QUIMICA ORGANICA AVANZADA 6

Letras griegas de los ácidos
carboxílicos.
En los nombres comunes, las posiciones de los sustituyentes
se nombran utilizando letras griegas.
Al átomo de carbono carbonilo no se le asigna una letra
griega, su carbono adyacente tiene asignada la letra α.

Características estructurales del
ácido fórmico
La molécula es prácticamente plana. El átomo de carbono carbonílico
tiene hibridación sp2, con ángulos de enlace prácticamente trigonales. El
enlace O-H también se encuentra en este plano, eclipsado con el enlace
C=O
El átomo de oxígeno sp3 tiene un ángulo C-O-H de 106°.

Formas de resonancia del ácido
fórmico
Uno de los pares de electrones no compartidos del átomo de oxígeno del
grupo hicroxilo está deslocalizado en el sistema electrofílico pi del grupo
carbonilo
La estructura de resonancia mayoritaria es neutral, mientras que las
formas minoritarias tienen separación de carga.

Puntos de ebullición de los ácidos
carboxílicos.
Los puntos de ebullición de los ácidos carboxílicos son el
resultado de la formación de un dímero, con enlace de
hidrógeno, estable. Este dímero contiene un anillo de ocho
miembros con dos enlaces de hidrógeno, que en efecto dobla el
peso molecular de las moléculas que abandonan la fase líquida.
Para romper los enlaces de hidrógeno y vaporizar el ácido es
necesario que la temperatura sea más elevada.

Acidez de los ácidos carboxílicos
Un ácido carboxílico se puede disociar en agua para dar lugar a un protón y
a un ión carboxilato. A la constante de equilibrio de esta reacción, Ka, se le
denomina constante de disociación ácida.
El ácido se disociará mayoritariamente si el pH de la disolución es mayor que
el pKa del ácido.

Diagrama de energía de los ácidos
carboxílicos y alcoholes.
Los ácidos carboxílicos tienen mayor carácter ácido que los alcoholes debido a
que los iones carboxilato son más estables que los iones alcóxido
El ácido se disociará mayoritariamente si el pH de la disolución es mayor que el
pKa del ácido.

Ión acetato
Cada enlace C-O tiene un orden de enlace de 3/2 (un enlace σ
y la mitad de un enlace π). Cada átomo de oxígeno tiene la
mitad de la carga negativa.
La deslocalización de la carga negativa sobre los dos átomos
de oxígeno hace que el ión acetato sea más estable que un ión
alcóxido

Efectos de los sustituyentes en la acidez
de los ácidos carboxílicos
La magnitud del efecto de los sustituyentes depende de su distancia al grupo
carbonilo. Los sustituyentes en los átomos de carbono α son los más efectivos para
incrementar la fuerza de los ácidos.
Cuanto más alejados se encuentren los sustituyentes del grupo carboxilo, más
pequeño será el efecto inductivo.

Desprotonación de los ácidos
carboxílicos.
Una base fuerte puede desprotonar completamente a un
ácido carboxílico. Los productos que se obtienen son el ión
carboxilato, el catión procedente de la base y el agua. La
combinación de un ión carboxilato y un catión es una sal de
un ácido carboxílico.
El hidróxido de sodio se utiliza con frecuencia para
desprotonar ácidos carboxílicos.

Protonación de una sal de un ácido
carboxílico.
Como los ácidos y sus sales son fácilmente interconvertibles,
las sales se utilizan como derivados muy útiles de los ácidos
carboxílicos.
El HCl se utiliza con frecuencia para la protonación.

Hidrólisis de grasas y aceites.
La hidrólisis de una grasa o de un aceite da lugar a una mezcla
de sales de ácidos grasos de cadena larga. Las grasas animales
contienen principalmente ácidos grasos saturados, mientras
que la mayoría de los aceites vegetales son poliinsaturados.
La hidrólisis de grasas y aceites da lugar al jabón.

Sustitución nucleofílica en el
grupo acilo
Las cetonas, los aldehídos y los ácidos carboxílicos contienen el grupo carbonilo, a
pesar de que las reacciones de los ácidos son bastante diferentes de las de las
cetonas y los aldehídos. Las cetonas y los aldehídos generalmente reaccionan
mediante adición nucleofílica al grupo carbonilo, pero los ácidos carboxílicos lo
suelen hacer por sustitución nucleofílica en el grupo acilo, donde un nucleófilo
reemplaza a otro en el átomo de carbono carboxílico
Los derivados de los ácidos carboxílicos incluyen haluros de acilo, anhídridos,
esteres y amidas.

