Psoriasis Pustulosa Generalizada

Notas del editor

• #3: La psoriasis es un trastorno sistémico mediado por el sistema inmunológico que afecta aproximadamente al 2-4% de la población occidental [1-3]. Las manifestaciones cutáneas de la psoriasis incluyen cinco formas o fenotipos: psoriasis en placas o psoriasis vulgar, psoriasis inversa, pustulosa, guttata y eritrodérmica. La psoriasis pustulosa, que a menudo ocurre con psoriasis en placas concurrente, es una entidad rara con pústulas estériles que pueden ser localizadas o generalizadas [4, 5]. Los subtipos de psoriasis pustulosa clásicamente reconocidos incluyen psoriasis pustulosa generalizada (GPP), psoriasis pustulosa palmoplantar (PPP) y acrodermatitis continua de Hallopeau (ACH) [4–8].
• #5: La GPP se define como pústulas estériles primarias macroscópicamente visibles que aparecen en la piel no acra y no restringidas dentro de las placas de psoriasis. Las pústulas estériles se consideran lesiones primarias. Las pústulas que se secan pueden formar montones de escamas o costras de color marrón que se desprenden lentamente. Estas costras pueden considerarse evidencia de pustulación en los
• #6: La GPP puede presentarse a cualquier edad, desde la niñez hasta la vejez, pero la edad mediana reportada en el momento del diagnóstico es de alrededor de 50 años [9-15]. En general, se ha observado preponderancia femenina en los pacientes con GPP. La aparición temprana de GPP es más probable en pacientes con la mutación IL36RN [16-19]. A nivel mundial, la prevalencia de GPP se puede estimar en 1 a 7 casos por millón de personas [8-15]. Sin embargo, los datos son variables y las estimaciones oscilan entre 1,76 casos por millón en Francia y 7,46 casos por millón en Japón. La prevalencia de GPP en mujeres fue 1,6 veces mayor que en hombres (11,2 frente a 7,0 por 100.000), y el 43% de los pacientes con GPP también tenían un código de psoriasis en placas en el registro [15].
• #7: En el embarazo, el GPP también se conoce como impétigo herpetiforme. 9 Se la ha denominado la afección dermatológica más peligrosa durante el embarazo debido a la morbilidad tanto materna como fetal. 10 Suele presentarse durante el tercer trimestre y se resuelve en el posparto. Sin embargo, puede recaer durante la primera menstruación tras el parto. 3
• #8: os brotes pueden aparecer sin una causa evidente o pueden ser provocados por ciertos desencadenantes o factores precipitantes como la retirada rápida de corticosteroides sistémicos, infecciones, embarazo, menstruación y estrés. Oh También SE HA asociado a la suspensión abrupta de ciclosporina
• #9: FOTO: Patogenia de la psoriasis pustulosa generalizada y la psoriasis en placas: una interacción entre la inmunidad innata y adaptativa (modificado de [ 63 ]). En la GPP, la lesión de la piel hace que los queratinocitos muertos liberen catelicidina LL-37, una proteína que estimula a los queratinocitos circundantes para que liberen IL-36, lo que mejora aún más la producción de diferentes quimiocinas y el reclutamiento de neutrófilos, células T, células dendríticas y monocitos. La expresión de IL-36 es inducida por otras citoquinas proinflamatorias, como IL-1, TNF-α e IL-17A. Además, las proteasas de neutrófilos procesan y activan las citocinas de la familia IL-36 que intensifican el proceso inflamatorio. Los inhibidores de serina proteasa SERPINA1 y SERPINA3 pueden inhibir las proteasas de neutrófilos, que se ha demostrado que procesan las citoquinas IL-36 secretadas de longitud completa a sus formas más activas, aumentando así su actividad proinflamatoria. La mutación del gen IL36RN puede provocar una deficiencia de IL36Ra, agravando la respuesta inflamatoria y desencadenando GPP. Otros genes ( CARD14 , AP1S3 , TNIP1) también se sabe que predisponen a GPP. En la psoriasis en placas, varios desencadenantes pueden provocar la activación de los queratinocitos y la liberación de ácidos nucleicos propios y péptidos antimicrobianos (p. ej., catelicidina LL-37), que, junto con los interferones tipo I (p. ej., IFN-α e IFN-β), Activa las células dendríticas plasmocitoides y mieloides. Las células dendríticas activadas promueven la diferenciación de células CD4+ vírgenes en células Th1, Th17 y Th22. Las citocinas producidas por estas células T, como IFNγ, IL-17 e IL-22, actúan sobre los queratinocitos y provocan hiperproliferación. Los queratinocitos liberan quimiocinas y atraen neutrófilos y otros leucocitos. En la psoriasis en placas, una vía de