Recien nacido prematuro
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Este documento describe las características y necesidades de cuidado de los recién nacidos prematuros. Explica cómo clasificar a los prematuros según su edad gestacional, peso al nacer y origen. También detalla los sistemas fisiológicos inmaduros de los prematuros y los factores de riesgo para el parto pretérmino. Finalmente, resume los protocolos para controlar la glucemia, temperatura, bilirrubina, electrolitos y nutrición de los recién nacidos prematuros en la unidad de cuid
Recien nacido prematuro
- 1. RECIEN NACIDORECIEN NACIDO PREMATUROPREMATURO LUIS ALEJANDRO PERAZA AGUIRRE
- 2. Clasificación por edad gestacionalClasificación por edad gestacional • Inmaduro: 20-23.6 SDG. • Pretérmino extremo: 26-32 SDG. • Prematuro: 32-36 SDG. • Término: 37-42 SDG. • Postérmino: más de 42 SDG. • 24-25 SDG con buenas condiciones generales y apertura ocular espontánea se reanima.
- 3. Clasificación Según su origen: • Pretérmino espontáneo o idiopático (50%). • Pretérmino asociado a una rotura prematura de membranas (25%). • Pretérmino por intervención médica o iatrogénico (25%).
- 4. Clasificación por peso según la OMSClasificación por peso según la OMS • Prematuro RNPT < 2500 g peso bajo. RNPT < 1500 g peso muy bajo. RNPT < 1000 g extremadamente bajo. • Término Peso Normal 2500-3750 g.
- 7. ESTADISTICASESTADISTICAS • 1.5 Millones de nacimientos al año en México. • 10 -15 % de prematuros ( 150-200 mil) • Los mayores de 30 semanas tiene hasta un 90 % de posibilidades de conservar la vida en UCIN • Los menores de 23 semanas practicamente tienen bajas posibilidades de sobrevivir.
- 8. Factores de riesgoFactores de riesgo • Antecedente de Parto Pretérmino. • Hemorragia vaginal • Abuso de sustancias • Edad materna • Raza • Embarazo múltiple • Factores infecciosos • Bacteriuria asintomática • Estado nutricional • Bajo índice de masa corporal • Cuidado prenatal escaso o nulo • Extremos de la edad • Trabajo extenuante • Alto índice de ansiedad • Hemoglobina< 10 g/dl • Lesión o anomalía cervicouterinas
- 9. Factores de riesgoFactores de riesgo Factores Maternos: - Edad - Tabaco - Nivel socioecónomico bajo - Raza distinta a la blanca - Peso materno - Consumo de drogas - Estrés
- 10. Factores de riesgoFactores de riesgo Factores uterinos: - Gestación múltiple. - Polihidramnios. - Malformaciones uterinas. - Miomas. - Incompetencia cervical. - DIU. Factores obstétricos: -Historia previa de parto prematuro. -Hemorragia vaginal. Infecciones: - Urinarias. - Cervico-vaginales. - Corioamnionitis. - Infección materna.
- 11. Factores de riesgo para RestricciónFactores de riesgo para Restricción crecimiento intrauterinocrecimiento intrauterino • Fetal: -Desordenes cromosomas -Infecciones fetales crónicas. -Anomalías congénitas. -Irradiación. -Gestación múltiple. -Hipoplasia pancreática -Deficiencia insulina. -Deficiencia del IlGF-1
- 12. Características del recién nacidoCaracterísticas del recién nacido prematuro:prematuro: • Cabeza :fontanelas mas grandes e hipotensas, cabeza proporcionalmente más grande respecto al cuerpo, los cartílagos auriculares están pocos desarrollados. • Tórax: perímetro torácico menor 30 cm, flexibilidad del tórax e inmadurez de los tejidos pulmonares. • Abdomen: la ubicación de la cicatriz umbilical es más cercana al pubis cuando menos desarrollo existe, los huesos de las costillas son blandos. • Genitales: en el niño los testículos no están descendidos. En las niñas el clítoris es prominente y sus labios mayores están separados y escasamente desarrollados.
