Seguridad en Terapia Trombolitica
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Este documento resume los principales agentes trombolíticos utilizados en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo, incluyendo la estreptoquinasa, el alteplase y la tenecteplase. Describe sus mecanismos de acción, farmacocinética, eficacia y efectos adversos. Además, discute los retos para una mayor implementación de la trombólisis intravenosa en el tratamiento del infarto cerebral agudo.
![Estreptoquinasa (SK)
Farmacocinética:
PK no es bien conocida debido a que su [] plasmatica y T1/2 dependen de
su afinidad por el sustrato y de las [] plasmáticas de Ab anti-SK.
Efecto fibrinolítico no es directamente proporcional a la Do. Administrada
SK es eliminada en sangre de forma bifasica
• Fase rápida por inactivación parcial de la SK por Ab específicos (T1/2 de 4
minutos), con neutralizacion Ab en un 95% con Do. de 350.000 UI
• Saturación de los Ab circulantes anti-SK la SK libre se une con el plasminógeno
para formar el complejo activador de la fibrinolisis
La eliminación de la SK se produce con un T1/2 aprox. 30 minutos.
• Títulos de Ab anti-SK aumentan rápidamente 5-6 días(normalizan 4-6 meses)
• La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de
péptidos y AA
SK no atraviesa barrera placentaria pero sus Ab específicos sí (evitar en
las primeras 18 SS)
Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions.
Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383](https://image.slidesharecdn.com/seguridadterapiatrombolitica-140829145523-phpapp02/85/Seguridad-en-Terapia-Trombolitica-15-320.jpg)
Seguridad en Terapia Trombolitica
- 1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOS DEL MECANISMO A LA EFICACIA en terapia trombolítica en ACV JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc. DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA www.evidenciaterapeutica.com [email protected]
- 2. TENGO UN TESORO…… NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
- 4. ““...s ...sii nnoo ffuueerraa ppoorr llaa ggrraann vvaarriiaabbiilliiddaadd eennttrree llooss ppaacciieenntteess llaa mmeeddiicciinnaa ppooddrrííaa sseerr ccoonnssiiddeerraaddaa ccoommoo uunnaa cciieenncciiaa yy nnoo uunn aarrttee”” ““TThhee PPrriinncciipplleess aanndd PPrraaccttiiccee ooff MMeeddiicciinnee”” WWiilllliiaamm OOsslleerr,, 11889922
- 5. VVaarriiaabbiilliiddaadd eenn llaa rreessppuueessttaa EEFFIICCAACCIIAA TTOOXXIICCIIDDAADD EEFFEECCTTIIVVIIDDAADD ““LLaa eexxcceessiivvaa ccoommpplleejjiiddaadd ddee llooss pprroocceessooss ffiissiioollóóggiiccooss yy ddee llooss oorrggaanniissmmooss eenn llooss qquuee ssoonn oobbsseerrvvaaddooss iimmppoonnee rreessppeettoo ppoorr eell hheecchhoo qquuee nnoo hhaayy ddooss ppaacciieenntteess iigguuaalleess”” CC.. BBeerrnnaarrdd 11889955
- 6. ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING FASE I 3 AÑOS VOLUNTARIOS SANOS FASE II 3 AÑOS PACIENTES SELECCIONADOS FASE III 4 AÑOS ECC FASE IV-A 2 AÑOS EXPERIENCIA PRELIMINAR FASE IV-B 8 AÑOS USO EN POBLACIÓN GENERAL FASE IV-C > 10 AÑOS EFECTOS CRÓNICOS Efectos adversos esperados Dosis dependientes Efectos no esperados en algunos pacientes Eventos de hipersensibilidad Idiosincráticos Cáncer y otras patologías EFICACIA EFECTIVIDAD
- 7. Introducción
- 8. Fundamentos de la Coagulación Trombina Amplificación Propagación Iniciación Fosfatidil-serina Regulación Transglutaminasa Del plasma FXIII Musculo-fibroblastos Proteólisis Protrombinasa Colágeno Polifosfatos TEN Ac. Glutamico EGF1,2 New Fundamentals in Hemostasis. Physiol Rev 93: 327–358, 2013
- 9. Activación de las plaquetas y formación del trombo New Fundamentals in Hemostasis. Physiol Rev 93: 327–358, 2013
- 11. Fibrinólisis Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
- 13. PK Resumen
- 14. Estreptoquinasa (SK) • Estructura química: – SK es una proteína extracelular no enzimática constituida por una cadena polipeptídica compuesta por 415 AA sin puentes disulfuro – PM de 47.400 Daltons, Max actividad PH 7.5 e isoeletrica PH 4.7 – Se obtiene de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo (Lancefield C). • Mecanismo de acción: – SK por sí misma carece de actividad proteolítica (unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo estequiométrico activador como verdadero activador del plasminógeno) • Hidrolizandolo a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina – Plasminógeno se une a la SK mantiene su estructura funcional (kringles afinidad por la fibrina). – SK es un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático induciendo hiperplasminemia. – La plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas (Efecto hipotensor) Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