citocinas diferente a la de la GPP produce posteriormente el mismo resultado fisiopatológico a través de las secreciones de quimiocinas y citocinas de los queratinocitos y tanto de IL-17 como de IL-22, lo que promueve la infiltración de neutrófilos. (AP1S3: subunidad sigma 3 del complejo proteico relacionado con el adaptador 1, CARD14: proteína 14 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa, CD4+: grupo de diferenciación cuatro positivos, CXCL1: ligando 1 con motivo de quimiocina (CXC), CXCL2: ligando 2 con motivo de quimiocina (CXC) , CXCL8: ligando 8 con motivo de quimiocina (CXC), DC: células dendríticas, IFN-α, interferón-alfa, IFN-β: interferón-beta, IFN-γ: interferón-gamma, IL-1: interleucina 1, IL-8- interleucina 8, IL-17—interleucina 17, IL-17A—interleucina 17A, IL-17C—interleucina 17C, IL-17R—receptor de interleucina 17, IL-22—interleucina 22, IL-23—interleucina 23, IL-36— interleucina 36, ​​IL-36R: receptor de interleucina 36, ​​IL-36Ra: antagonista del receptor de interleucina 36, ​​MAPK: proteína quinasa activada por mitógenos, ARNm: ARN mensajero, NF-ƙB: factor nuclear potenciador de cadena ligera kappa de células B activadas , SERPINA3: miembro 3 de la familia A de las serpinas, STAT3: transductor de señal y activador de la transcripción 3, Th1: células T auxiliares 1, Th17: células T auxiliares 17, Th22: células T auxiliares 22, TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa, proteína de interacción TNIP1-TNFAIP3 1). 
• #10: El curso clínico de la GPP es muy variable. La GPP puede aparecer como una enfermedad recurrente con brotes recurrentes y sin pustulación entre brotes, o puede ser una enfermedad persistente con pustulación permanente en la que también pueden ocurrir brotes de mayor gravedad.
• #11: La GPP suele presentarse con pústulas estériles de 2 a 3 mm que recubren la piel eritematosa y dolorosa (Figuras 1 y 2). Los pacientes están visiblemente enfermos, con fiebre alta, malestar general, leucocitosis neutrofílica, niveles elevados de proteína C reactiva y eosinofilia periférica. 34 Las pústulas se producen en los bordes de placas eritematosas en expansión o sobre piel eritematosa. 37,45 Si bien la manifestación cutánea es la observación más llamativa, la afectación extracutánea justifica el ingreso hospitalario y el tratamiento inmediato. Las manifestaciones extracutáneas incluyen colestasis, colangitis, dolor epigástrico, artritis, neumonitis intersticial, lesiones orales, insuficiencia renal aguda y otitis media. 46 -49 Además, pueden ocurrir infecciones bacterianas polimicrobianas dentro de las placas. 50
• #12: La GPP suele presentarse con pústulas estériles de 2 a 3 mm que recubren la piel eritematosa y dolorosa (Figuras 1 y 2). Los pacientes están visiblemente enfermos, con fiebre alta, malestar general, leucocitosis neutrofílica, niveles elevados de proteína C reactiva y eosinofilia periférica. 34 Las pústulas se producen en los bordes de placas eritematosas en expansión o sobre piel eritematosa. 37,45 Si bien la manifestación cutánea es la observación más llamativa, la afectación extracutánea justifica el ingreso hospitalario y el tratamiento inmediato. Las manifestaciones extracutáneas incluyen colestasis, colangitis, dolor epigástrico, artritis, neumonitis intersticial, lesiones orales, insuficiencia renal aguda y otitis media. 46 -49 Además, pueden ocurrir infecciones bacterianas polimicrobianas dentro de las placas. 50
• #13: Presentaciones clínicas de la psoriasis pustulosa. Fotografías clínicas de pacientes con formas pustulosas de psoriasis. El paciente en (a) tiene una respuesta inflamatoria intensa y aguda en la piel con eritema marcado, edema y pustulación central, con una cantidad muy limitada de descamación, característica de la psoriasis pustulosa aguda. El paciente en (b) presenta lesiones anulares y serpiginosas con pústulas ubicadas en la periferia de las áreas inflamadas, características de la psoriasis pustulosa anular. El paciente en (c) tiene psoriasis pustulosa en resolución. A menudo, en estos pacientes, las pústulas tienen una apariencia "secada" con una ligera decoloración marrón. El estrato córneo a menudo se desprende con una escama característica. Las lesiones pustulosas “resueltas” a menudo se convierten en parches y placas eritematosas con descamación superficial fina. Cuando se generaliza, esto sería consistente con la psoriasis eritrodérmica, un estado clínico que frecuentemente sigue a la psoriasis pustulosa generalizada.
