Nuevos Agentes en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico Her2+
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Este documento resume los resultados del estudio EMILIA, que comparó trastuzumab-emtansina (T-DM1) versus lapatinib más capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratadas con trastuzumab y taxano. El estudio mostró una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global con T-DM1. T-DM1 debe ofrecer una opción terapéutica en este contexto.
Nuevos Agentes en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico Her2+
- 1. Bárbara Marmesat Rodas FIR UGC Farmacia, AGS Campo de Gibraltar Nuevos agentes en el tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico HER2+
- 2. Cáncer de mama metastásico HER2+: 15-25% de las mujeres con cáncer de mama Definición
- 3. ATENCIÓN PREGUNTA: HER 2+ Human Epidermal growth factor Receptor-type2
- 4. La incidencia aumentó un 20% entre 2008 y 2012, con 1,67 millones de nuevos casos diagnosticados, segundo tipo de cáncer más frecuente en el mundo y, con diferencia, el más frecuente entre mujeres. La mortalidad del cáncer de mama se incrementó un 14%, con un total de 522.000 muertes en 2012, convirtiéndose en la quinta causa de muerte. La tasa de incidencia anual es de más de 22.000 casos en España (61,0 nuevos casos/100.000/año) y una mortalidad estimada de 6.008 defunciones al año (12,9 casos/100.000/año). La prevalencia y mortandad irá en aumento en los próximos años. Incidencia y prevalencia
- 5. Para el CMM en conjunto, la supervivencia mediana es de aproximadamente 24-36 meses, y solo la cuarta parte de las pacientes vivirán más de 5 años desde el diagnóstico de CMM. Evolución y pronóstico Estadiaje Clasificación TNM Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)
- 8. Nombre genérico: Pertuzumab Nombre comercial: Perjeta® Laboratorio: Roche Grupo terapéutico. Denominación: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC13 Vía de administración: intravenosa Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario) Información de registro: Autorizado. Vía de registro centralizado EMA.
- 10. •Tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+, en combinación con trastuzumab y docetaxel, en pacientes que no hayan recibido previamente terapia anti HER 2 ó quimioterapia para enfermedad metastásica. (06/08/2012). •Tratamiento del cáncer de mama HER2 + metastásico o localmente recurrente no resecable, en combinación con trastuzumab y docetaxel en pacientes que no hayan recibido tratamiento anti HER 2 ó quimioterapia previa para su enfermedad metastásica. (04/03/13).
- 12. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. CLEOPATRA Study Group. N Engl J Med 2012
- 13. Análisis por intención de tratar
- 14. Criterios de inclusión: Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente recurrente, irresecable o metastático HER2+ (confirmado centralmente por IHQ (considerado positivo 3+) y/o FISH. Podían haber recibido tratamiento hormonal o tratamiento quimioterápico adyuvante o neoadyuvante con o sin trastuzumab, antes de la randomización. Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50% ECOG entre 0-1
- 15. Criterios de exclusión: Pacientes que hayan recibido otros tratamientos para el cáncer de mama metastásico diferentes a los señalados en los criterios de inclusión Menos de 12 meses entre la finalización del tratamiento quimioterápico adyuvante o neoadyuvante y el diagnóstico de cáncer de mama metastásico (MBC). Exposición previa a doxorubicina por encima de la dosis máxima acumulada (360 mg/m2) o equivalente (epirubicina >720mg/m2). Descenso de la FEV I<50% durante o después del tratamiento previo con trastuzumab y otras condiciones médicas que pudieran limitar la capacidad del paciente de recibir el fármaco en estudio Metástasis en SNC
- 17. Variable evaluada en el estudio Pertuzumab+ trastuzumab+ docetaxel (IC95%) N (402) Placebo+ trastuzumab+ docetaxel (IC95%) N (nº 406) Hazard ratio (HR)(IC 95%) p Resultado principal (mediana) -Supervivencia libre de progresión evaluada por un revisor independiente(PFS) Resultados por subgrupos -Pacientes que han recibido trastuzumab adyuvante o neoadyuvante previamente (n=88) -Pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante sin trastuzumab (n=288) 18,5 meses (15;23) 16,9 meses 21,6 meses 12,4 meses (10,13) 10,4 meses 12,6 meses 0,62( 0,75) 0,62( 1,07) 0,60( 0,83) <0,001 ns(>0,05) <0,05
- 18. CLEOPATRA Study ESMO 2014 (tercer análisis provisional de supervivencia, preespecificado). Variable evaluada en el estudio Pertuzumab+trastuzu mab+docetaxel N (402) Placebo+trastuzuma b+docetaxel N (406) HR (IC 95%) Diferencia de medianas p Resultados secundarios de interés: -Supervivencia global 56,5 meses 40,8 meses 0,68 (0,56-0,84) 15,7 meses 0,0002
- 20. 1. ECOG de 0 2. Sólo 88 pacientes recibieron trastuzumab en adyuvancia o neoadyuvancia. 3. No serían aplicables a pacientes con metástasis cerebrales o con problemas cardíacos. Igualmente, no todos los pacientes son candidatos a recibir docetaxel. 4. Ausencia de mejora en calidad de vida y en el tiempo deterioro de la misma, que es bajo en ambas ramas (unos 4 meses) en relación al aumento de supervivencia (de 40 a 56 meses). Cortes J et al, ASCO Annual Meeting 2012.
