seimc-eb-19-PRODIM-P6.pdf
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El documento aborda la implementación de pruebas de sensibilidad a nuevos antimicrobianos, destacando la problemática actual del aumento de microorganismos multirresistentes y el uso excesivo de antibióticos. Se discuten diversas técnicas de microdilución y métodos de estudio para determinar las concentraciones inhibitorias, así como la importancia de la colaboración entre microbiología clínica e infectología. También menciona la necesidad de incentivar el desarrollo de nuevas moléculas y de ajustar normas regulatorias para acortar el tiempo de aprobación.
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- 1. PRODIM 2019 Irene Gracia Ahufinger Hospital Universitario Reina Sofía IMIBIC-Universidad de Córdoba 11 junio 2019 Implementación de pruebas de sensibilidad de nuevos antimicrobianos
- 2. Problemática actual • Aumento microorganismos multirresistentes. • Uso subóptimo (excesivo) de antibióticos intra/extra hospitalario 30-50% prescripciones. • Búsqueda del equilibrio entre beneficio (evolución clínica) y el daño colateral (resistencias, efectos adversos, costes…)
- 3. • El desarrollo de una molécula es muy dificultoso y tiene altas tasas de fracaso. • Investigación desarrollo preclínico ensayos clínicos (fase I, II, III y IV) 10-12 años!!! • Descenso en la I+D de nuevas moléculas incentivar. • Normas regulatorias más viables Acortamiento del tiempo. Clatworthy AE et al. Nat Chem Biol. 2007. Problemática actual
- 4. PROA ¿quién lo lleva a cabo? Infectólogo o clínico experto en enf. infecciosas Farmacéutico experto en antimicrobianos Microbiólogo experto en resistencias a antimicrobianos Intensivistas/Preventivistas
- 5. ¿Qué espera el clínico/infectólogo del microbiólogo?
- 6. ¿Qué espera el clínico/infectólogo del microbiólogo? LA “S”
- 7. • Categoría clínica la sensibilidad predice mejor el éxito de lo que la resistencia predice el fracaso del tratamiento. • Regla S 90% • R 60% • Determinación de la CMI ha demostrado utilidad clínica en el manejo del paciente infectado. • Utilidad para el cálculo de los parámetros Pk/Pd: • Tiempo > CMI • AUC24/CMI • Cmáx/CMI • Vigilancia ante la posible aparición de mecanismos de resistencia. Tratamiento antibiótico Clin Infect Dis. 2002 Oct 15;35(8):982-9.
- 8. ¿Qué debe hacer el microbiólogo clínico? ¿Qué herramientas necesita? ¿De qué técnicas disponemos?
- 9. Microdilución en caldo de referencia • Método de referencia estandarizado, reproducible. • Resultado cuantitativo CMI (precisión ± 1 log2 dilución) • Antimicrobianos y diluciones a la carta. • Manual: Tedioso implementación en rutina. • Variaciones técnicas: caldo, solución antibiótica, placa…
- 10. Microdilución en caldo de referencia • Evaluación de otros métodos comerciales en la práctica clínica y por la industria, y en la aprobación de un nuevo antimicrobiano. • Acuerdo categórico > 90% • Acuerdo esencial (± 1 log2 dilución) >90% • Error menor (minor) <10% • Error mayor (major) ≤3% Falso resistente • Error máximo (very major) ≤1,5% (≤7,5%) Falso sensible
- 11. Paneles microdilución automatizados • No son un método estandarizado. • Resultado cuantitativo. • Proceso automatizado rutina • Resultados en 4h 18-24h • “Sistema experto” para la lectura interpretada del antibiograma. • Limitado espacio y diluciones insuficientes. • Nuevos antimicrobianos no disponibles.
- 12. • Escala contínua Halo de inhibición (mm) • Indirectamente CMI categoría clínica (cualitativo) • Económico y fácil de implementar en rutina. • Escasa automatización (ejecución y lectura). • Nuevos antibióticos: ¿carga EUCAST/CLSI vs. FDA?. Antibiograma disco-placa (Kirby-Bauer).
- 13. Tiras de gradiente • Tiras impregnadas con un gradiente de concentración del antibiótico resultado cuantitativo. • No son un método estandarizado. • Diferencias entre distintos fabricantes: Etest-Biomerieux, Liofilchem…. • No validan los resultados de la microdilución referencia ni comercial. • Caras aunque fáciles de usar en la rutina. • Conservación, labilidad del antibiótico… • Nuevos antibióticos.
- 14. ¿Con qué dificultades nos encontramos en el laboratorio?