• #14: La psoriasis pustulosa anular (PPA) se caracteriza por erupciones policíclicas de pústulas estériles sobre piel eritematosa con descamación en la periferia de las lesiones.
• #15: Se ha registrado fiebre alta en 24 a 96% de los pacientes durante un brote de GPP y aproximadamente 30 a 70% de los pacientes tenían leucocitosis con neutrofilia. La GPP tiende a asociarse con factores desencadenantes (reportados en 41-85% de los casos), psoriasis en placas previa (31-78%), artritis (31-34%) y malestar/fatiga (100%) [4]. Los brotes de GPP varían en frecuencia, gravedad y duración entre pacientes y también entre episodios en el mismo paciente.}. También pueden aparecer manifestaciones extracutáneas, como artritis, uveítis y colangitis neutrofílica. Las anomalías de laboratorio, incluida la neutrofilia, los niveles elevados de PCR, las pruebas de función hepática anormales, la hipocalcemia y la hipoalbuminemia, pueden estar asociadas con los brotes.
• #16: Los pacientes pueden tener numerosos brotes por año o un brote cada pocos años. Aunque el curso de los brotes es muy variable, la mayoría de los brotes duran entre 2 y 5 semanas, pero pueden persistir más de 3 meses por día.
• #17: Clásicamente, la psoriasis pustulosa presenta pústulas espongiformes de Kogoj ubicadas en la epidermis. Estas son pústulas formadas por la infiltración de neutrófilos en la epidermis necrótica dentro de una red similar a una esponja (Figura 3). Otras características de la epidermis incluyen ausencia de capa granular, paraqueratosis, microabscesos de Munro, adelgazamiento suprapapilar e hiperplasia psoriasiforme. La dermis se caracteriza por vasos sanguíneos dilatados con menos neutrófilos. A diferencia de la GPP, la APP puede tener pústulas subcórneas y la PPPP suele tener eosinófilos y mastocitos en la dermis superior. FOTO 2: Por lo tanto, la sección en (b) muestra microabscesos de neutrófilos en el estrato espinoso y el estrato córneo sobre un fondo de acantosis marcada y crestas rete alargadas características de la psoriasis en placas.
• #18: El diagnóstico es difícil, pero este autor propuso unos criterios diagnósticos, todavía no aceptados universalmente, pero nos pueden orientar
• #19: Pústulas estériles del tamaño de un alfiler que recubren piel edematosa y eritematosa. A menudo aparece en la cara o áreas intertriginosas antes de extenderse al tronco y las extremidades [17]. Acompañado de forma aguda de fiebre, neutrofilia y eosinofilia [18] Pustules spontaneously resolve within two weeks and are associated with superficial desquamation or collarettes of scale. According to EuroSCAR criteria, onset of rash > 10 days from initiation of the perpetrator drug, or a resolution of rash that takes > 15 days, favor a diagnosis other than AGEP
• #20: En la histopatología, la PP (Figura 3) se caracteriza por infiltrados neutrofílicos con presencia de pústulas espongiformes de Kogoj en el estrato espinoso y microabscesos de Munro en el estrato córneo [3,4], los cuales constituyen las características distintivas de la psoriasis activa. 8]. La acumulación de neutrófilos se observa fácilmente en el estrato córneo, rodeado de paraqueratosis. FOTO 1: Psoriasis pustulosa generalizada. Dermatitis pustulosa subcórnea con hiperplasia epidérmica irregular y escaso infiltrado dérmico. Las características histopatológicas de PP y AGEP comparten muchas similitudes y, en ocasiones, pueden ser indistinguibles. Las biopsias de AGEP (Figura 4) muestran característicamente pústulas espongiformes subcórneas e intraepidérmicas según los criterios histopatológicos EuroSCAR. En un estudio de 102 casos de AGEP, se observaron pústulas subcórneas, pústulas intraepidérmicas o una combinación de ambas en el 41%, 20% y 38% de los casos, respectivamente [22]. Se observó hiperplasia psoriasiforme con alargamiento de la cresta rete y acropaquias en el 76% y el 51% de los casos, respectivamente. En la gran mayoría de los casos se observa edema dérmico papilar y un infiltrado inflamatorio mixto. FOTO 2: Figura 4. Pustulosis exantemática aguda generalizada. Las pústulas espongiformes y el edema dérmico papilar son características constantes. La ortoqueratosis refleja la agudeza de este proceso.