- 22. ECOG 0-1 HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH ≥2 FEVI ≥50% Candidata a Docetaxel y Trastuzumab Sin tratamiento previo anti HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastásica Sin metástasis cerebrales Con enfermedad visceral. Algunos casos de enfermedad no visceral podrían ser considerados individualmente*. El uso de continuado de pertuzumab o trastuzumab más allá de la progresión no ha mostrado beneficio relevante ni está aprobado formalmente.
- 24. Nombre genérico: Trastuzumab-emtansina Nombre comercial: Kadcyla® Laboratorio: Roche Grupo terapéutico. Denominación: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC14 Vía de administración: intravenosa Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario) Información de registro: Autorizado. Vía de registro centralizado EMA.
- 28. •Tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico, que han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado o en combinación. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, o haber manifestado recurrencia durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su finalización. 22/02/2013.
- 29. •Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2+ localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado, o en combinación. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, o haber manifestado recurrencia durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su finalización.
- 30. 3,6mg/kg peso corporal/3s Dosis inicial: en perfusión IV durante 90´ Observar durante 90´ tras la 1ª perfusión Dosis sucesivas: en perfusión IV durante 30´ Observar durante 30´ tras la 2ª,... perfusión
- 34. Criterios de inclusión: Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente avanzado o metastático HER2+ (confirmado centralmente por IHQ (considerado positivo 3+) y/o FISH) que han recibido previamente trastuzumabtrastuzumab y un taxanotaxano en cualquier fase (adyuvante, irresecable, localmente avanzado o metastático) y han progresado durante el tratamiento más reciente o en los seis meses siguientes tras su finalización. Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50% ECOG entre 0-1
- 35. Criterios de exclusión: Tratamiento previo con: TT--DM1, capecitabina y/o lapatinibDM1, capecitabina y/o lapatinib Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC), antecedentes de fallo cardiaco, arritmia cardiaca grave que requiere tratamiento, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a la aleatorización. Metástasis en SNC sintomáticas o tratamiento de las mismas 2 meses antes de la aleatorización. Neuropatía periférica grado ≥3
- 36. EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Supervivencia libre de progresión (SLP) Tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de progresión por criterios RECIST v.1.0 o muerte por cualquier causa Final Variable principal Supervivencia (SG) Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Final Variable secundaria Tiempo hasta progresión (THP) Tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento por cualquier motivo. Intermedia no predictiva Variable secundaria Tiempo hasta la progresión de los síntomas Tiempo desde la aleatorización hasta la disminución de > 5 puntos mediante la evaluación por el FACT- B-TOI (Trial Outcome Index of the patient-reported Functional Assessment of Cancer Therapy– Breast) Intermedia predictiva Variable secundaria Tasa de respuesta objetiva (TRO) Proporción de pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). Sólo se incluyeron aquellos con respuesta medible al inicio del estudio. Intermedia no predictiva Variable secundaria Duración de la respuesta (DoR) Intermedia con relación desconocida
- 41. 1. La aplicabilidad general en la práctica se considera aceptable puesto que el comparador es una de las combinaciones recomendadas. 2/3 de las pacientes presentaban afectación visceral, >1/2 tenía RH +, ECOG 0-1 (1/3 ECOG 2 ó >) y solo 25 pacientes tenían más de 75 años al inicio del ensayo. 2. En pacientes RH+ no tenemos datos de la combinación antiHER2 + Inhibidores de la Aromatasa en pacientes pretratadas con trastuzumab para CMM. Opción utilizada. 3. No hay pruebas de beneficio añadido en la población que no ha recibido previamente antraciclinas, puesto que lapatinib + capecitabina no era el comparador adecuado en estos pacientes. 4. Se recomienda la utilización de doble bloqueo antiHER2 con pertuzumab- trastuzumab en el tratamiento en 1ª línea en CMM HER2+, línea minoritaria en el ensayo EMILIA, deben analizarse los resultados de eficacia de T-DM1 en pacientes con exposición previa a pertuzumab antes de generalizar su uso.
