONES PRACTICAS EN LA
NANOMEDICINA

inactivaión de E. coli i
luego de 1 h de
exposición a vidrio-
poly(ácido lactic-co-
glycolic o PLGA), and
PLGA conteniendo
nanotubos de carbono
(CNT) a concentrationes
(w CNT / w-PLGA)
1/7000 (bajo), 1/700
(medio), and 1/70 (alto).
Longitud CNT : 300 nm
(corto) and > 1 (long).
Society of Chemistry .
 Nanotechnology in Medicine: Nanofilm
Biomaterials
 Yale J Biol Med. 2013 December;86(4):527-
536.

E.Coli antes y después de la
exposición a las NNP de
Oxido de Zinc . Se observa
irregularidades de la
Membrana en las bacterias
expuestas
Antimicrobial applications of nanotechnology: methods and literature
Int J Nanomedicine. 2012;7:2767-2781.

Efectos antimicrobianos
de las NNP de plata en
la E. Coli.
(A).-NNP de Ag.
(B).-Control.
(C).-E. coli expuestos a
50μg/mL de NNP de Ag
en un medio lisogénico
x 4h.
(D).- 1 hora después
(D).-magnificado
Antimicrobial applications of nanotechnology: methods and
literature
Int J Nanomedicine. 2012;7:2767-2781

superficies nanorugosas y las lisas convencionales.
no permiten la adherencia bacteriana contra la
superficie del dispositivo.
Antimicrobial applications of nanotechnology: methods and literature

Imágenes de microscopía de
fuerza atómica de una
partícula compacta de
microfase de óxido de Zinc
(ZnO) (A) y nanofase de ZnO
(B). Hay un incrmento de un
25% del área de superficie.
Ello permite su capacidad
antimicrobiana contra
Staphylococcus epidermidis
y su capacidad de adherirse a
los osteoblastos . TiO2.
Antimicrobial applications of nanotechnology: methods and
literature
Int J Nanomedicine. 2012;7:2767-2781 .Y J Biomed Mater Res A.
2006;78(3):595–604.7

(A). NNP de Ag a la
microscopía electrónica de
rayos X
(B).Histograma de
distribución del tamaño de
las NNP
(C).Magnificación de las
NNP.
(D).Microscopía
electrónica de rayos X
Nondisruptiva visualiza
NNP de Ag de 80–120 nm
en la superficie de un
catéter de polímero.
Antimicrobial applications of nanotechnology: methods
and literature

NNP de Ag
 Propiedades físicoquímicas muy inusuales, y
actividades biológicos
 Alta conductividad térmica y eléctrica,
 Gran superficie para la dispersión Raman,
actividad catalítica, comportamiento no lineal,
y prominentes propiedades antibacterianas ,
causado principalmente por su gran área de
superficie en relación al volumen
 Su toxicidad se reduce con adherencia cisteína,
polímeros (polivinil alcohol),etc .

Imágenes de
microscopía
electrónica de NNP
de (A) ZnO, (B) CuO,
and (C) Fe2O3 y un
histograma de
distribución de según
tamañode las NNP.
Antimicrobial activity of metal oxide nanoparticles against
Gram-positive and Gram-negative bacteria: a comparative
study

Zona de inhibición
producida por de
diferentes NNP de óxidos
de metales contra cepas
bacterianas Gram-
positivos and Gram-
negativos. La actividad
antimicrobiana de las (A)
ZnO; (B) CuO; and (C)
Fe2O3 de cepas de
bacterias (a), Escherichia
coli, (b) Staphylococcus
aureus, (c) Pseudomonas
aeruginosa, y (d) Bacillus
subtilis.
Antimicrobial activity of metal oxide nanoparticles
against Gram-positive and Gram-negative bacteria: a
comparative study

Gráfico de Barras
que muestra la zona
de inhibición de
diferentes óxidos de
metales contra
varios
microorganismos.
Antimicrobial activity of metal oxide nanoparticles against
Gram-positive and Gram-negative bacteria: a
comparative study