• #21: Las terapias sistémicas no biológicas, incluidos los corticosteroides, la acitretina, la ciclosporina y el metotrexato, se han utilizado habitualmente como opciones de primera línea para la GPP, aunque la evidencia que respalda esto es limitada. Otros agentes no biológicos que se han utilizado para el tratamiento de la GPP, también con evidencia limitada, incluyen micofenolato de mofetilo, hidroxiurea, apremilast y colchicina. Teniendo en cuenta las características agudas que ponen en peligro la vida de los brotes de GPP, a veces se prefiere la ciclosporina debido a su rápido inicio de acción [7, 8, 33, 35-38, 40]. En Japón y otros países asiáticos, se han aprobado varios productos biológicos para el tratamiento de la enfermedad, incluidos inhibidores del TNF (infliximab, adalimumab y certolizumab pegol), inhibidores de IL-17/IL17R (secukinumab, brodalumab e ixekizumab) e inhibidores de IL-23. (risankizumab y guselkumab) [7, 8, 33, 35–38, 40]. Aunque estas terapias están aprobadas para GPP en Japón, todas presentan incertidumbres en términos de seguridad y eficacia en el tratamiento de GPP [36]. Se desconoce su eficacia en el tratamiento de los brotes agudos y la evidencia clínica que respalda su uso es escasa y proviene generalmente de ensayos abiertos o series de casos en pacientes con GPP. Por lo tanto, el tratamiento de los brotes de GPP y el tratamiento a largo plazo de los pacientes con GPP siguen siendo necesidades médicas no cubiertas [33, 35–38, 40]. Spesolimab ha sido aprobado recientemente en Japón para el tratamiento de los brotes de GPP en adultos.
• #22: Los avances en los intrincados detalles de las mutaciones genéticas y los mecanismos inmunológicos han llevado a una mejor comprensión de la patogénesis de la GPP y han planteado implicaciones considerables en el diagnóstico y el tratamiento. La identificación del papel central de la vía de señalización de IL-36 en la patogénesis de la GPP dio lugar a posibles nuevas terapias. Dada la naturaleza potencialmente mortal de los episodios de GPP, se requieren intervenciones farmacológicas que logren rápidamente la resolución de la enfermedad. Datos recientes indican que los inhibidores de la vía IL36 (spesolimab e imsidolimab) representan nuevas opciones terapéuticas potenciales para los pacientes con GPP [34, 41–44]. En un ensayo de fase II, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (estudio Effisayil 1), Bachelez et al. aleatorizaron a pacientes con un brote de GPP en una proporción de 2:1 para recibir espesolimab intravenoso (n = 35) o placebo (n = 18) [43]. Al final de la semana 1, un total de 19/35 pacientes (54%) en el grupo de espesolimab tenían una subpuntuación de pustulación de 0 (aclaramiento pustular completo), en comparación con 1/18 pacientes (6%) en el grupo de placebo. Además, un total de 15/35 pacientes (43%) alcanzaron una puntuación total GPPGA de 0 o 1 (aclaración completa o casi completa de las lesiones cutáneas), en comparación con 2/18 pacientes (11%) en el grupo de placebo. mostrando una diferencia significativa (P = 0,02) entre los grupos de tratamiento [43]. En relación con la seguridad, se informaron tasas similares de eventos adversos en los brazos de espesolimab y placebo (66 frente a 56 % de los pacientes, respectivamente) en la semana 1. Spesolimab demostró un perfil de seguridad aceptable en comparación con placebo. Finalmente, según Morita et al., la eficacia y seguridad de espesolimab en pacientes asiáticos fue comparable a la de la población general, lo que respalda su uso en el tratamiento de los brotes de GPP [18].es