Esterificación de Fischer
Los ácidos carboxílicos se convierten directamente en ésteres mediante la
esterificación de Fischer, una sustitución nucleofílica en el grupo acilo catalizada
por un ácido. La reacción neta es el reemplazo si el grupo ácido -OH mediante el
grupo -OR del alcohol.
Son necesarias unas condiciones ácidas para que tenga lugar la esterificación

Síntesis de los cloruros de
ácido.
Los mejores reactivos para transformar
ácidos carboxílicos en cloruros de ácido
son el cloruro de tionilo (SOCl2) y el
cloruro de oxalilo (COCl2), ya que forman
subproductos gaseosos que no
contaminan el producto.
La reacción de cloruro de tionilo produce
SO2 mientras que la reacción de cloruro
de oxalilo produce HCl, CO y CO2 (todos
gaseosos).

Mecanismo de la formación de
cloruro de ácido.
Cualquier átomo de oxígeno del grupo carboxilo puede atacar
al azufre del SOCl2, reemplazando al cloruro por un
mecanismo de adición-eliminación, y dando lugar a un
anhídrido mixto del ácido clorosulfínico, altamente reactivo.

Mecanismo de la formación de
cloruro de ácido.
El anhídrido reactivo experimenta una sustitución nucleofílica
en el grupo acilo por un ión cloruro y se obtiene el cloruro de
acilo
SO2 y un ión cloruro son los subproductos de la reacción

Esterificación de un cloruro de
ácido.
El ataque del alcohol al grupo carbonilo electrofílico da lugar
a un intermedio tetraédrico. La pérdida del cloruro seguida
de desprotonación da lugar al éster.
La esterificación de un cloruro de acilo es más eficaz que la
esterificación de Fisher.

Síntesis de la amida.
El amoniaco y las aminas reaccionan con los cloruros de ácido
para obtener amidas, también a través del mecanismo de
adición-eliminación de la sustitución nucleofílica del grupo
acilo.
Son necesarios dos equivalentes de la amina

Esterificación con diazometano
Los ácidos carboxílicos se transforman en sus ésteres
metílicos añadiendo una solución etérea de diazometano
La reacción suele producir rendimientos cuantitativos de
éster. El subproducto de la reacción es gas nitrógeno

Síntesis directa de amidas.
La reacción inicial de un ácido carboxílico con una amina es
la formación de una sal de amonio. Si se calienta la sal por
encima de 100°C, se libera vapor de agua y se forma una
amida.
Las amidas se pueden sintetizar directamente a partir de los
ácidos carboxílicos, a pesar de que el procedimiento del
cloruro de ácido utiliza condiciones más suaves y suele
producir mejores rendimientos

Reducción de los ácidos
carboxílicos.
El hidruro de aluminio y litio reduce los ácidos carboxílicos a
alcoholes primarios.
El aldehído intermedio reacciona más rápido con el agente
reductor que con el ácido carboxílico.

Reducción de los cloruros de ácido
a aldehídos
El hidruro de tri(terc-butoxi)aluminio y litio, LiAl[OC(CH3)3]3H, es un
agente reductor más débil que el hidruro de aluminio y litio. Este hidruro
reduce a los cloruros de ácido porque están fuertemente activados
respecto a la adición nucleofílica de un ión hidruro.
Bajo estas condiciones, el aldehído se reduce más lentamente y se aísla con
facilidad.

Conversión de ácidos carboxílicos
en cetonas.
Un método general para obtener cetonas se realiza a partir de
la reacción de un ácido carboxílico con dos equivalentes de un
reactivo organolítico
El primer equivalente del organolitio actúa como una base,
desprotonando el ácido carboxílico

Derivados de los ácidos
carboxílicos

Protonación de una amida.
Se requiere un ácido fuerte concentrado para protonar una
amida. La protonación se produce en el átomo de oxígeno
del grupo carbonilo en lugar de hacerlo en el nitrógeno.
Como se puede observar por las formas de resonancia, el
enlace entre el carbono y el hidrógeno tiene carácter de doble
enlace.