Aplicaciones
en el
diagnóstico:
NNP de oro y
su reduccion
con nitrato
de Ag

APLICACION EN CÁNCER: características
de los nanoparticulas (nanomedicinas
biodiana)

APLICACION EN CÁNCER: terapia
por pre-acondicionamiento

La terapia por
pre-acondicionamiento
El terapia por
preacondicionamiento
consiste en originar
eventos vasculares e
inmunológico que
preparan el lugar del
tumor a travéz de
lesiones isquémicas e
inflamatorias, y luego la
aplicacion de frío o calor
selectivos , tienen mejor
respuesta que las
terapias solas por
separado.(ca prostata)

APLICACION EN CÁNCER
Trasnporte de NNP al
tumor y al Core
hipóxico

Mx de Ax para la extravasación de
la NNP en cancer

APLICACION EN CÁNCER: transportar
drogas y sustancias de contraste

Se probó un péptido (CGKRK) para glioblastoma multiforme, se muestra la interacción
del peptido con la mitocondria. (A) al ratón con GB en el hipocampo derecho se le
administró i.v. 200 μg del peptido marcado Rd. Luego de 3 h, el ratón fue perfundido
con PBS, y se resecó el tumor y el tejido normal. Rojo péptido, verde: cells tumorales;
magenta, vasoso sanguíneos; azul: núcleo (B) Proliferación de cells humanas
endoteliales y examinado por micrspcopía fluorescente, amarillo indica colocalizacion.
(C) FAM-CGKRK se incubó con mitocondrias purificadas en la presencia de una
concentración incrementada tanto del péptido marcado CGKRK.
Targeted nanoparticle enhanced proapoptotic peptide as potential therapy for glioblastoma
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 October 18;108(42):17450-17455.

CGKRKD[KLAKLAK]2- un nuevo tratamiento para e l
tumor inducido por inyeccion, se inyectó un lentivirus y
durante 3 semanas (H-RasV12-shp53). Iinyectados con
la NW cubierta con con péptidos. Se midió (A) curva
de S0brevivencia . (B) los ratones monitoreados son
luciferasa, se reportó la colocación adecuada del
fármaco desde pequeños residuos del tumor .
Targeted nanoparticle enhanced proapoptotic peptide as potential therapy for glioblastoma
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 October 18;108(42):17450-17455

Curva de sobrevivencia del
ratón tratado con peptido
para el GB (B) seccion
cerebral al final de
tratamiento (C) perfusion de
Lectina del tumor .Tinciones
informan que los tejidos
captan el fármacos

Nanoparticulas
captadas por tejido
cancerígeno y su
concentración en tejido
neoplasico

NNP de oro blanqueados conTNF-α y
un agente CYT-6091 a) la perfusión
sanguínea dentro del tumor cambia
hasta un minimo a las 4-6h, lo cual es
estatisticamente significativa la
diferencia con el control no tratado. (b) 4
h después de la administración tópica
del TNF-α muestra, formacion de
trombos y marginacion de neutrófilos. (c)
el crecimiento del tumor se retraza con y
sin CYT-6091 pre-aconditionado en
modelos pre-clinical de tumor :
fibrosarcoma SCK mamario carcinoma
con calor y LNCaP carcinoma de prostata
ELT-3 leyomioma uterine con
cryosurgery .

Mecanismo propuesto paa el
preacondiciionamiento con
TNF-α con partículas de oro
además las particulas
muestran interaccion de CYT-
6091 con el endoltelio
originándo eventos pro-
inflamatorios: vasculares
hiperpermeabilidad,
reclutamiento de leucocitos
(neutrofilos, monocites,
linfocites),
injuria endotelial inducido por
leucocite, incremento de la
síntesis de factor tisular,
actividad procoagulante
incrementada y descenso de la
actividad anticoagulante .

