Prolactina
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Este documento describe la neuroendocrinología de la prolactina. La prolactina es secretada por la glándula pituitaria y regulada negativamente por la dopamina del hipotálamo. Tiene efectos fisiológicos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos, y se unen a receptores en el testículo, órganos sexuales accesorios, ovario y epitelio mamario. La hiperprolactinemia puede causar hipogonadismo e infertilidad, y puede deberse a tumores hipofisarios u otras
Prolactina
- 3. EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa
- 4. EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER MAMA Junto con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, en conjunción con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia
- 5. RECEPTORES DE PROLACTINA EN APARATO REPRODUCTOR TESTICULO: Cél. de Leydig ORGANOS SEXUALES ACCESORIOS Próstata Vesíc. Seminales Epidídimo Espermatozoides OVARIO Cél. de la granulosa Cél. del cuerpo lúteo EPITELIO MAMARIO
- 6. Funciones de la Prolactina REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino ParacrinoAutocrino
- 7. HIPERPROLACTINEMIA Y GONADASHIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS PRL Y TESTICULO Altera respuesta de testosterona a HCG? Altera respuesta de DHT a HCG? PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación bajo estímulo gonadotrófico Altera la fase lútea la producción de progesterona
- 8. POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN LA HIPERPROLACTINEMIA POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN LA HIPERPROLACTINEMIA PRL CEREBRO? HIPOFISIS Alterando secreción de gonadotrofinas HIPOTALAMO Alterando secreción de GnRH TESTICULO Sobre receptor de LH Sobre 5-alfareductasa OVARIO Sobre receptor de LH Sobre cuerpo lúteo GLAND. ANEXAS Prostata - Epididimo Ves.Seminal - Zoides
- 9. Causas de Hiperprolactinemia • Enfermedades Hipotalámicas – Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes – Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) – Radiación cerebral
- 10. Causas de Hiperprolactinemia • Enfermedades hipofisarias – Prolactinoma – Acromegalia – Enfermedad de Cushing – Gonadotrofinoma – Tumores no secretorios – Sección del tallo hipofisario – Silla turca vacía – Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) – Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)
- 11. Causas de Hiperprolactinemia • Drogas – Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) – Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) • General – Hipotiroidismo – Insuficiencia renal crónica – Cirrosis – Lesiones de pared torácica
- 12. Causas de Hiperprolactinemia • Fisiológicas – Estrés – Embarazo – Lactancia – Período neonatal – Ejercicio – Sueño – Relación sexual • Idiopática
- 13. HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright Oligo/amenorrea Galactorrea Infertilidad Cefalea Alteración del campo visual Oftalmoplejía Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico
- 14. HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea Alteración del campo visual Oligospermia - Astenospermia Oftalmoplejía Disminución volumen del ejaculado Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico
- 15. 674 casos de adenomas pituitarios Tumor Productor de % Prolactina 28.6 No productores 25 Hormona de Crecimiento 15.5 ACTH 14.3 Plurihormonales 4.6 Gonadotropinas 3.6 TSH 0.6 Asa S, Kovacs, K. Clinics in Endocrinol Metab 12:567, 1983
- 16. INCIDENCIA DE HIPERPROLACTINEMIA Div.Endocrinología-Hosp. C.Durand N PRL NORMAL PRL ELEVADA TUMOR NO TUMOR % GINECOM. 222,0 204,0 7,0 11,0 8,1 INFERTILID 714,0 686,0 4,0 24,0 3,9 DISF. SEXUAL 488,0 450,0 18,0 20,0 7,8 TOTAL 1424,0 1340,0 29,0 55,0 5,9
- 17. PROLACTINOMAPROLACTINOMA • Es el adenoma hipofisario más frecuente • El cuadro clínico depende de: – sexo – edad de presentación – tiempo de hiperprolactinemia – tamaño del tumor
- 18. PLAN DIAGNOSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA POOL DE PROLACTINA < 20 ng/ml : Normal 20 - 100 : Hiperprolactinemia funcional 50 - 100 : Microadenoma 100 - 200 : Macroadenoma Probable > 200 : Prolactinoma Seguro > 500 : Prolactinoma Invasivo T4 TSH . Descartar Enfermedad sistémica CAMPIMETRIA Resonancia Magnética Nuclear
- 19. PROLACTINOMAPROLACTINOMA • Microadenoma (< 10 mm) • Macroadenoma (> 10 mm) – Intraselar – Expansión supraselar, seno cavernoso, seno esfenoidal – Invasivo
- 20. Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática
- 21. Alternativas terapéuticas - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía
- 22. MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide 0.05-0.2 mg/día Quinagolide 0.075-0.4 mg/día
- 23. Población: Síntomas pretratamiento • Amenorrea-galactorrea 18/32 • Oligomenorrea 8/32 • Oligomenorrea-galactorrea 4/32 • Amenorrea 1/32 • Disfunción sexual 7/7 • Cefalea 17/39 • Trastornos visuales 2/39 • Déficit de talla 1/39 • Retraso puberal 1/39 • Hipotiroidismo 1/39
