Neoplasias mieloproliferativas
- 1. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Daniela Paula Sena Residente 2° año Clínica Médica Mayo 2020
- 2. DEFINICIÓN Son alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética, caracterizados por la proliferación de células sanguíneas maduras, no reactivas, de las líneas celulares mieloides (granulocitos, eritrocitos, megacariocitos y mastocitos).
- 4. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS
- 7. DEFINICIÓN OMS 2008 Neoplasia mieloproliferativa crónica Incremento en la producción de células eritroides en forma independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis Mutación JAK2 V617F u otra mutación similar Proliferación eritroide, de megacariocitos y de serie granular
- 8. POLICITEMIAS Y POLICITEMIA VERA
- 9. POLICITEMIAS Y POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- 10. EPIDEMIOLOGÍA EPIDEMIOLOGIA La edad media al diagnóstico es de aproximadamente 60 años. La incidencia de la policitemia vera es ligeramente mayor en hombres que en mujeres (2,8 frente a 1,3 casos / 100.000 por año). Con un promedio de 1.9 casos por 100.000 habitantes por año. La exposición a la radiación ionizante se ha sugerido como un factor de riesgo, aunque la gran mayoría de los pacientes con PV no tienen evidencia de exposición al riesgo. Up To Date 2015
- 11. FISIOPATOLOGÍA UNION DE CITOCINA AL RECEPTOR FOSFORILACION DEL JAK FOSFORILACION DE LAS CITOCINAS DEL RECEPTOR DIMERIZACION DEL STAT TRASLOCACION AL NUCLEO
- 12. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayoría de los pacientes con policitemia vera se descubre por casualidad cuando se observa una hemoglobina o hematocrito elevado, en un conteo sanguíneo completo obtenido por alguna otra razón. Hipertensión 46 % Prurito (acuagénico) 36 % Síntomas vasomotores 29 % Trombosis arterial 16 % Trombosis venosa 7 % Hemorragia mayor 4 % Perturbación visual transitoria Síndrome de Budd Chiari
- 13. EXPLORACIÓN FÍSICA Plétora facial (cianosis rubicunda) La hepatomegalia en una minoría de casos Excoriación de la piel, que puede ser extensa, lo que sugiere la presencia de prurito severo. Estigmas de un evento trombótico venoso o arterial (por ejemplo, derrame cerebral, trombosis venosa profunda y tromboflebitis superficial) Artritis gotosa y tofos
- 14. LABORATORIO Hemoglobina> 18,5 g / dl 73% Leucocitos totales (WBC)> 10.500 49 % Plaquetas> 450.000 53 % Recuento de plaquetas > 1.000.000 4 % Reacción leucoeritroblastica 6 % Elevado lactato deshidrogenasa en suero 50 % Mutación JAK2 positividad 98 % Nivel bajo de eritropoyetina en suero 81 % Up To Date 2015
- 15. MEDULA ÓSEA Y FROTIS PERIFÉRICO Se caracteriza por un aumento del hematocrito en la sangre periférica; medula ósea hipercelular con un mayor número de precuersores eritroides y una variable aumento en el número de fibras de reticulina. La hipercelularidad varia del 36 al 100% con una media de 81%
- 16. OTRAS CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO Bajas concentraciones de eritropoyetina sérica. Los bajos niveles de EPO son altamente específicos para PV, niveles superiores a lo normal son inusuales y sugieren eritrocitosis secundaria, con una especificidad del 98 %. La formación de colonias eritroides endógenas en ausencia de eritropoyetina es característica de la policitemia vera con una sensibilidad y especificidad del 100% en ausencia de quimioterapia citótoxica previa.