Estructuras electrónicas del acetonitrilo y
del propino.
Comparación de las estructuras electrónicas del acetonitrilo y del propino
(metilacetileno). En los dos compuestos, los átomos que forman los
extremos del triple enlace tienen hibridación sp y los ángulos de enlace son
de 180°. En lugar del átomo de hidrógeno acetilénico, el nitrilo tiene un par
solitario de electrones en el orbital sp del nitrógeno.
Los electrones no enlazantes del nitrógeno no son básicos

Puntos de ebullición de los
derivados de ácido carboxílico.
Representación de los
puntos de ebullición de los
derivados de ácido frente a
sus masas moleculares. Se
incluyen los alcoholes y los
alcanos lineales como
referencia para la
comparación.
Las amidas tienen puntos
de ebullición más
elevados que el ácido, los
nitrilos, los ésteres y los
cloruros de ácido.

Fuerzas intermoleculares de las
amidas.
La representación de las formas resonantes de una amida justifica su fuerte
naturaleza polar. Los enlaces de hidrógeno y las atracciones dipolares estabilizan la
fase líquida, por lo que los puntos de ebullición son más altos.
Las amidas tienen puntos de ebullición más altos que los ácidos carboxílicos de
pesos moleculares parecidos

Reactividad de los derivados de
ácido
La reactividad de los derivados de ácido respecto al ataque nucleofílico
depende de su estructura y de la naturaleza del nucleófilo atacante.
Los cloruros de ácido son los derivados más reactivos, mientras que el ión
carboxilato es el derivado menos reactivo.

Interconversión de los derivados
de ácido
Los derivados de ácido más
reactivos se transforman
fácilmente en derivados menos
reactivos
Sólo un ácido carbixílico se
puede transformar en un
intermedio más reactivo (el
cloruro de acilo) mediante una
reacción con cloruro de tionilo.

Síntesis de los anhídridos
Transformación de un cloruro de acilo en un anhídrido.
La reacción de un cloruro de acilo con un ácido da lugar al
anhídrido

Síntesis de los ésteres
Transformación de un cloruro de ácido en un éster.
El ataque nucleofílico del alcohol sobre el cloruro de ácido
produce el éster.

Síntesis de amidas.
Transformación de un cloruro de ácido en una amida.
La adición de dos equivalentes de amina al cloruro de
ácido producirá la amida.

Síntesis de ésteres.
Transformación de un anhídrido de ácido en un éster
El ataque del alcohol sobre cualquier carbonilo producirá una
molécula de éster y una molécula de ácido carboxílico

Síntesis de amidas
Transformación de un anhídrido de ácido en una amina.
Dependiendo de la amina utilizada, el producto puede ser una
amina secundaria o terciaria.

Amonólisis de un éster
Transformación de un éster en una amida.
La reacción de amoniaco o de una amina primaria con un
éster produce un equivalente de amida y un equivalente de
alcohol.

SN2 frente a adición-eliminación del
grupo acilo.
Comparación de
reacciones SN2 y
adición-eliminación
del grupo acilo con el
metóxido como grupo
saliente.
La reacción SN2 tiene un
mecanismo concertado,
mientras que la
sustitución en el grupo
acilo tiene un
mecanismo de dos pasos
con un segundo paso
exotérmico.

Reacción de transesterificación
Cuando un éster se trata con un alcohol diferente en presencia de un
catalizador ácido, los dos grupos alcohol se pueden intercambiar. Se
produce un equilibrio que puede estar desplazado hacia el éster que se
desee obtener utilizando un gran exceso de alcohol deseado o eliminando el
otro alcohol.
La transesterificación también se puede producir bajo condiciones básicas
utilizando un alcóxido.

Hidrólisis de haluros de ácido.
La hidrólisis de un haluro de ácido o de un anhídrido
generalmente es una reacción colateral no deseada que se
produce si en el medio de reacción hay humedad.
El agua ataca al carbonilo desplazando el haluro y dando
lugar, después de la desprotonación, al ácido carboxílico

Hidrólisis de ésteres:
saponificación.
El jabón se obtiene a partir de la hidrólisis básica de las
grasas, que son ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga
(ácidos grasos) con glicerol.
El hidróxido de sodio se utiliza para la reacción

Hidrólisis básica de amidas.
Las amidas son los derivados de ácido más estables; para su hidrólisis
se requieren condiciones más fuertes que para la hidrólisis de un éster
El ión hidróxido ataca al carbonilo formando un intermedio tetraédrico.
El desplazamiento del grupo amino produce el ácido carboxílico. La
amina actúa como una base y desprotona el ácido.

