Nuevos blancos nuevas_drogas_ago_2007
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Este documento describe los nuevos blancos moleculares y drogas en el desarrollo de terapias sistémicas contra el cáncer, incluyendo inhibidores de tirosina quinasas, anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento, drogas contra la angiogénesis, y blancos de señalización celular como mTOR y ciclinas. Se discuten varios agentes aprobados o en estudio clínico dirigidos a estos blancos, como imatinib, gefitinib, bevacizumab, temsirolimus,
Nuevos blancos nuevas_drogas_ago_2007
- 1. Nuevos blancos, nuevas drogas en la terapia sistémica del cáncer
- 2. Terapia sistémica del cáncer • Hormonoterapia • Quimioterapia • Inmunoterapia • Dirigida a nuevos blancos moleculares • Prevención y tratamiento de complicaciones • Analgesia y confort
- 3. Blancos Moleculares: Viejos y Nuevos ADN, ARN Oncogenes EnzimasReceptores Microtúbulos Transducción Membranas Angiogénesis... Pobre selectividad Alta selectividad Elevada toxicidad Baja toxicidad “Napalm” “Ganzúa” www.cancerteam.com.ar
- 4. Nuevos Blancos Moleculares • Terapias dirigidas hacia blancos moleculares definidos y validados • Enfasis en aspectos mecanísticos • Interés en la "terapia individualizada": "DNA arrays” (chips), vacunas. • Nuevos paradigmas? www.cancerteam.com.ar
- 5. Blancos Moleculares: Validación clínica • Presencia en tejido tumoral • Rol en progresión y curso clínico • Ataque farmacológico “golpea” al blanco • Efecto biológico corroborado: bloqueo, etc. • Correlación clínico-biológica: Hay sorpresas!
- 6. • Eficacia • Tolerabilidad • Terapia “light” • Comodidad : oral • No-quimioterapia • “Preventiva” • “Vacuna” • “Natural” • “Que mejore las defensas” NUEVAS TERAPIAS : Expectativas socialesNUEVAS TERAPIAS : Expectativas sociales
- 7. Blanco: Proteína de un gen de fusión • La translocación típica de la LMC da origen a un gen de fusión: bcr/abl. • Se expresa una proteína con actividad de tirosina- quinasa (TK). • La inserción experimental del gen en ratones es suficiente para causar la enfermedad LMC. • Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada toxicidad. • Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.
- 8. Blanco: Proteína de un gen de fusión Otras aplicaciones • El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas, acopladas al receptor a PDGF y a c-kit. • El imatinib es muy activo sarcomas del estroma gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de PDGF y c-kit. • Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo. La aparición del imatinib cambia su manejo y expectativa terapéutica.
- 9. Blanco: Proteína de un gen de fusión Limitaciones • Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros tumores resultaron un fracaso: – En otros sarcomas – En tumores no-sarcomas • La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a PDGF no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en la biología del tumor . • Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones probadas. • Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.
- 10. Blanco: Proteína de un gen de fusión Dasatinib • Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC • Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl • Aprobado para pacientes con LMC en fase crónica, acelerada o blástica o LLA, Phi + refractarios – o intolerantes – a imatinib • Tasa de abandono por toxicidad: 6% • Neutropenia febril • Derrame pleural
- 11. Blancos: Factores de crecimiento Niveles de intervención terapéutica • Receptor -Anticuerpos anti-receptor Trastuzumab (Herceptin) Cetuximab C-225 (Erbitux) Panitumomab (Vectibix) • Ligando - Monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) • Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima: Gefitinib ZD-1839 (Iressa) Erlotinib OSI-774 (Tarceva) Lapatinib
- 12. Anticuerpos monoclonales anti-receptor Trastuzumab: + paclitaxel (FDA) 12-15 % R como agente único- enf metastásica Mejor en combinación con quimioterapia Infusión semanal, pero vida media 18-27 días* Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac** Costo Selección de pacientes - test en el tejido tumoral, detecta el blanco molecular (receptor) * Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965** Hudis C. N Engl J Med 2007; 357: 39.