- 17. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS 2008 CRITERIOS MAYORES 1- Hb > 18,5 g/dl H, > 16,5 g/dl M, u otra evidencia de aumento de masa de células rojas 2- JAK 2 V617F u otra similar como JAK2 exon 12 CRITERIOS MENORES 1- Biopsia de medula osea con panmielosis 2- EPO sérica descendida 3- Formación de colonias eritroides in vivo
- 18. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Riesgo Mayor de 60 años o historia de trombosis Factores de riesgo cardiovascular Bajo No No Intermedio No Si Alto Si -
- 19. TRATAMIENTO
- 20. TRATAMIENTO FLEBOTOMIA Indicadas en pacientes con bajo riesgo de complicaciones trombóticas 500 ml disminuyen 3% aproximadamente el valor del hematocrito. Control Óptimo Hombres < 45% Mujeres < 42%
- 21. TRATAMIENTO Sangrias 450 ml, 3 -4 días hasta Hto: 45% H, 42% M Antiagregantes: AAS 100 mg/dia Fosforo radioactivo en pacientes de edad avanzada Interferon alfa recombinante o pegilado, administración semanal Anagrelida: útil en la trombocitosis. Quimioterpia: Hidroxiurea 1 línea Busulfan
- 22. PRONÓSTICO Complicaciones hematológicas 15 al 21% de los pacientes desarrollan mielofibrosis. 7% de los pacientes desarrollan leucemia mieloide aguda Supervivencia en pacientes no tratados es de 18 meses Supervivencia en pacientes tratados es de 13 años
- 24. DEFINICIÓN También conocida como: trombocitosis idiopática, trombosis primaria y trombocitemia hemorrágica Es un trastorno clonal de etiología desconocida que involucra a una célula hematopoyética multipotencial y que se manifiesta por sobreproducción de plaquetas sin causa identificable. Aumento mantenido de plaquetas mayor de 450,000, aumento de eritrocitos y granulocitos Incidencia 2/100,000 con predominio en mujeres 2:1, sin afectar la esperanza de vida
- 25. ETIOLOGÍA TROMBOCITEMIA HEREDITARIA Enfermedad rara 0.9 casos por millón de habitantes Relacionado en 15% con MPL W515L/K. TROMBOCITOSIS ADQUIRIDA Relacionado en 50 a 60% a mutación JAK2 V617F
- 26. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mitad asintomáticos En 40% síntomas vasomotores : dolor de cabeza, mareo, síncope, dolor torácico atípico, parestesias en mandibula, livedo reticularis, trombocitosis con eritromelalgia, amaurosis fugaz Prurito se presenta en 5% de los pacientes Aborto Temprano en 43% de pacientes Trombosis y hemorragia son complicaciones comunes, probablemente debido a alteraciones cualitativas y cuantitativas de plaquetas se presenta en el 18% y 26% respectivamente
- 27. EXAMEN FÍSICO 25 al 40% tienen esplenomegalia palpable La hepatomegalia y adenopatías son infrecuentes Plétora facial y cianosis distal En minoría petequias La severidad de las manifestaciones no se relacionan con el nivel de plaquetas
- 28. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La única patología dentro de los síndromes mieloproliferativos que se diagnostica por exclusión es la trombocitopenia esencial. Frotis de sangre periférica: plaquetas hipogranulares grandes, lucocitosis neutrófila leve Bx de Médula ósea: Hiperplasia e hipertrofia megacariocítica, ausencia de fibrosis
- 30. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 1) Número de plaquetas persistente ≥450 000/µl 2) Médula hipercelular con predominio de la proliferación megacariopoyética y aumento del número de megacariocitos grandes, maduros. 3) Descartar la existencia de PV, mielofibrosis primaria (MFP), LMC, SMD u otras enfermedades mieloproliferativas 4) Presencia de la mutación V617F del gen JAK2 u otro marcador genético de carácter clonal.
- 31. TRATAMIENTO
- 32. PRONÓSTICO Riesgo de trasformación a leucemia aguda 2-3%
- 34. DEFINICIÓN Mieloproliferación clonal con fibrosis medular reactiva y hematopoyesis extramedular Trastorno por clonación de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, de etiología desconocida y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y esplenomegalia Antes llamada: metaplasia mieloide agnógena con mielofibrosis También llamada: mielofibrosis idiopática o mielofibrosis con metaplasia mieloide
- 35. EPIDEMIOLOGÍA La mielofibrosis primaria es el menos frecuente entre las enfermedades mieloproliferativas crónicas, incidencia estimada de 1,5 por 100.000 por año. Se presenta principalmente en pacientes especialmente hombre de mediana edad y ancianos, la edad media de presentación es de 67 años, aproximadamente el 17 por ciento de los pacientes son diagnosticados antes de los 50 años.
- 36. ETIOLOGÍA
- 37. FISIOPATOLOGÍA Citoquinas liberadas por megacariocitos, histiocitos y monocitos clonales, provocan un depósito reactivo de tejido fibroblástico policlonal Fibrosis, neoangiogénesis y osteosclerosis
- 38. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Fatiga 80 % Dolor abdominal 68 % Sudoración nocturna 55 % Dolor óseo 51 % Prurito 45 % Perdida de peso 38 % Fiebre 25 %
- 39. EXPLORACIÓN FÍSICA ESPLENOMEGALIA Presente en el 96% de los pacientes, de los cuales 10% tienen esplenomegalia masiva. HEPATOMEGALIA Presente en el 50 al 60% de los paciente Palidez mucocutanea
- 40. HALLAZGOS DE LABORATORIO ANEMIA Hemoglobina < 10 gr/dl se encuentra presente en el 50% de los pacientes y en 20% se encuentra por debajo de 8 gr/dl. PLAQUETAS Y LEUCOCITOS Son variables entre el 10 y 15% de los paciente se pueden encontrar elevadas al momento del diagnostico. La trombocitopenia se vuelve común a medida que la enfermedad avanza relacionandose con complicaciones hemorrágicas. Células progenitoras endoteliales circulantes con CD34, CD133
- 41. CRITERIOS DIAGNOSTICOS CRITERIOS MAYORES (debe cumplir todos) 1.Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis reticulínica y/o colágena 2.Ausencia de criterios diagnósticos para otra neoplasia mieloide o mielodisplasia 3.Presencia de la mutación V617F u otro marcador clonal o ausencia de fibrosis medular reactiva CRITERIOS MENORES (debe cumplir dos) 1.Leucoeritroblastosis 2.Elevación de la LDH sérica 3.Anemia 4.Esplenomegalia palpable
- 42. TRATAMIENTO En ausencia de factores pronósticos adversos (anemia o síntomas) NO es necesario tratamiento. Trasplante de células alogénico es el único tx curativo. A considerarse en pacientes jóvenes con MAL pronóstico.