- 15. Estreptoquinasa (SK) Farmacocinética: PK no es bien conocida debido a que su [] plasmatica y T1/2 dependen de su afinidad por el sustrato y de las [] plasmáticas de Ab anti-SK. Efecto fibrinolítico no es directamente proporcional a la Do. Administrada SK es eliminada en sangre de forma bifasica • Fase rápida por inactivación parcial de la SK por Ab específicos (T1/2 de 4 minutos), con neutralizacion Ab en un 95% con Do. de 350.000 UI • Saturación de los Ab circulantes anti-SK la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis La eliminación de la SK se produce con un T1/2 aprox. 30 minutos. • Títulos de Ab anti-SK aumentan rápidamente 5-6 días(normalizan 4-6 meses) • La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y AA SK no atraviesa barrera placentaria pero sus Ab específicos sí (evitar en las primeras 18 SS) Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
- 16. ALTEPLASE (r-tPA) • Mecanismo de acción: – Interacciones moleculares entre el t-PA, plasminógeno,PAI-1, alfa2- antiplasmina y fibrina. – Ausencia de fibrina el t-PA activa pobremente el plasminógeno “fibrinespecífico”, al formarse la fibrina el t-PA y plasminógeno se unen al coágulo. – El t-PA gran especificidad por la fibrina (aumento activ. enzimática) union directa por los dominios "kringle". – El plasminógeno tiene cinco dominios "kringle" - alta afinidad por la fibrina. – Temprana tasa de recanalización con una mayor incidencia de reoclusiones 13% (escasa deplección de fibrinógeno) – Los niveles de fibrinógeno disminuyen 50% y elevacion PDF – Otras propiedades son la activación del sistema del complemento y de plaquetas in vivo. Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
- 17. Unión y separación Activación de plasminógeno con fibrina Unión y separación Activación real del plasminogeno His322, Asp371 y Ser478 Richard C. Becker. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1999;7:195–220
- 18. Plasminógeno: Glucoproteína 791 aa Su desdoblamiento a nivel de Arg560 lo transforman a la proteasa activa Residuos de lisina en la terminación del carboxilo Dominio digitiforme Pobre activador del plg en ausencia de fibrina ALTEPLASE (r-tPA)
- 19. ALTEPLASE (r-tPA) • Farmacocinética: – PK se explica por un modelo bicompartimental (central- plasmático y otro periférico) – Rápida acumulación y degradación (dominio EGF) Hepatica. • Catabolismo pulmonar muy escasa – T1/2 es de 5-6 minutos con T1/2 final de aprox. 64 min. • Efectos secundarios: – Más común es el riesgo de hemorragia (incidencia menor en IAM) • Hemorragia cerebral con Do. 100 mg (0,4% y asciende 1,3% con aumento Do.), HVD 5%, hemorragia genito-urinaria 4%, equimosis 1% y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis <1%. – Hemorragias menores 25-50% – No reacciones inmunológicas ni alérgicas graves. – Otros efectos náuseas y vómitos, hipoTA y fiebre. Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383
- 20. ALTEPLASE (r-tPA) • Metabolismo hepático • A los 30 minutos se metaboliza a metabolitos de bajo peso molecular que aparecen en la orina en 1 día • Recanalización temprana en pacientes con ACV cardioembólico, 3 horas de la aparición de los síntomas. • Evolución neurológica favorable a las 48 horas
- 21. Tenecteplase o TNK - tPA • Es una mutación del punto triple (AA enzimaticos) de bioingeniería de t -PA • Aumentar la especificidad de fibrina 15 veces – Menor agotamiento del fibrinogeno – Prolonga su vida media (20-24 min) por un cambio en el sitio de glicosilación en AA 117 al AA 103 en el dominio kringle - 1 con un disminución en la depuración hepática . • Uso para IAM y trombosis perifericas por Review of Phcaramatcoelogtye anrd Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383 Differentiating Pharmacologic Agents Used In Catheter-Directed Thrombolysis. Seminars in Interventional Radiology, vol 22, num 2, 2005
- 22. Tenecteplase (TNK – tPA) Review of Pharmacology and Physiology in Thrombolysis Interventions. Semin Intervent Radiol 2010;27:374–383 Richard C. Becker. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1999;7:195–220
- 24. DedosF.creci Kringle Serina – proteasa 527 AA Unión a fibrina Glicolisacion y Fucolisacion N117 – N184 – N448 –T61 K2P 3 Sitios N117Q C84S R275E Understanding the enzymoloy of fibrinolysis. Colin Longstaff, Craig Thewell. FEBS (2005), 3303-3309 Structure and activity of plasmin. Valery Novokhatny. Thrombosis Research (2008) 122, S3–S8
- 25. Trombolítico Ideal Thrombolytic Therapy. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 8(4):291-314, 2002
- 26. A Discutir
- 28. Las 7 D’s de las DEMORAS • DDetección del comienzo de los signos de ACV. • DDespacho (envío de auxilio) del Servicio Médico de Emergencia. • DDerivación a un hospital equipado para atender ACV agudos. • DDintel de la Puerta del Servicio de Emergencia. • DDatos, incluída la TAC y su interpretación. • DDecisión acerca de los fibrinolíticos. • DDrugs, Fármacos administración y control post medicación. HHoossppiittaallaarriioo PPrree HHoossppiittaallaarriioo www.reeme.arizona.edu
- 30. Copyright © 2013 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.