Destruccion por criocirugía de
LNCaP HindlimTumors se
administró 200 µgTNF-α/kg de
CYT-6091 IV 4h previo a la
criocirugía de LNCaP en ratones.
La criocirugía se permitió
identificar mas facilmente el
tumor, curación mas eficiente

Potencialidad de imagenes no invasivas de infiltración de Neutrofilos en las lesiones
térmicas(a) infiltrado Leucocitario (neutrofilos) aldía 3 post criocirugía con o sin
preacondicionamientoTNF-α . Ratones se trataron con criocirugía sola, TNF-α 4 horas
pre-aconditionamiento mas criocirugía, NFκB inhibidor BAY segundo deTNF-α 4 horas
pre-conditionamiento mas criocirugía. (b) cuantificacion de neutrofilos en la zona. El
níumero de neutrófilos fué mayor que la combinación. (c) imagenes de la actividad de la
mieloperoxidasa de bioluminiscencia

Anticuerpos
monoclonales
en cancer
 Mecanismo
de ax in situ

NNP cargados de fármacos
mejoran biodisponibilidad
NNP cubiertas de
mannan y conteniéndo
Didanosina

Distribución tisular de la
didanosina administrada con NNP
cubiertas de Mannan(gel)

Aplicación en prótesis biocompatibles
y con actividad biológica
Depósito de
calcio
Produccion de
osteocalcina

Disease Therapeutic mechanism Particle composition Finding
Alzheimer’s disease
Metal chelation Polystyrene conjugated to MAEHP
Inhibit Aβ aggregation and Aβ aggregate neurotoxicity in AD-
fixed brain sections. Bind to ApoE and ApoA1 that could
facilitate brain entrance and exit
Metal supplementation
Polyethyleneimine (hyperbranched) cores with
single or multiple organic shells
Encapsulate copper, transport it to neurons and decrease Aβ
aggregates in vitro
Inhibition of Aβ aggregate
formation
N-isopropylacrylamide: N-tert-butylacrylamide Quench and temporarily reverse fibrillization of Aβ in vitro
Aβ aggregate sequestration Maghemite Removal of Aβ fibrils from aqueous phase with a magnetic field
Aβ aggregate ablation Au NPs coated with CLPFFD-NH2 peptide
Selectively ablate Aβ aggregates that contain Au NPs with
laser exposure
Improve drug delivery Tacrine-containing magnetic chitosan microparticles Increased drug delivery to brain with placement of magnet
Parkinson’s disease
Antioxidation Polyhydroxylated fullerene derivative, C60(OH)24
Prevent mitochondrial oxidative damage induced by MPTP in
human neuroblastoma cells
Decrease ROS production Polyethyleneimine-PEG-containing catalase Cell-mediated delivery of catalase to brain
Reduce neuroinflammation
VP025 (Vasogen Inc.), phosphatidylglycerol-based
phospholipid NP
Neuroprotective with pretreatment in a 6-OHDA mouse
Delivery of functional proteins Poly(butyl cyanoacrylate)
Delivery of functional proteins to primary hippocampal
cultures. Uptake dependent on LDL receptor.
Improve drug delivery
Bromocriptine crystals suspended in tristearin/
tricaprin lipid combination and coated with
poloxamer-188
mproved pharmacokinetics over free drug
Amyotrophic lateral
sclerosis
Replenish SOD SOD-containing PLGA
Deliver SOD to neurons and protect against oxidative damage
in vitro
Supplement SOD Carboxyfullerene SOD mimetics Cross cell membranes and high reactivity to superoxide radicals
Endotoxin
Mesoporous silica loaded with hydralazine and
coated with PEG
Reduce damage caused to cell membranes and mitochondria
induced by acrolein
Multiple sclerosis
Neuroprotection
Fullerene derivative (ABS-75) functionalized with an
NMDA receptor antagonist
Reduced disease progression in mouse model
Immune inhibition C60 fullerenes
Inhibition of initiation and propagation of antigen-driven type I
hypersensitivity reaction
Immune modulation NP-containing Helicobacter pylori peptides Purposed, not yet tested
Stroke
Reduce production of ROS SOD encapsulated in PLGA
BBB integrity maintained, edema prevented, level of ROS
formed reduced and decreased neuronal apoptosis
Re-establish blood flow
Perfluorocarbon NP with bound plasminogen
Specific and rapid fibrinolysis in vitro