- 43. TRATAMIENTO Tratamiento de soporte : Trasfusiones Esplenectomía en casos refractarios o esplenomegalia dolorosa. Ruxolitinib. (inhibidor de JAK 1/JAK 2), disminuye síntomas, disminuye esplenomegalia, aumenta supervivencia Talidomida y Lenalidomida (mejoran el recuento eritrocítico) Alopurinol en casos de hiperuricemia Hidroxiurea En combinación con Glucocorticoides para controlar síntomas generales.
- 45. INTRODUCCIÓN También llamada Leucemia Mieloide Crónica, Leucemia mielocítica Crónica, Leucemia Granulocitica Crónica. Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la producción disregulada y no controlada de granulocitos maduros con nivel de diferenciación normal.
- 46. EPIDEMIOLOGÍA 15% de todas las leucemias Edad media de diagnóstico 65 años Mas frecuente en hombres que en mujeres No existe predisposición familiar Incidencia 1 -2 por 100.000 al año
- 47. FISIOPATOLOGÍA GEN ABL Codifica a una proteína cinasa de tirosina con señales de localización nuclear, sitios de unión al ADN. Asociadas con apoptosis, en respuesta a radiación ionizante y a inductores de daño al ADN.
- 48. FISIOPATOLOGÍA ◦ GEN BCR ◦ Codifica una proteína de 160 kDa con actividad serina-treonina cinasa. La región central estimula el intercambio de GTP por GDP. El extremo carboxilo terminal tiene actividad GTPasa para Rac (un miembro de la superfamilia Ras, que regula la polimerización de actina).
- 50. SÍNTOMAS Fatiga Sudoración nocturna Malestar general Perdida de peso Fiebre Debilidad Dolor en cuadrante superior izquierdo Otras: dolores óseos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo, síntomas de leucostasis (cefalea, obnubilación, angina) DIAGNOSTICO INCIDENTAL EN EL 40% DE LOS CASOS
- 51. EXÁMEN FÍSICO Esplenomegalia en el 50% de los pacientes La incidencia es mayor en pacientes de 18-29 en comparación con mayores de 30 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda la medición en cms por debajo del reborde costal en valoración inicial (NCCN Recomendación 2A) Hepatomegalia menos frecuente
- 52. FASES DE LA LMC Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica • Aumento progresivo de serie blanca con aparición de células inmaduras en sangre periférica. Anemia progresiva y hepatoesplenomegalia. FASE CRÓNICA • Esplenomegalia progresiva, trombocitopenia, basofilia>20%, blastos 10-20%, anomalías cromos adicionales. FASE ACELERADA • Transformación a leucemia aguda. Blastos >20% MO o SP o infiltración blástica extramedular. Ocurre en el 80 % de los pacientes. 60% LMA. 25% LLA. Peor pronóstico que las leucemias agudas de novo (sobrevida 5 meses). CRISIS BLÁSTICA
- 53. DIAGNÓSTICO • Leucocitosis, todas etapas de maduración mieloide. • Anemia, trombocitosis, basofiliaFrotis • Hipercelular, aumento radio mieloide/ eritroide • Disminucion fosfatasa alcalina eritrocitaria Medula ósea
- 55. DIAGNÓSTICO Diagnostico confirmatorio se obtiene con la identificación del Cromosoma Ph, transcripciones BCR-ABL en sangre periférica o medula ósea Hibridación fluorescente in-situ PCR transcriptasa reversa Alta sensibilidad Monitoreo de enfermedad residual Philadelphia/BCR-ABL negativo
- 56. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Supervivencia mediana con tratamiento: 5-6 años (mayor con Imatinib). 90% de las muertes: crisis blástica
- 57. TRATAMIENTO • Mesilato de Imatinib: tratamiento 1º elección. Inhibidor de tirosina-cinasa. • 87% remisiones citogenéticas a los 5 años de tratamiento continuo • Supervivencia global del 89% • En resistentes se usan inhibidores más potentes como nilotinib y dasatinib. • Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos: Puede ser curativo. En fase crónica y <50 años. • Hidroxiurea: Bloquea síntesis de ADN. Útil en leucocitosis extrema. • IFN alfa: 2º línea FASE CRÓNICA
- 58. TRATAMIENTO • Habitualmente insatisfactorio. • Quimioterapia para leucemias agudas (Vincrostina, Prednisona, Adriamicina), con mejor respuesta en las de tipo lifoblástico. • Imiatinib: con baja respuesta FASE BLÁSTICA
- 59. GRACIAS
- 60. BIBLIOGRAFÍA Jean-Jacques Lataillade, Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From concept to evidence, BLOOD 2008. HARRISON, manual de oncología, 2012 Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD Guias Sociedad Argentina de Hematología Up To Date Nordic guidelines on the diagnosis and treatment of patients with Myeloproliferative Neoplasms 2013