- 13. • Miembros superiores e inferiores: plantas de los pies tienen más turgencia, actitud más relajada con miembros extendidos, las palmas de las manos tienen pliegues mínimos • Piel: es de color rosado intenso, lisa y brillante, con vasos sanguíneos de poco calibre claramente visibles bajo la epidermis, presencia de panículo adiposo escaso, las uñas son pequeñas, mayor superficie cutánea. • Aparato respiratorio: fragilidad respiratoria acompañada de cianosis, llanto débil, escasa capacidad de contracción de músculos respiratorios, la flexibilidad del tórax y la inmadurez de los tejidos pulmonares y el centro regulador de la respiración originan respiración periódica e hipoventilación sd. de dif. respiratoria por déficit de surfactante - atelectasia alveolar difusa, edema y lesión celular - taquipnea, dif. respiratoria, cianosis - bajo volúmen pulmonar, patrón reticulogranular difuso y broncograma aéreo.
- 14. • Aparato gastrointestinal: dificultades motoras, movimientos de succión y deglución son torpes y débiles por lo que existe regurgitaciones, la digestión de la grasa esta limitada por deficiencia de absorción, fácilmente puede caer en hipoglucemia. enterocolitis necrosante: sd. de necrosis intestinal, etiología multifactorial 5- 10 % de rn < 1000 g. prematuridad factor de riesgo-más importante. Mortalidad en < 1500 g > 20% Sistema neurológico: inmadurez neurológica, ausente, débil, debilidad para deglutir, inactivo, labilidad térmica (tendencia hacia la hipotermia, influye el medio ambiente por inmadurez de los centros termorreguladores. hemorragia intraventricular 17- 25% en < 34 sdg. vasos de matriz germinal carecen de capa muscular, escaso sostén por estructuras vecinas, muy propenso a ruptura con cambios de presión • Sistema hematopoyético: tendencia a hemorragias debido a la fragilidad capilar aumentada por la escases de tejido elástico, anemia por reducción de eritrocitos, leucocitos y hemoglobina, desequilibrio hidroelectrolítico.
- 15. Sistema cardiovascular: frecuencia cardíaca alta (en el recién nacido a término oscila entre las 110-170 latidos/min.) hipotensión. • persistencia de conducto arterioso • cortocircuito i-d hemodinamicamente significativo. • pca significativo en 42% de rn < 1000 g • soplo de eyección sistólico, pulsos amplios. • hiperactividad precordial, insuficiencia cardíaca. • Sistema inmunológico: inmadurez fisiológica, no puede mantener la temperatura corporal, capacidad limitada para excretar los solutos en la orina. • Sistema musculoesquelético: los músculos carecen de tonicidad, peso de 2000 a 1000 gr, talla menor de 47 cm, escasa contracción muscular
- 16. • Metabólicas 1.- GLUCOSA : < 40 mg /dl. Baja reserva, estrés perinatal, hipotermia (aumento de utilización) 2.- CALCIO: < 7 mg/dl (ca I: < 4 mg/dl). Interrupción de flujo de ca materno, alteraciones en hpt Otros: inmunológicos (deficit humoral y celular), regulación de temperatura (baja reserva grasa) , renales (baja tasa de filtración glomerular)
- 17. Control hidroelectrolíticoControl hidroelectrolítico • En las mejores condiciones el prematuro debe permanecer en ayuno durante 24 horas para evitar el inminente y grave riesgo de enterocolitis necrosante. En los neonatos en quienes por alguna causa no se puede iniciar la via oral, es indispensable el aporte de liquidos y electrolitos y se recomienda que • • En mayores de 1500gr el dia 1 se administren 65ml/kg/dia • Si el peso es entre 1200 a 1500g la cantidad del primer dia sea de 80ml/kg/dia • los de menos de 1200gr reciban el primer dia 100ml/kg/24hr
- 18. • A partir del segundo dia los requerimentos hídricos se estiman de acuerdo a la sig formula • Ingreso – egreso + diferencia de peso + egresos =ml totales/kg/dia • (Peso anterior) •
- 19. • Perdidas insensibles por fototerapia o cunas radiantes de 10-15ml/kg • glucemia; debido a sus bajas reservas de glucógeno, y la tendencia a la hipoglucemia, se toma un dextrostix a todo prematuro a su llegada a la unidad y posteriormente con un intervalo de 6 horas • • toda lectura de Dextrostix menor de 40mg/dl es anormal y se debe corroborar de inmediato con una determinación de la glucemia e iniciar tratamiento a la mayor brevedad •
- 20. NormoglucemiaNormoglucemia • Hipoglicemia neonatal transitoria. • Glucometría a los 30 minutos del nacimiento. o>45mg/dl normal o< de 45mg/dl se corrobora con glicemia y se da aporte de glucosa a 6mg/Kg/min. Si presenta signos (hipoactividad, temblores, diaforesis, convulsiones) bolo de 10% a 2 ml/kg IV luego aporte a 6mg/Kg/min.
- 21. Control térmicoControl térmico • A su llegada a la unidad de cuidados intensivos, todo prematuro sin importar su peso se debe colocar en incubadora, debido a su pobre autorregulación térmica y su gran superficie corporal • Temperatura se mantiene según las necesidades del recién nacido entre 32 y 32.5oC, vigilando que la temperatura del neonato se mantenga entre 36.5º y 37oC axilar • La hipotermia puede ocasionar en el bebe hipoglucemia, acidosis metabólica y paro respiratorio generalmente irreversible, la hipertermia conduce a la hipoglucemia, acidosis metabólica, deshidratación y convulsiones
- 22. BilirrubinemiaBilirrubinemia • Debido a su inmadurez hepática por la madurez es probable que requiera tratamiento temprano, se vigila bilirrubina sérica cada 12-24horas, según sea necesario durante los primeros días de vida • Grupo y rh de la madre y proteínas séricas • Cifras inferiores a 2.5mg de albumina son de alto riesgo de kernicterus, el 60 a 70% de los pacientes prematuros presenta ictericia casi siempre multifactorial •
- 23. Electrolitos séricosElectrolitos séricos • Se debe vigilar el calcio sérico en las primeras 24 horas de vida para detectar temprano la hipocalcemia. Asi también se observan los niveles séricos de sodio, potasio, y cloro dada su alta labilidad para alteraciones electrolíticas •
- 24. HematocritoHematocrito • Al ingreso el recién nacido a la unidad de cuidados intensivos se determina un hematocrito central, posteriormente se sigue con un intervalo de 8 a 12 horas según sea necesario. Para detectar anemia o policitemia lo mas temprano posible • • Vigilancia para evitar infección: • En todo prematuro con antecedentes importantes como rotura de membranas, trabajo de parto prolongado, parto séptico o fortuito, fiebre o infección materna se determina: • Biometría hemática completa • Microeritrosedimentacion globular • Proteína c reactiva • Gram de lavado gástrico • Estudio de placenta • Tele de torax
- 25. • Si es necesario se practica una punción lumbar, se toman muestras para cultivos (sangre, orina, heces, liquido cefalorraquideo) y se inicia la protección especifica con esquema de antibióticos • • Aspectos nutricionales: • Ensayo de la succión no nutritiva varias veces al dia para que el bebe no pierda el reflejo de succión • • Alimentación temprana promueve el crecimiento de la celula gastrointestinal, elevaciones de entero glucagón, gastrina, péptido inhibitorio gástrico en el plasma • • Calorías proporcionadas 110-130 calorías/kg/dia • Via de administración sonda orogástrica en neonatos menores de 34 semanas de edad gestacional
- 26. • Hay que cambiar la sonda de alimentación como mínimo cada 24 horas en retraso a vaciamiento gástrico reflujo, CPAP <1000g de peso, sonda transpilorica para aumentar las calorías • En cuanto al tipo de leche lo ideal es seno materno 0.7 ckalorias/ml cuyas proteínas están hidrolizadas • Grandes volúmenes y alta osmolaridad propicia enterocolitis necrosante
- 27. • Al séptimo día se cambia formula a dilución normal y se valora la fortificación después de 24 horas • • Cuando el peso es de 1500gr se inicia con la centésima parte de su peso. Si el peso es de 1500gr pero con antecedentes de asfixia, hipoxia, cateterización umbilical o ECN se utiliza el esquema sin importar el peso • • NPT cuando hay ayuno prolongado de mas de 48 a 72 horas
- 29. • 8 día vitamina ACD • 10 DIA VITAMINA E 25 U/DIA • 21 días – sulfato ferroso • registro del crecimiento y desarrollo: si todas las condiciones de alimentación y suplemento calórico se cumplen, se espera un incremento ponderal diario aproximado de 15 a 20 • bh al menos 1 vez por semana se mide bh para detectar anemia de premadurez vigilancia de pfh, calcio y fosforo séricos para prevenir el raquitismo •
- 30. • cuando el 3n alcanza peso de 1.8kg se inicia la alimentación intermitente o alterna por succión y se vigila su tolerancia • dx de apnea: manejo oportuno con xantinas, estimulación propioceptiva, o intubación • cuando la condición general del neonato lo permita se le da baño diario con cuidado de mantener temperatura ambiental apropiada • una vez alcance peso apropiado >1.8kg con curva ponderal en ascenso, asegure una tolerancia adecuada a la dieta por succión y que el paciente mantenga autorregulación térmica el neonato puede dejar la UCIN •
- 31. Condiciones normales para el prematuroCondiciones normales para el prematuro • Ausencia o disminución de el cartílago del oído • Fontanelas amplias • Pezones hipoplasicos • PCA • Persistencia del foramen oval. • Pulmones hipoplasicos • Hiperplasia de clitoris • Hipoplasia de labios mayores • Testiculos no descendidos • Hipotiroidismo • Exceso de lanugo
- 32. Factores que determinan laFactores que determinan la probabilidad de sobrevivir de unprobabilidad de sobrevivir de un niño prematuroniño prematuro • Semanas de gestación del bebé • Peso del bebé • Presencia de problemas respiratorios • Existencia de anomalías congénitas • Infecciones
- 33. Consecuencia del nacimiento de unConsecuencia del nacimiento de un prematuroprematuro
- 34. Complicaciones más frecuentes en reciénComplicaciones más frecuentes en recién nacidos prematuros que en nacidos a término.nacidos prematuros que en nacidos a término. • SDR • Apnea • Hemorragia interventricular • Conducto arterial permeable • Enterocolitis necrotizante • Retinopatía del prematuro • Ictericia • Anemia • Displasia broncopulmonar • Infecciones
- 35. Morbilidad de la prematurezMorbilidad de la prematurez Neonatal Sindrome de dificultad respiratoria (RDS) Hemorragia intaventricular (IVH) & Leucomalacia periventricular (PVL) Enterocolitis Necrotizante (NEC) Persistencia del conducto arterioso (PDA) Infección Anormalidades metabolicas Deficiencias nutricionales Largo plazo Paralisis cerebral Deficit sensoriales Cuidades especiales Crecimiento incompleto Problemas escolares Problemas conductuales Enfermedad crónica pulmonar. Corto plazo Dificultades para alimentar y crecimiento Infección Apnea Dificultades en el neurodesarrollo Retinopatia Transitoria distonia
- 36. Complicaciones de la prematurezComplicaciones de la prematurez • AGUDAS o SDR o Enfisema intersticial o Persistencia del conducto arterioso o Neumotórax o Enterocolitis necrotizante o Hemorragia intra-ventricular o Múltiples transfusiones o Procesos infecciosos de origen bacteriano o micótico
- 37. complicaciones de la prematurez.complicaciones de la prematurez. • Enfermedad pulmonar. o Síndrome de dificultad respiratoria o Bronco displasia pulmonar. • Insuficiencia de temperatura y de piel • Insultos neurológicos o Hemorragia periventricular (grados I-IV) o Convulsiones o Leucomalacia periventricular o Hidrocéfalos. • Problemas visuales o Fibroplasia lenticular o Miopía.
- 38. Mas complicaciones de los prematurosMas complicaciones de los prematuros • Digestivas o Problemas de succión y deglución o Enterocolitis necrotizante o Inmadurez del tracto digestivo • Hiperbilirrubinemia (ictericia) • Anemia • Desarrollo cardiaco inmaduro o Hipertensión o Persistencia del conducto arterioso
- 39. Ajustes fisiologicos del RN preterminoAjustes fisiologicos del RN pretermino • Inmadurez de todos los sistemas o Respiratorio • Apnea • Sindrome de dificultad respiratoria o Cardiovascular • Hipotensión • Sangrados. o Gastrointestinal • Inadecuada ingesta. o Sistema nervioso central
- 40. SECUELAS DE BAJO PESO AL NACER.SECUELAS DE BAJO PESO AL NACER. INMEDIATO TARDIO Hipoxia, isquemia Retraso mental, microcefalia, convulsiones. HIV Retraso mental, espasticidad, convulsiones, hidrocéfalo. Daño sensorial Discapacidad para ver, oír, miopía. Fallo respiratorio Displasia broncopulmonar, cor pulmonale, broncoespasmo, malnutrición, neumonía recurrente. Enterocolitis necrotizante Síndrome intestino corto, mal absorción, malnutrición. Enfermedad colestasica Cirrosis, fallo hepático, carcinoma hepático, carcinoma, malnutrición. Deficiencia nutricional Osteopenia, fracturas, anemia, Vitamina E. Falla crecimiento. Stress social Abuso. Otros Muerte súbita, infecciones, hipertensión, colelitiasis, etc.
- 41. Síndrome de dificultad respiratoria neonatalSíndrome de dificultad respiratoria neonatal • Previamente llamado membranas hialinas • La principal causa de insuficiencia respiratoria en el primer día de vida • Inadecuada cantidad de surfactante e inmadurez del pulmón resultando un colapso alveolar y de bronquiolos • Hace 30 años fallecían un 50 % de los pacientes, ahora sobreviven 95 %
- 42. NormoxemiaNormoxemia • Dificultad Respiratoria moderada oSA: 3 oSat de O2: < de 90% oFR: 60 a 80 RPM oNormoxemia y normocapnia •Fase I de ventilación: Campana cefálica con Fio2 de 60%
- 43. • Dificultad respiratoria progresiva o SA:4 o Sat de O2: < de 90% o FR: >80 o Hipoxemia o hipercapnia • Fase II de Ventilación: CPAP 4 a 6 cmH2O y FiO2: 60% NormoxemiaNormoxemia
- 44. NormoxemiaNormoxemia • Dificultad respiratoria Grave o SA: 5 o mayor o Sat de O2 < de 90% o Esfuerzo respiratorio irregular, apneas, gasometría con acidosis, hipoxemia e hipercapnia • Fase III de ventilación: Fio2: 100%. Ventilación mecánica.
- 45. Insuficiencia respiratoriaInsuficiencia respiratoria en el Prematuroen el Prematuro • EMH es el principal problema respiratorio. • Se produce en el 60% de los RN de 29 semanas. • Predominio por el sexo masculino • Diabetes gestacional es factor predisponente • Con menor frecuencia en RN Pre-T con RCIU, hipertensión inducida por el embarazo, DPPNI.
- 46. Enfermedad deEnfermedad de Membrana HialinaMembrana Hialina • Es una deficiencia en la cantidad de surfactante pulmonar en la interfase aire-liquido de los pulmones, asociada a niveles bajos de fosfolípidos tisulares y proteínas, conocidas como proteínas de surfactante. SP-A, SP-B, SP-C, SP- D
- 47. Enfermedad de MembranaEnfermedad de Membrana HialinaHialina • La cantidad de surfactante de un recién nacido de termino es de 75mg/kg • De 1 a 10mg/kg en EMH. • Anatomía patológica oAtelectasias múltiples oCongestión oEdema oDistensibilidad muy disminuida.
- 49. Diagnóstico clínicoDiagnóstico clínico • RN pretérmino • Incremento rápido y progresivo del esfuerzo respiratorio • Cianosis • Demanda progresiva de mayor apoyo ventilatorio • Quejido espiratorio
- 50. TratamientoTratamiento • Es integral • Ventilación • Aplicación de surfactante. oSurfactante profiláctico. • Luego de esquema corto de esteroides, se administra surfactante en los primeros 30 minutos de vida extrauterina (100mg/kg). En recien nacidos de 600 a 1250 gramos. < de 32 semanas.
- 51. Infecciones nosocomialesInfecciones nosocomiales • Afectan a un 25% de los RN en UCIN • < de 1500g (72% en < de 1000g; 28% en menores de 1500) • Principales patogenos oEstafilococo coagulasa negativo oS. epidermidis, S. aureus, S. haemolyticus oKlebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa y E. coli
- 52. Nutrición del Recién nacido PreterminoNutrición del Recién nacido Pretermino • La via enteral es el idóneo • Tiene limitantes o Incapacidad de succión, deglución, digestión, absorción y metabolismo o Patologías o Riesgo de complicaciones del la alimentación enteral ECN
- 53. • Tiempo de inicio o >34 semanas > 1500g. Iniciar como RN de término o El resto diversos criterios. Estimulación enteral mínima. • método o Succion el predilecto o Sonda: Inestabilidad cardiorespiratoria • <de 32 a 34 semanas • Afectación neurológica
- 54. • Formula maternizada para prematuro: Predominio de proteínas del suero sobre caseína, mezcla de carbohidratos con polímeros de glucosa y lactosa, y combinaciones de triglicéridos de cadena media y no saturados de cadena larga . oAporte calórico mínimo para crecimiento: 120 a 130 Kcal/kg/día
- 55. EnterocolitisEnterocolitis necrotizantenecrotizante • Mas común en los prematuros o Hipoxia o Alimentación o Colonización o Alimentación
- 57. HemorragiaHemorragia interventricularinterventricular • El cerebro inmaduro es sensible a los cambios de perfusion. • Mas vulnerable la matriz germinal • Por lo regular se presenta dentro de los tres primeros dias.
- 58. Grados de HIVGrados de HIV • Grado I matriz germinal • Grado II extension hacia los ventriculos laterales. • Grado III crecimiento sobre los ventriculos laterales • Grado IV sobre el tejido parenquimatoso
- 59. Retinopatia del prematuroRetinopatia del prematuro • Factores del riesgo: muchas asociaciones. o Mas consistentemente: gestación corta. Bajo peso y duración de la ventilación. o Múltiples transfusiones, deficiencia de vit. E, Hemorragia interventricular. o BDP, fluctuaciones del oxigeno sanguíneo, exposición de oxigeno. o Sepsis.
- 60. Retinopatía del prematuroRetinopatía del prematuro • Tamizaje y diagnóstico o No hay signos y síntomas tempranos. o Es necesario un examen temprano. o El tiempo de la RP esta relacionado con la madurez de los vasos sanguíneo de la retina y de la edad post- natal.
- 61. Retinopatia del prematuroRetinopatia del prematuro • Tamizaje y diagnóstico o Todos los recién nacidos menores de 1 500 gr o menos de 32 semanas de gestación al nacimiento sin importar las necesidades de oxigeno utilizado. o A las 5-6 semanas de edad ( o a las 31 semanas postconcepcionales cualquiera de las dos. o Seleccionar a los recién nacidos de 1500 a 2000 gramos o de 32 semanas que hayan sido inestables factores y sea necesario una evaluación
- 62. Cierre del conductoCierre del conducto arteriosoarterioso • Recién nacido a termino o Cierre en 50 % a las 24 hrs, 90 % a las 48 hrs, todos a las 72 hrs. • Infantes prematuros o 30-36 Semanas- incidencia de PCA mas allá de 4 dias – 11 % o < 30 semanas- incidencia de PCA mas allá de 4 dias – 65 %
- 63. PCAPCA
Notas del editor
- #9: CAUSAS DE PARTO PRETERMINO Fetal: -Distress -Gestación múltiple -Eritroblastosis Fetal -Hydrops Fetal Placenta: -Disfunción -PreviA -Abruptio placentae
- #19: En los recién nacidos menores de 29 semanas con peso menor a 1000g no se agrega potasio en el segundo dia de vida extrauterina hasta el tercer dia por el riesgo de hiperpotasaemia no oligurica
- #36: Infants born preterm can suffer from the acute, short-term and long-term consequences of being born too early. The conditions presented on this slide are discussed in greater detail in the section titled “Neonatal and Postneonatal Sequelae of the Preterm Infant.” RDS = respiratory distress syndrome IVH = intraventricular hemorrhage, two patterns of brain injury that are often precursors of cerebral palsy PVL = periventricular leukomalacia PDA = patent ductus arteriosus, a persistently open ductus arteriosus which allows persistence of the fetal pattern of circulation through the heart and lungs and may require surgical correction NEC = necrotizing enterocolitis, a condition in which there is inflammation and potential injury of the small bowel, sometimes requiring removal if sections become necrotic (often NEC can be managed medically) and leaving the infant with inadequate nutritional absorption Chronic lung disease may occur in infants who require mechanical ventilation as treatment for RDS. The impact of prematurity can be lifelong. Source: Iams JD, Creasy RK. Preterm labor and delivery, Chapter 34. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, eds. Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice, 5th ed., 2004.