- 32. Thrombolytic reperfusion therapy is a highly effective treatment for acute stroke. Current treatment guidelines have not facilitated thrombolysis or acute stroke care programs in most developing country medical centers. Demonstrating the safety, and ultimately efficacy, of SK in a carefully selected patient population will make acute stroke treatment feasible for patients who currently receive no therapy
- 33. <6h de inicio de síntomas 0.4 mg/kg tecneteplase asociado a HIC Criterios de inclusión: >18 años, NIHSS>4, Primer evento, Rankin modificado ≤2 Criterios de exclusión: contraindicación para trombolisis, pacientes con oclusiòn de caròtida interna o vertebrobasilar. Desenlace: Proporción de la lesión que era reperfundida a las 24 horas en RNM y mejoría clínica (NIHSS).
- 36. • RECENT PATENTS • A promising invention is based on a surprising discovery that the protein SERP-1, a serine protease inhibitor ("serpin") produced by malignant rabbit fibroma virus (MRV) and myxoma virus (MYX) with known highly potent antiinflammatory activities, its analogs and biologically active fragments thereof, not only binds to and inhibits enzymes that are active in clot lysis (clot break down or fibrinolysis), but also displays unexpected anti-thrombotic and antiplatelet activities in mammals. Moreover, it has also been discovered that SERP-1 displays a unique capacity to modulate platelet, endothelial cell and mononuclear cell activation with associated regulation of intracellular calcium Alteplase • Although Alteplase therapy is the only FDA approved treatment in acute ischemic stroke, the time-dependent treatment with a short time window and the lack of response after early recanalization have driven the attention of researcher to discover new therapeutic strategy to improve thrombolysis
- 38. Trombolísis Intravenosa en el Infarto Encefálico ¿ Porqué no se hacen más trombólisis ? Presencia Interés El paciente o la familia no reconocen el ACV como urgencia. ¡¡ Educación !! Conocimiento Se llama a un médico en vez de correr al SU. Personal de la ambulancia ¡¡ By pass no reconocen !! al ACV como urgencia. Retardo en hacer ¡¡ Educación una TC. !! Ineficiencia en el SU. Dificultad en obtener consentimiento informado. Médico indeciso respecto al riesgo/beneficio de la trombólisis. Neurólogo de escritorio Neurólogo Neurocirujano Educación continua / organización Neurólogo de urgencia y UTI ¡¡ Educación y organización !! ¡¡ Hay gato encerrado !! v/s Kwan J, Hand P, Sandercock P. A systematic review of barriers to delivery a thrombolysis for acute stroke. Age and Aging. 2004; 33: 116-121. y Experiencia
- 39. Factores que Influyen en la Decisiones Clínicas Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391
- 40. Generación de la Evidencia • RCTS fueron recomendados en 49 de las 100 CER prioridades de investigación identificadas por el IOM • “La paradoja de la RCTS es que es la mejor manera de evaluar si una intervención funciona, pero sin duda la peor forma de evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant. Lancet 1999;353:743-46) • Saber si un tratamiento es eficaz es necesario pero no suficiente para saber si es efectivo
- 43. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA
- 44. INFORMACION TERAPEUTICA Educación Continuada
Notas del editor
- #19: Activador tisular del plasminógeno recombinante Es una enzima proteasa de serina que activa el plasminógeno en plasmina. TPA endógeno se encuentra en el espacio intravascular, la unidad neurovascular y el parénquima cerebral En ausencia de fibrina, el tPA produce conversión limitada de plasminógeno.
- #32: Mortalidad altas dosis vs bajas Sangrado altas vs bajas Muerte por todas las causas Sangrado intracerebral Muerte compara iv vs intracerebral Sangrado intracerebral fatal