- 42. • Mejora significativa de la SLP - La mediana de PFS: 9,6 meses vs. 6,4 meses - HR = 0,650; P <0,0001 • Mejora significativa en la SG - OS Mediana: 30,9 meses vs. 25,1 meses - HR = 0,682; P = 0,0006 Variables secundarias incluyendo el tiempo hasta la progresión de los síntomas también mejoraron significativamente con T-DM1. El perfil de seguridad de T-DM1 fue favorable. T-DM1 debe ofrece una opción terapéutica en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
- 43. Deben cumplir los siguientes criterios: ECOG 0-1 HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH≥2 FEVI ≥50% Con enfermedad visceral Que no presenten ninguna de las siguientes características: Enfermedad cardíaca significativa Neuropatía grado 3 o superior Metástasis cerebrales sintomáticas o tratadas en los 2 meses anteriores D-1. SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.
- 44. 4 años4 años CASO REAL:
- 46. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Pertuzumab (420mg)+trastuzumab (150 mg) +docetaxel 20 mg/ml (140 mg/20mg) Trastuzumab+docetaxel Precio unitario (PVL+IVA* 2.693,60 € + 527,32 €+307,79 € 527,32 € + 307,79 € Precio por mg 6,41 € + 3,52 € + 2,20 € 3,52 € + 2,20 € Posología dosis de carga 840mg + 8mg/kg + 75-100mg/m2 8mg/kg + 75-100mg/m2 Posología dosis de mantenimiento 420mg + 6mg/kg + 75-100mg/m2 6mg/kg + 75-100mg/m2 Coste dosis de carga** 5.384€ + 1.689 € + 308 € = 7.381 € 1.689 € + 308 € = 1.997 € Coste dosis de mantenimiento con docetaxel** 2.692 € + 1.267 € + 308 € = 4.267 € 1.267 € + 308 € = 1.575 € Coste dosis de mantenimiento sin docetaxel 3.959 € 1.267€ Coste incremental (diferencial) carga 5.384 € Coste tratamiento completo*** 7.381€+(4.267€x5)+(3.959x12)= 76.244€ 1.997€+(1.575€x5)+(1.267€x9)= 21.275€ Coste incremental tratamiento completo 54.969€ *Los precios de adquisición de docetaxel en los hospitales son seguramente menores pero, al recibirlo ambas ramas de tratamiento, no influye en el CEI. **Se ha calculado el coste estimado para un adulto de 60kg de peso y una superficie corporal de 1,6m2. Para el docetaxel se ha calculado la media del coste entre las dosis de 75 y 100 mg/m2 ***Se contempla una mediana de 18 ciclos de tratamiento según SLP en el brazo pertuzumab vs 15 ciclos en brazo placebo y nº ciclos recibidos en el estudio CLEOPATRA. Se considera que las pacientes reciben 6 ciclos de docetaxel en ambos brazos
- 47. Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares Nombre T-DM1 Lapatinib + capecitabina Trastuzumab + capecitabina Trastuzumab + vinorelbina Precio unitario (PVL+IVA) Kadcyla 160 mg: 3387,28 € (21,17€/mg) Lapatinib 250 mg: 15,07 € Capecitabina 500 mg: 1,20 € Trastuzumab 150 mg: 620,40 € (4,14€/mg) Capecitabina 500 mg: 1,20 € Trastuzumab 150 mg: 620,40 € (4,14€/mg) €Vinorelbina 10 mg vial: 14,18€ Posología (Sc 1,7, peso 70 Kg) Capecitabina a 1.500 mg por dosis. 3,6 mg/kg 252 mg Lapatinib 1.250 mg días 1-21+ Capecitabina, 1.000 mg/m²/12h 1-14 días Trastuzumab 8mg/kg dia 1 + 6mg/kg c/ 3 semanas + Capecitabina, 1.000 mg/m²/12h 1-14 días Trastuzumab 8mg/kg dia 1 + 6mg/kg c/ 3 semanas + Vinorelbina 25mg/m2 1 y 8 c/21 días Coste por ciclo (21 días) Coste 1ª dosis 5.334,84 € 1.683,15 € 1.839,6 € 2.418.9 € 1.878,8 € 2.458,4 € Costes asociados (efectos adversos y administración IV)*** 150,43 € por ciclo 3.404,79 € (efectos adversos) 150,43 € por ciclo + 3.404,79 € (efectos adversos) 150,43 € por ciclo CosteGLOBAL tratamiento completo* 76.794,24 € 9,6 m (14 ciclos) 20.218,29 € 6,4 m (10 ciclos) 23.305,10 € 6,4 m (10 ciclos) 20.292,3 € 6,4 m (10 ciclos) Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia + 56.575,95 € - + 3.086,81€ +74,01€ * Se considera la mediana de SLP del ensayo EMILIA como duración del tratamiento ** Para combinaciones de trastuzumab se considera la mediana del brazo lapatinib + capecitabina *** Para costes de efectos adversos se toma la media de coste incremental asociado a lapatinib + capecitabina