Hidrólisis ácida de una amida
En condiciones ácidas, el mecanismo de la hidrólisis de una
amida requiere un calor prolongado en HCl 6 M
En condiciones ácidas, el mecanismo de hidrólisis de amidas
se parece al de la hidrólisis de un éster

Hidrólisis de nitrilos
Los nitrilos se hidrolizan a amidas y posteriormente a ácidos carboxílicos,
calentándolos con una disolución acuosa ácida o básica. Si las condiciones son
suaves, el nitrilo sólo se hidroliza a amida. Condiciones de reacción más fuertes
pueden hidrolizarlo hasta ácido carboxílico.
El hidróxido ataca al carbono del nitrilo.

Hidrólisis ácida de nitrilos.
Los nitrilos se hidrolizan a amidas, y posteriormente a ácidos
carboxílicos, calentándolos con una disolución acuosa ácida o básica. Si las
condiciones son suaves, el nitrilo sólo se hidroliza a amida. Condiciones de
reacción más fuertes pueden hidrolizarlo hasta ácido carboxílico.
En condiciones ácidas, en primer lugar se protona el nitrilo, activándolo hacia el
ataque por el agua

Reducción de un éster por un
hidruro.
Tanto los ésteres como los cloruros de ácido reaccionan mediante un
mecanismo de adición-eliminación para dar lugar a un aldehído, que
rápidamente se reduce a un alcóxido. En un segundo paso, se añade ácido
diluido para protonar el alcóxido.
La reducción de los ácidos carboxílicos, ésteres y cloruros de ácido con
LiAlH4 produce alcoholes primarios

Deshidratación de amidas a nitrilos.
Los agentes deshidratantes fuertes pueden eliminar agua de
las amidas primarias para formar nitrilos.
El oxicloruro de fósforo (POCl3) o el pentóxido de fósforo
(P2O5) se suelen utilizar como agentes

Formación de lactamas.
Las lactamas de cinco miembros (γ-lactamas) y de seis miembros (δ-lactamas) se
suelen obtener calentando o añadiendo un agente deshidratante a los γ-
aminoácidos o δ-aminoácidos correspondientes
La formación de anillos de cinco o seis miembros se ve favorecida.

β-lactamas
Las β-lactamas son amidas con una reactividad inusual, son
capaces de acilar una amplia variedad de nucleófilos. La
tensión de un anillo de cuatro miembros parece ser la
responsable de la reactividad de las β-lactamas.
El anillo de β-lactamas se encuentra en las penicilinas,
cefalosporinas y carbapenemos.

Penicilina V, Keflex y Primaxin.
El anillo de β-lactama se encuentra en tres clases importantes
de antibióticos: las penicilinas, las cefalosporinas y los
carbapenemos.
Estos antibióticos aparentemente funcionan interfiriendo en
las síntesis de las paredes celulares de las bacterias

Función de las β-lactamas
Los antibióticos de β-lactámicos actúan acilando e
inactivando uno de los enzimas que se necesitan para
construir la pared celular de la bacteria.
La enzima acilada es inactiva

• Mostrar los reactivos requeridos para formar el alcohol primario.
• ¿Cuál de las reacciones no se puede utilizar para la síntesis de
alcohol de isobutilico?
• ¿Cuál de las reacciones cambia el esqueleto de carbono del material
de partida?

En presencia de trazas de ácido, el ácido δ-hidroxivalérico forma un
éster cíclico (lactona).
HO -CH2CH2CH2CH - COOH
ácido δ-hidroxivalérico
(a) Represente la estructura de la lactona, denominada δ-
valerolactona.
(b) Proponga un mecanismo para la formación de δ-valerolactona.

Explique cómo sintetizaría los siguientes ésteres a partir de los
cloruros de acilo y los alcoholes adecuados:
(a)propionato de etilo
(b)(b) 3-metilhexanoato de fenilo
(c) benzoato de bencilo
(d) ciclohexanocarboxilato de ciclopropilo
Explique cómo sintetizaría las siguientes amidas a partir de los
cloruros de acilo y las aminas adecuadas:
(a)N,N-dimetilacetamida
(b) acetanilida (PhNHCOCH3)
(c) ciclohexano carboxamida
(d)

Explique como llevaria a cabo las siguientes reacciones en multiples
pases, a partir de las sustancias iniciales que se indican y de los
reactivos que sean necesarios.
(a) 6-hepten-1-ol  ε-caprolactona
(b) metoxibenceno  p-metoxibenzamida
(c)
(d)

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