- 13. Concordancia entre FISH e inmunomarcación (IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma de mama % FISH-posit. (gen amplif.) según anticuerpo marcador: IHQ AEC HercepT CB11 1 + 4-7 0-2 7 2+ 24 17-36 24 3+ 89 89-100 85 N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415
- 14. Otros anticuerpos monoclonales antitumorales Anti-CD 20 Rituximab Anti-CD 52 Alemtuzumab Radiofármacos: Ibritumomab Tosizumab Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI
- 15. Anticuerpos monoclonales antitumorales Mecanismos de resistencia o “escape tumoral”: Cambios del blanco molecular – “Desprendimiento” – Modulación – Mutación Anticuerpos neutralizantes
- 16. Anticuerpos monoclonales antitumorales • Problemas de acceso farmacocinético - debido a su tamaño • Ventaja en administración intracavitaria - prolongada retención • Antigenicidad: HAMA - anticuerpos anti- monoclonal (IgG de ratón)
- 17. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK) acoplada al receptor a EGF: gefitinib (Iressa) • Activo por vía oral - terapia continua. • Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu. • Bloquea crecimiento tumoral inducido por E2 y TAM*. • Dosis: 250 -500 mg diarios • Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y digestiva (diarrea). *Massarweh ASCO 2002: 130
- 18. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK) erlotinib (Tarceva) • Activo por vía oral - terapia continua. • Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo variantes del receptor. • Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón, 2ª o 3ª línea y en cáncer pancreático, en combinación con gemcitabina en 1ª línea
- 19. Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 estim. Sobrevida vs placebo: Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m** Sobrevida con quimio 1ra Pulmón NSCLC No modifica No modifica Páncreas Ventaja*** Evento adv. serio2.3%* < 1% Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea Mortalidad 0.3%* insuf. datos Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos *Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060) ** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022. *** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
- 20. Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 + estim. Sobrevida vs placebo: Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m** Sobrevida con quimio 1ra Pulmón NSCLC No modifica No modifica Páncreas Ventaja*** Evento adv. serio2.3%* < 1% Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea Mortalidad 0.3%* insuf. datos Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos *Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060) ** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123 *** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
- 21. Gefitinib y Erlotinib No modifican la sobrevida, adicionados a quimioterapia de primera línea en cáncer de pulmón a células no-pequeñas. En segunda línea: tasa de respuesta < 9% Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor En carcinoma broncoalveolar: Gefitinib: 18-21% R en 1ra línea 10% en 2da línea - ninguna R completa Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible para quimioterapia, con EGFR expresado. Perspectiva: numerosas preguntas pendientes Falta más investigación básica y clínica
- 22. Terapia combinada anti-factores de crecimiento – “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada Interacción con otras modalidades: – Radioterapia + cetuximab Epid cabeza cuello – Quimioterapia + cetuximab – Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan Incremento en la toxicidad: Blanco en tejido normal: Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab + Doxorrubicina
- 23. Terapia combinada anti-factores de crecimiento Costos muy elevados: – Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000 al mes, en USA. – Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox al mes, en Argentina La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de muchos pacientes: los terceros pagadores “harán lo imposible” para negar su cobertura. Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing generan un mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.
- 24. Blanco : Angiogénesis • Drogas “Angiotóxicas” * Citotóxicos convencionales TNP 470 Combretastatina A 4 • Drogas “Angio-regulatorias” * Anticuerpos anti-Receptor a VEGF Endostatina Angiostatina * E. Sausville, NCI, USA
- 25. Blanco : Angiogénesis Talidomida • Activa por vía oral • De bajo costo • Disponible en el país • Efectos sobre TNF, IL-6 • Metabolito(s) activo(s) sin identificar • Neurotoxicidad, rash, fiebre, constipación, somnolencia • Teratogénesis
- 26. Blanco : Angiogénesis Talidomida Actividad clínica: • Próstata hormono-refractario • Mieloma • Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA Estabilización/ beneficio sintomático: • Glioma • Hepatocarcinoma irresecable
- 27. Blanco : Angiogénesis Bevacizumab • Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon • Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon • Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon • Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal • Toxicidad seria: – Cardiovascular: HTA, IAM, ICC – Gastrointestinal: perforación intestinal – Hematológica: tromboembolismo – Interferencia con cicatrización heridas – Económica: U$S 8.000 mensuales
- 28. Blanco : Angiogénesis Cascada de señalización intracelular Sunitinib Sorafenib Mecanismos multi-kinasas multi-Kinasas c-kit, VEGF-R, c-kit, VEGF-R, PDGF-RPDGF-R, Raf/ERK Indicaciones FDA Riñón Riñón GIST 2ª linea Ensayo pivote Fase II v placebo, 2ª línea riñón intol o progr citoquinas Endpoint aprobación tasa respuesta SLP (PFS) RR 2% Fase III v interferón alfa Toxicidad grava Cardiovascular Cardiovascular Sangrado Sangrado Falla adrenal
- 29. Blanco : mTOR Temsirolimus • Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros inmunosupresores • Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina, regulador de la proliferación celular y angiogénesis regulador negativo de HIF • Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico: sobrevida global 10.9 versus 7.3 meses* tasa de respuesta 8.6% vs 4.8% • Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia *Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271
- 30. Blanco : Regulación del ciclo celular Ciclinas Quinasas dependientes de ciclinas (CDK) Mecanismo de “checkpoint” Blancos validados - Inhibidores de CDK en desarrollo clínico: • Flavopiridol • UCN-01 análogo de staurosporina • Ro 31- 7453
- 31. Blanco : Metaloproteinasas Variedad de colagenasas, gelatinasas En la matriz extracelular Rol en invasión y metástasis Rol en angiogénesis? Inhibidores activos por vía oral: • marimastat • prinomastat • BMS 275 291 Toxicidad condro-articular, tenosinovitis
- 32. Blanco : Metaloproteinasas Marimastat • 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama • vs. Placebo: Gástrico, inoperable Pulmón, en respondedores a QT • con Doxo/Docetaxel en mama Prinomastat • vs Placebo: + Paclitaxel/ Carbo en Pulmón + Mitox / Predn en Próstata HR
- 33. Blanco : Proteasomas Mecanismo fisiológico: • “Marcado” con ubiquitina de proteínas a degradar • Catabolismo en el proteasoma Manipulación farmacológica: Bortezomib - aprobado. Utilidad clínica: Mieloma refractario (otros, en evaluación)
- 34. Blanco : Apoptosis Compleja cascada de mecanismos Citotóxicos en bajas concentraciones Inductores de diferenciación Citoquinas Deprivación de nutrientes, etc. Limitado desarrollo clínico
- 35. Blanco : Apoptosis • Oligo-nucleótido “anti-sentido”: Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se desea bloquear. • Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2 – antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2 – antagoniza efecto promotor de multi-resistencia – requiere infusión intravenosa – estudiado como monodroga o con quimioterapia – producto en estudios de fase II y III
- 36. Vacunas Antitumorales • Antígeno tumoral: específico? • Fuente: – Tumor autólogo – Líneas celulares en cultivo – Antígeno purificado: • péptido, • gangliósido • ADN • Tipo de HLA del paciente • Dosis y vía óptima? • Adyuvante óptimo? Vector?
