Seminario 1 2012 para imprimir
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Este documento resume los conceptos básicos de la inmunidad innata, incluyendo las barreras físicas y químicas, los receptores de reconocimiento de patrones, las células fagocíticas y sus mecanismos microbicidas, y los componentes del sistema del complemento. También describe los diferentes tipos de microorganismos patógenos y cómo son reconocidos e internalizados por las células de la inmunidad innata.
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- 3. Microorganismos Patógenos primarios: suelen causar enfermedad Ejemplo: bacteria Treponema pallidum……….sífilis
- 4. Microorganismos Patógenos oportunista: Ocasionan enfermedad en huéspedes susceptibles (pacientes inmunodeficientes o que presenten otros factores de riesgo) Ejemplo: Pseudomonas aeruginosa …….neumonías
- 5. Microorganismos Flora normal: Residente en diferentes órganos. No suele causar enfermedad. Ejemplo: 1014 bacterias en el tracto digestivo, pertenecientes a 500 especies diferentes.
- 6. BACTERIAS
- 11. Componentes del sistema inmune
- 12. ORIGEN DE LOS LEUCOCITOS Médula Osea Stem Cell Pluripotente Médula Osea Progenitor Linfoide Común Progenitor Mieloide Común Progenitor Granulocito/ Macrófago Progenitor Megacariocito/ Eritroide Megacariocito Eritroblasto Sangre Nódulos Linfáticos Tejido Células Efectoras Célula B Célula T Célula NK Célula B Célula T Célula NK Célula Plasmática Célula T activada Célula NK activada CD Inmadura CD Inmadura CD Madura Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Precursor desconocido del Mastocito Monocito Plaquetas Eritrocitos Mastocitos Macrófagos
- 13. INMUNIDAD INNATA Barreras naturales (piel y mucosas) Mediadores humorales: Complemento Proteínas de fase aguda Interferones de tipo I Granulocitos Células NK Mastocitos Monocitos y macrófagos Células parenquimatosas INMUNIDAD ADAPTATIVA Linfocitos T Linfocitos B Células endoteliales CitoquinasQuimiocinas Células dendríticas
- 14. Redundancia y especialización en la respuesta inmune innata anti-infecciosa
- 15. INMUNIDADINMUNIDAD INNATAINNATA Respuesta inmediata Componentes presentes previo a la infección. ADAPTATIVAADAPTATIVA En una primoinfección existe un lapso de tiempo entre la exposición y la respuesta.
- 17. EPITELIOS: PIEL 2m2 de superficie 15% del peso corporal Epidermis (50-100 µm) Dermis (0.2-4.0 mm) Estrato córneo (5-20 µm) Queratinocitos Células de Langerhans
- 18. EPITELIOS MUCOSOS Superficies mucosas ~ 400 m2 Secreciones mucosas (moco): 10-700 µm de espesor 1. Dificulta el acceso del patógeno a la células epitelial 2. “Barre” el patógeno al exterior 3. Bloquea receptores expresados por los patógenos
- 19. Otros mecanismos inmunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas Factores químicos presentes en las secreciones mucosas: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc. Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos peristálticos (tracto GI), etc Flora normal IgA secretoria Célula ciliada (transporte del moco) Célula de Globet (producción de moco) Tejido conectivo
- 20. Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped responde al proceso infeccioso. ¿Cuáles son los signos frente a una infección bacteriana en piel? Rubor, tumor, calor, dolor ¿Qué es lo que causa esos signos? La respuesta innata desencadenada para contrarrestar esa infección ¿Qué sucede si los microorganismos logran superar estas barreras?
- 21. Tipos celulares presentes en la dermis y en la epidermis
- 22. Inicio de un proceso infeccioso Adherencia al epitelio Penetración del epitelio Establecimiento de una infección local
- 23. Respuesta inflamatoria aguda frente a una infección bacteriana
- 25. COMPLEMENTO INFLAMACION OPSONIZACION CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA RESPUESTA B C3b C5-C9 C3bi y productos degradación C3a C5a
- 26. Asociación de algunas deficiencias de complemento y enfermedad • Deficiencia absoluta de C3: – infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes) • Deficiencias de C1-C4: – infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas ; – Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de depuración (manifestaciones autoinmunes) • Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones por N. meningitidis. • Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad incrementada a infecciones por hongos y bacterias capsuladas
- 27. ¿Cómo reconocen las células de la inmunidad innata a los microorganismos invasores?