Nebulizacion de NNP, y su
biodisponibidad

 Globulo rojo artificial o
“respirocito”

Corte transversal de un
“respirocito”, visión interna
 1micron, diamondoid
 18bill atomos
 1000 atm de presión
 Distribuye 236v más O2 x
unidad de volúmen que el GR,
y maneja el CO2.
 Tiene una bomba de glucosa
serica endógena.
 Transporta 3bill de moléculas
de O2 yCO2. que pueden seer
liberados x misma bomba.
 Tiene sensor de conc. De gas

 Un leucocito artificial o
“microvibore”

Un leucocito artificial o
“microvibore”
 Función primaria : destruir patógenos
microbiológicos sanguíneos
 Mide 3.4x 2.4microns, de 610bill de átomos.
 Digiere los microbios a la velocidad de
2micron de material orgánico/30»; son 80
veces mas eficientes como agentes
fagocíticos que los macrófagos.
 Endocitan bacetiras y lsa digieren con 35
enzimas.
 Podrían eliminar una septicemia en horas.

Sistema de administración de
fármacos

Nanodispositivo para la
administración de insulina

Efecto antimicrobiano
Dosis-dependiente de
las NNP (CS-AgNPs):
(A) Pseudomonas
aeruginosa, (B)
Salmonella typhi, (C)
Staphylococcus aureus,
and (D) Mycobacterium
smegmatis
Toxicity and antibacterial assessment of chitosancoated silver
nanoparticles on human pathogens and macrophage cells
 Int J Nanomedicine. 2012;7:1805-1818.

Imágenes de la microscopía electrónica de la
Pseudomonas aeruginosa después de la incubación
(control) con NNP de chitosan-estabilizado con
NNP de Ag (CS-AgNPs) por 4 horas
Toxicity and antibacterial assessment of chitosancoated silver nanoparticles on human pathogens and macrophage cells

Efecto del chitosan-estabilizado con NNP de Ag
(CS-AgNPs) en la formación de biofilm de bacterias
(A) Pseudomonas aeruginosa and (B)
Staphylococcus aureus condiferentes
concentraciones
 Toxicity and antibacterial assessment of chitosancoated silver nanoparticles on human pathogens and macrophage cells

Actividad Citotóxica del chitosan-estabilizado
con NNP de Ag(CS-AgNPs) sobre el macrófago,
tratados con diferentes concentraciones de CS-
AgNPs por 24 hours;se midió la viabilidad celular.
Toxicity and antibacterial assessment of chitosancoated silver nanoparticles on human pathogens and
macrophage cells

Actividad Genotoxica del
chitosan-
estabilizadoconNNP de
Ag(CS-AgNPs) sobre
macrofagos de ratón: (A)
fragmentación
Toxicity and antibacterial assessment of chitosancoated silver
nanoparticles on human pathogens and macrophage cells

Viavilidad de las células
incubadas con NNP de oro y
de nitrato de Ag

Actividad Antibacteriana delas
NNP de Ag contra A) Escherichia
coli y B) Staphylococcus aureus,
muestra UFC luego dela exposición
a NNP de Ag de diferentes
tamaños y concentraciones x 24 h.
DOW:agua bidestilada control.
Note: *P , 0.05 enrealción a DOW

Citotoxicidad de las NNP de Ag
por L929 en fibroblastos. Se
los usó en medio de cultivo con
NNP (de diferentes tamaños) a
1 ppm (1 p) y 10 ppm (10 p) por
24 horas.
 Nota: *P , 0.05 relativos al
control negativo.

 Imagenes de fase
micrsopcopia de fuerza
atómica de fase de
polyetherurethano-Ag
nanocompuestos
conteniéndo diferentes
tamaños y
concetraciones

Mecanismos farmacocinéticos
propuestos para la eliminacion de
NNP

Obstáculos de la
nanomedicina
 Habilidad para controlar las propiedades de
las nanomedicinas, fisicoquímicas,
farmacocinéticas, toxicidad.
 Su desconocimiento de los efectos
colaterales y reacciones adversas a largo
plazo

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