- 37. Terapia Génica: luces y sombras • Vector apropiado y seguro • Acceso farmacológico • Eficacia de la inserción • Expresión del material insertado: – Genes supresores: P 53 – Genes inductores de resistencia: MDR – Material neutralizante de oncogen? – Gen bioactivador de drogas
- 38. Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares Lo positivo • Cambio del paradigma “destructivo” • Blancos molecularmente definidos • Terapia selectiva, de menor toxicidad • “Más no es mejor”: Dosis óptima vs. Dosis máxima • Nuevos blancos, nuevas toxicidades, nuevas precauciones. • Perspectiva racional
- 39. Terapia contra blancos nuevos y viejos Problemas y limitaciones • Prolongado tiempo hasta uso óptimo • Enfasis en aspectos mecanísticos - validados? • Reduccionismo: blanco único es caso raro. • Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con múltiples drogas nuevas, carísimas? • No se cumple la expectativa de desplazar a la quimioterapia! • Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las que no hay incentivo económico... • Expectativas sociales y la cura del mes. • Interés en la "terapia individualizada”: por cuál ventana?
- 40. Microarrays o “chips de tejido” Sendero de nuevos desarrollos? • Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy se confunden a menudo? • “Huella digital molecular” de cada tumor? • “Código de barras” oncológico? • Perfil de blancos moleculares para cada tumor de cada paciente? • Selección racional de la terapia? Inclusión de solamente los productos con mejor chance de eficacia? • Predicción de resultados? El mito de Casandra hecho realidad?
- 41. Microarrays o “chips de tejido” Ventajas y dificultades Perfil molecular Acceso a tejido Relevancia clínica Validación Terapia individualizada Pocas “armas” Masiva información Sobrecarga Pre-selección de genes Sesgo Identificar cascadas Terapia multi- oncogénicas fármaco www.cancerteam.com.ar
- 42. Nuevos Blancos Moleculares Mensaje para médicos y pacientes desde una mirada positiva • Opciones útiles disponibles • Posibilidad de elegir - racionalmente • Balance riesgo / beneficio • Tener en cuenta la singularidad • Nuevas habilidades requeridas • Terapias gentiles en camino
- 43. • Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia - se asocian con ella! (y las promesas de campaña?) • No curan - cronifican la enfermedad (en sí, no es malo?) • Elevado costo - inaccesible para el individuo (la seguridad social - si existe - va a negociar precios?) • Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo) Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
- 44. • Otro perfil de toxicidad • Escaso impacto en sobrevida - mayormente • Lo usual: pocas respuestas objetivas • Monitoreo complejo y no disponible • Momento de claridad: • múltiples blancos moleculares • múltiples cascadas regulatorias • terapia con múltiples drogas - “cóctel” Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
- 45. • Nivel de evidencia para declarar “superior” a un tratamiento? • Impacto de nuevas regulaciones: Documentación de “beneficio clínico”, LUEGO de la aprobación regulatoria! FDA Modernization Act, 1997 • Impacto de los incentivos: nadie omite el monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno. Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
- 46. • Trabajo en equipo • InterdisciplinarioInterdisciplinario • Paciente en la “cabina de vuelo” • Respeto por la singularidad DECISIONES Con o sin nuevas drogas... www.cancerteam.com.ar
- 47. • Nuevas terapias “inteligentes” • Terapia individualizada: patrón genéticoTerapia individualizada: patrón genético • Elementos de predicción de respuestaElementos de predicción de respuesta • Terapia “light” • Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez” PERSPECTIVAS FUTURAS www.cancerteam.com.ar
- 48. • e-mail:e-mail: [email protected]@gmail.com [email protected]@fibertel.com.ar • Página Web:Página Web: En contacto...En contacto... www.cancerteam.com.ar