- 15. … los que están entre nosotros • Ceftazidima-avibactam: • β-lactamasas de la clase A de Ambler y β-lactamasas de clase C y algunas clase D • No inhibe las enzimas de la clase B (metalo-β-lactamasas) • Ceftolozano-tazobactam: • Es un inhibidor de muchas β-lactamasas de clase A, incluyendo las enzimas CTX-M, SHV y TEM. • no inhibe KPC, NDM, OXA-48
- 16. Puntos de corte CLSI/EUCAST
- 17. Puntos de corte CLSI/EUCAST
- 18. Método de elección para determinar CMI • Las CMIs de ceftazidima-avibactam obtenidas mediante tiras de gradiente en enterobacterias resistentes a los carbapenémicos tienen una buena correlación con las CMIs obtenidas mediante microdilución de referencia AE 89% y AC 97%. • La sensibilidad de Ceftolozano-tazobactam testada mediante tiras de gradiente y discos frente a Pseudomonas resistente a los carbapenémicos demostraron un excelente acuerdo categórico frente a la microdilución de referencia (96% y 94%, respectivamente). Shields RK, J Clin Microbiol 56:e01093-17.
- 19. • 192 P. aeruginosa MDR y XDR • E-test y Liofilchem • Discos (Mast y Oxoid) vs. BMD • Etest vs. BMD • Discos Oxoid vs. BMD 17.9% ME
- 21. Método de elección para determinar CMI • Tiras de gradiente, en general, son una buena alternativa a la microdilución de referencia en enterobacterias y Pseudomonas sp. resistentes a los carbapenémicos. • Fallo en la clasificación de algunas cepas resistentes como sensibles (error máximo) y de cepas sensibles como resistentes (error mayor). • El clínico debe estar atento de la evolución clínica del paciente y de las infecciónes de brecha, sobre todo cuando la CMI determinada por tira de gradiente esté próxima al punto de corte. • En estos casos se debería de comprobar el resultado de CMI de la tira con microdilución de referencia.
- 22. Paneles microdilución comerciales • Paneles preparados liofilizados o congelados. • Resultado cuantitativo. • Buena correlación con microdilución manual. • Implementación difícil en la rutina. • Proceso (puede) Semi-automatizado
- 23. Métodos para determinar CMIs Sensititre • 240 gramnegativos (Enterobacterias) • Acuerdo esencial 98.9%. • Enterobacterias puede haber lectura de CMIs ligeramente más elevadas. • Otros gramnegativos tienen excelente concordancia en las CMIs. Jones et al. AAC. 2015
- 26. Puntos de corte Pk/Pd Ceftazidima-avibactam: su actividad se correlaciona mejor con el % de tiempo con concentración libre del fármaco por encima de la CMI en el intervalo de dosis % fT> CMI Ceftolozano-tazobactam: la Cmáx y el AUC aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis.
- 27. • 91 Burkholderia cepacia group • Microdilución en caldo y puntos de corte Pk/Pd • 81% sensibles a ceftazidima-avibactam • 63% sensibles a ceftolozano-tazobactam Dalem et al. AAC. 2018
- 28. …...y los que están por llegar
- 29. Aztreonam-avibactam • Actividad frente a bacilos gramnegativos (incluida Pseudomonas aeruginosa) • Metalobetalactamasas • No BLEE (ATM-R) • Avibactam inhibidor de β-lactamasas: clase A (KPC), C (AmpC) y D (OXA). • REJUVENATE ensayo clínico de fase 2 con aztreonam/avibactam y metronidazol en infecciones intrabdominales.
- 30. Aztreonam-avibactam Sader HS et al. AAC. 2017
- 31. Aztreonam-avibactam Karlowsky et al. AAC. 2017
- 32. Métodos de estudio de sinergia Ratio MIC:MIC Pankey et al. DMID. 2013
- 33. Métodos de estudio de sinergia Ratio MIC:MIC Cruzar tiras en CMI Pankey et al. DMID. 2013
- 34. Métodos de estudio de sinergia Superposición directa Pankey et al. DMID. 2013 Procedimientos SEIMC. 2000 Concentración inhibitoria fraccionada CIF = CMI combinación/CMI ATB solo
- 35. Métodos de estudio de sinergia Avery et al. IJAA. 2018 Wenzler et al. DMID. 207 • Tiras de E-test y Liofilchem CZA y ATM • E. Coli y K. pneumoniae carbapenemasas (FDA-CDC y AR Bank) • Efecto aditivo o sinérgico en todas las cepas por al menos uno de los métodos.
- 36. Ideas para llevarse a casa • Informar la CMI siempre que se disponga de ella, y la categoría clínica. • La microdilución manual es el método de referencia. • Otros métodos….depende del fabricante….. • Paneles sensititre CMIs son fiables. • Puntos de corte Pk/Pd cuando no existe clínico. • Sinergia con tiras para antibióticos no comercializados. • Diálogo con el infectólogo/clínico responsable.