- 24. Prolactina sérica bajo cabergolina 0 300 600 900 1200 1500 1800 2100 PRL(ng/ml) Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6 X±EE Div.Endocrinología, Hosp.Durand
- 25. Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes PRL Basal PRL Mes 3 PRL Mes 6 Macroadenoma N=8 X±EE Rango 7521±5242 80-43000 130 ±60 2 - 344 47 ±22 2 - 157 Microadenoma N=21 X±EE Rango 147 ±23 39 - 442 37 ±14 3 - 241 18 ±4 6 - 66 Idiopatico N=10 X±EE Rango 72 ±10 39 - 120 11 ±5 1 - 30 11 ±2 2 - 20 Div.Endocrinología, Hosp.Durand
- 26. Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes SINTOMAS N (%) Intensidad mg/sem Semanas Cefalea 9 (23) Lev-Mod 0.5 - 2 1 a 24 Dolor Abdomin 6 (15) Lev-Mod 0.5 4 a 8 Nausea-Vómito 4 (10) Lev-Mod# 0.5 2 a 24 Mareo 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8 Constipación 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8 Astenia 3 (8) Leve 1 4 a 24 Sudoración 2 (5) Leve 0.5 4 a 24 Hipot. Arterial 2 (5) Lev-Sev# 0.5 - 2 4 a 24 Epigastralgia 1 (2) Severo# 2 24 # Motivo de suspensión en dos casos
- 27. Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB SINTOMAS BEC CAB N % N % Náusea - Vómito 16 88.8 3 16.7 Dolor Abdominal 4 22.2 4 22.2 Cefalea 8 44.4 3 16.7 Epigastralgia 3 16.7 1 5.5 Hipotens. Arterial 2 11.1 1 5.5 Mareo -- -- 1 5.5 Sudoración -- -- 1 5.5 TOTAL PACIENTES 18 9
- 28. HIPERPROLACTINEMIA IDIOPATICA EVOLUCION DE LA CUENTA ESPERMATICA 20 pacientes tratados durante 90 días con agonistas dopaminérgicos Espermograma basal, 45, 90 y 120 días Resultados: 8/20 normalizaron la cuenta espermática 4/20 embarazaron
- 29. PROLACTINOMA DEL VARON SINTOMAS INICIALES (n=33) N % Disfunción Sexual 27,0 81,8 Cefalea 24,0 72,7 Campimetría alter. 22,0 66,7 Esterilidad 9,0 27,3 Ginecomastia 8,0 24,2 Galactorrea 5,0 15,2 Panhipopituitarismo 3,0 9,1
- 30. PROLACTINOMA DEL VARON RADIOLOGIA SELAR (n=33) N % Normal 6 18,2 Grande 8 24,2 Doble Piso 12 36,4 Destruída 4 12,1 Fantasma 3 9,1
- 31. PROLACTINOMA DEL VARON ABORDAJE QUIRURGICO (n=16) N % Transesfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4
- 32. PROLACTINOMA DEL VARON ESTADO ENDOCRINO POSTCIRUGIA (n=16) N % Insuf. gonadal 13,0 81,3 Insuf. adrenal 6,0 35,5 Insuf. tiroidea 4,0 25,0 Insuf. neurohipofis. 2,0 12,5
- 33. PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 10/13 Mejoría Total: 20/27 (74,1%)
- 34. Tamaño Tumoral Microadenoma: 74% Macroadenoma: 53% Adenoma invasivo: 28% CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Normalización de PRL séricaNormalización de PRL sérica Laws E.R. Endocrine Times, 1993 Nivel de PRL Pre Cx < de 200 ng/ml: 83% > de 200 ng/ml: 43%
- 35. La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa 2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Las formas 2 y 3 tienen baja o nula actividad biológica El método ideal de detección es la cromatografía, pero el Test de precipitación con PEG ha sido validado para la identificación de la Macroprolactinemia (big-big PRL)
- 36. MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas habitualmente atribuídos a la hiperprolactinemia, como los transtornos del ciclo y la galactorrea El objetivo del trabajo fue analizar las características clínicas, y los hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL en los cuales se constató el predominio de macroPRL y compararlos con pacientes con predominio de PRL Nativa
- 37. POBLACION Y METODOS - 973 pacientes que consultaron por esterilidad - 32 pacientes eran hiperPRL (3.3%) - 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido. La causa de esterilidad fue independiente de la hiperPRL: 1) falla testicular primaria 2) infección seminal 3) factor obstructivo 4) varicocele
- 38. Funciones de la Prolactina REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino ParacrinoAutocrino
- 39. FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE • Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos- macrófagos) • Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T • Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células
- 40. PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA • Durante el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH • Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) • PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona
- 41. ROL DE PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA • En ratas hipofisectomizadas o tratadas con BC y expuestas a infecciones, la administración de PRL reduce un 66% la mortalidad (estimula producción de Interferon gamma) • En humanos, la disminución de PRL con Agon. Dopamin. induce disminución transitoria de la respuesta de Linfocitos perifericos a mitógenos • CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones