Segundos mensajeros en Regulación Sináptica
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El documento describe los segundos mensajeros y su papel en la regulación de la transmisión sináptica. Los segundos mensajeros incluyen moléculas como AMPc, IP3, DAG y calcio, los cuales transmiten señales desde receptores en la membrana a efectores intracelulares. Los segundos mensajeros activan proteínas kinasas y fosfatasas que fosforilan canales iónicos y otras proteínas, modulando la excitabilidad neuronal y expresión génica a largo plazo.
Segundos mensajeros en Regulación Sináptica
- 1. REGULACIÓN DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA: SEGUNDOS MENSAJEROS Lucía Elizabeth Álvarez-Palazuelos Neurociencias
- 2. Ionotrópicos (iGluRs) NMDA AMPA Kainato NR1 NR2A NR2B NR2C NRD2 NR3A NR3B Ca2+ Na+ GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 Na+ (Ca2+ ) GluR5 GluR6 GluR7 KA-1 KA-2 Na+ (Ca2+ ) Metabotrópicos (mGluRs) Grupo I Grupo II Grupo III mGluR1 mGluR5 mGluR2 mGluR3 mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8 Gq/G11 ↑PLC G1/G0 ↓AC Receptores a Glutamato Dingledine et al, Pharm Rev., 1999; 51:7-61
- 3. Receptores sinápticos Funciones: •Reconocimiento de transmisores específicos •Activación de efectores Tipos: •Ionotrópicos •Metabotrópicos •Tirosina-cinasa y Proteínas G
- 4. Segundos mensajeros (ejemplos) 1. AMPc – monofosfato de adenosina cíclico 2. GMPc - monofosfato de guanosina cíclico 3. Ca2+ - calcio 4. IP3 – inositol trifosfato 5. DAG - diacilglicerol ¿Cuales se consideran señales retrógradas? 1.NO – óxido nítrico 2. CO – monóxido de carbono 3. Ácido araquidónico (AA) y sus metabolitos (eicosanoides) Lógica molecular de transducción de señales
- 5. No gaseosos Segundos mensajeros Gaseosos AMPc Inositol polifosfatos Diacilglicerol (DAG) Ácido araquidónico Calcio Óxido nítrico (ON) Monóxido de carbono (CO) Fosfolipasa C Sintetasa ON Fosfolipasa A
- 6. Señal externa (primer mensajero) Receptor Transductor Efector primario Segundo mensajero Efector secundario Porción extracelular Porción intracelular Segundos mensajeros: funcionamiento común
- 7. AMPc -Prototipo de vía intracelular con segundo mensajero hidrosoluble -Unión de transmisores a receptores activa proteína G (Gs) Unión del transmisor altera la configuración del receptor, exponiendo punto de unión para proteína Gs. 1 2
- 8. Difusión en bicapa, provoca asociación del complejo transmisor-receptor con la proteína Gs, activándola para intercambio GTP-GDP Desplazamiento de GDP por GTP, disocia subunidad del complejo G, exponiendo punto de unión para adenililciclasa (subunidad α) Subunidad α, se une a ciclasa y la activa para producir varias moléculas de AMPc. AMPc 3 4 5
- 9. AMPc La hidrólisis de GTP por subunidad α, provoca que esta subunidad recobre su conformación original, se disocia de ciclasa (inactivándola) y se vuelve a asociar con el complejo βγ. La activación de la ciclasa se repite hasta que la disociación del transmisor provoca que el receptor recobre su conformación original 6 7
- 10. Regulated by GTP/GDP Proteínas G: Interruptores
- 11. Proteínas G Asociadas porción interna de membrana plasmática Subunidades: α,β,γ Sirven para amplificar una señal sináptica pequeña La amplificación se intensifica aún más con la reacción de la proteína cinasa, que representa el paso siguiente en la cascada de AMPc.
- 12. Enzima multisubunidad formada por dos subunidades reguladoras y dos catalíticas La unión a AMPc, cada subunidad reguladora se une a dos moléculas de AMPc, causando cambio conformacional La liberación de éstas subunidades catalíticas, las activan y fosforilan sus sutratos en residuos serina y treonina (especificidad) Cinasa dependiente de AMPc (PKA)
- 13. En neuronas, se han identificado varios sutratos importantes para PKA: - Canales iónicos mediados por voltaje y mediante ligando - Proteínas de vesículas sinápticas - Enzimas implicadas en la síntesis de transmisor - Proteínas que regulan la transcripción génica PKA
- 14. IP3, DAG -Muchos segundos mensajeros se generan a través de hidrólisis de fosfolípidos -El proceso es catalizado por: -Fosfolipasa C y A2
- 15. La PCK IP3, DAG DAG, permanece en la membrana donde activa proteína cinasa C
- 16. Calcio
- 18. Ácido araquidónico Metabolizado por: 1. Ciclooxigenasas 2. Lipooxigenasas 3. Complejo P450 Prostaglandinas y tromboxanos con terapia electroconvulsiva, traumatismo craneoencefálico o EVC isquémico. AA y metabolitos, son muy liposolubes, difunden fácilmente a través de membranas.
- 19. Tipo de receptor Ionotrópicos Metabotrópicos Estructura Canales Multi-subunidad Una sub-unidad con 7 regiones transmembrana Cinética de modulación del canal 1-5 milisegundos 100 milisegundos (hasta días) Producción de 2do mensajero Casi nunca Sí Efecto de Neurotransmisor en canales Abierto Abierto o Cerrado Localización/tipo de canales involucrados Postsinápticos. Canales compuerta a ligando Postisinápticos. Canales dependientes de voltaje, canales en reposo Número de canales afectados 1 molécula de neurotransmisor = 1 apertura de canal 1 molécula de neurotransmisor = apertura de varios canales Receptores sinápticos
- 20. Metabotrópicos: acciones sinápticas reguladoras 1. Liberación del transmisor, mediante acciones sobre canales en terminales presinápticas 2. Potenciales sinápticos rápidos, a la regulación de canales abiertos mediante transmisor 3. Excitabilidad eléctrica a expensas de regulación de canales de reposo y de canales abiertos mediante voltaje en soma.
- 21. David Brown y Paul Adams: Acción de Ach en ganglios autónomos por disminución de corriente de K+ Acciones sinápticas reguladoras Corriente, transportada por canal de K+ de activación lenta y sensible al voltaje (tipo M) Cuando se cierran canales tipo M, disminuye cantidad de K+ que sale de la célula.
- 22. Acciones sinápticas reguladoras Una neurona ganglionar inicia rápidamente uno o dos PA y se acomoda o adapta a estímulo incrementado y deja de excitarse. Efecto anti-acomodación: Cuando se recibe estímulo prolongado durante PPSE lento, el cierre de canales de K+ permite a la célula iniciar una serie contínua de impulsos
- 23. PKA y canales de K+ PPSE lento en neuronas sensoriales mecanorreceptoras de Aplysia, mediado por 5-HT
- 24. Regulación directa canales iónicos
- 25. Interacción vías de segundos mensajeros 1. Acciones paralelas 2. Acciones convergentes: Fosforilación de sustratos comunes como canales, receptores, enzimas o proteínas del citoesqueleto 3. Acciones antagonistas: Transmisores que activan proteína Gi y por tanto, inhiben GMPc en respuesta a transmisores que actúan a través de Gs
- 26. Regulación fosforilación Finalizadas por fosfatasas fosfoprotéicas, que eliminan P y generan Pi
- 27. Consecuencias segundos mensajeros Los transmisores actúan a través de segundos mensajeros para producir fosforilación de proteínas transcripcionales y pueden alterar la expresión génica de la célula Este tipo de acción sináptica puede causar otras modificaciones con consecuencias duraderas: Desarrollo neural y memoria a largo plazo
Notas del editor
- #8: Segundo mensajero no gaseoso mejor conocido Gs en estado inactivo, unida normalmente a GDP Activación, unión a molécula GTP La G activada estimula adenililciclasa
- #12: Un único receptor ligador puede activar varias proteínas G Gs estimula adenilato ciclasa Gi inhibe adenilato ciclasa Gp (potentiates/activates AC in calcium dep. manner via CAM) Gt transducin (activates PDE by binding inhibitor) Go opens/closes different ion channels
- #13: Ausencia de AMPc, las reguladoras inhiben catalíticas Otras proteínas cinasas de serina y treonina, dependientes de GMPc y dependientes de Ca/calmodulina y proteína cinasa C; presentan regiones reguladoras y catalíticas dentro del mismo polipéptido
- #15: Fosfolipasa C hidroliza enlace fosfodiéster que une el esqueleto glicerol al grupo polar de cabeza dando lugar a DAG e IP3
- #16: La PCK sólo está activa cuando se trasloca desde citoplasma a membrana.
- #21: Metabotrópicos: Las acciones sinápticas lentas, son insuficientes para que la célula se excite Pueden contribuir a: Modificaciones en potencial de reposo Resistencia de entrada Constantes de longitud y de tiempo Duración del potencial de acción
- #22: PPSE rápido por apertura de canales Na+ y K+, lento: Tipo M