- 28. Mecanismos de reconocimiento propios a la inmunidad innata: RRP y receptores para opsoninas Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP) Receptores para el fragmento Fc de la Ig (IgG, IgA e IgE) Receptores para complemento (C3b y productos de degradación) RFcRFc RRPRRP Rc paraRc para componentes delcomponentes del complementocomplemento
- 29. Receptores de reconocimientos de patrones (RRP) la herramienta central de la cual se valen las células de la inmunidad innata para reconocer a los microorganismos y sus componentes
- 30. Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) CaracterCaracteríísticas de los PMAPsticas de los PMAP son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente) Ejemplos de PMAPEjemplos de PMAP LPS Peptidoglicano Acido lipoteicoico manosa de oligosacáridos microbianos DNA conteniendo motivos CpG no metilados ARN doble cadena Flagelina otros
- 31. PAMP característicos de bacterias Estructura de bacterias Gram Negativas Estructura de bacterias Gram Positivas porina LPS proteína proteína
- 32. PAMP característicos reconocidos en virus ARNdc ARNsc ADN
- 33. Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMPs. Señales endógenas de daño tisular (DAMP) y algunos agentes físicos y químicos ambientales activan a ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias Ejemplos: HSP (heat-shock proteins), Fibrina, Heparán sulfato, Cristales de ácido úrico, ATP , Cromatina, Radiación UV, Asbesto, Sales de aluminio. Tejido sano Tejido dañado Células necróticas Vaso sanguíneo normal Vaso sanguíneo dañado Fibrina Fibrinógeno Acido hialurónico Heparán sulfato Fibronectina Macrófago Respuesta Inflamatoria
- 34. Familias de RRP que se expresan enFamilias de RRP que se expresan en membranas o en el citoplasmamembranas o en el citoplasma
- 35. Algunos RRP ejercen sus funciones en elAlgunos RRP ejercen sus funciones en el medio extracelularmedio extracelular
- 36. 1 .1 .-- Familia de Receptores de tipo TollFamilia de Receptores de tipo Toll -- TLRTLR • NO son receptores endocíticos. • Activan diferentes respuestas celulares: producción de citoquinas, quimiocinas, maduración de células dendríticas, etc.
- 37. Compartimentalización de los TLR Bacteria Gram negativa LBP LBP lipoproteína flagelina Lisis por viriones Fagolisosoma o endosoma LBP= proteína de unión al LPS
- 39. 2- RECEPTORES TIPO NOD 23 receptores diferentes que se agrupan dentro de cinco grandes sub-familias ¿Dónde se ubican? Citosol ¿Qué reconocen? PAMPS (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido) DAMPS (ATP, Cristales de ácido úrico, Amiloide, Contaminantes ambientales como asbesto o sílica, Sales de aluminio) ¿Qué respuestas median? No son endocíticos Median diferentes respuestas.
- 40. 3- RECEPTORES TIPO RIG-1 (helicasas) RIG-I (retinoic acid inducible gen 1) MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) ¿Dónde se ubican? Citosol ¿Qué reconocen? ARN viral ¿Qué respuestas median? Producción de interferones de tipo I y, complementariamente, citoquinas inflamatorias
- 41. 4- RECEPTORES de LECTINA tipo C Comprende en el humano más de 10 entidades diferentes (receptor de manosa, DC-SIGN, etc) ¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de transmembrana o ser secretadas como proteínas solubles (colectinas) ¿Qué reconocen? Reconocen motivos carbohidratos que no suelen estar presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-glucano. ¿Qué respuestas median? Median la endocitosis de los microorganismos y sus componentes y activan diferentes respuestas celulares
- 42. 5- RECEPTORES SCAVENGER Familia integrada por diferentes entidades no relacionadas estructuralmente (SR-A1, SR-AII, MARCO, etc) ¿Dónde se ubican? Membrana celular ¿Qué reconocen? Reconocen un grupo heterogéneo de ligandos: entre ellos, LDL modificada (oxidada u acetilada), diferentes componentes microbianos y células apoptóticas ¿Qué respuestas median? Median la activación de diferentes respuestas celulares. Algunos son endocíticos.
- 43. RIG-1 NLR
- 44. RRP RFc RC R citoquinas R quimiocinas Señalización Respuestas celulares LIGANDO
- 45. Fagocitosis y destrucción de microorganismos por células fagocíticas
- 46. Fagocitosis y destrucción de los microorganismos internalizados
- 47. Mecanismos microbicidas que no involucran alMecanismos microbicidas que no involucran al oxoxíígeno (oxgeno (oxíígenogeno--independientes)independientes) Mecanismos microbicidas que involucran laMecanismos microbicidas que involucran la producciproduccióón de intermediarios reactivos del oxn de intermediarios reactivos del oxíígenogeno (ox(oxíígenogeno--dependientes)dependientes) Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados
- 48. Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno
- 49. Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas) • Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos) • Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos Mecanismos independientes del oxígeno Péptido antimicrobiano y E.Coli Unión Inserción dentro de la membrana Perdida de pequeñas- Moléculas, gradiente
- 50. Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno ACTIVACIÓN DE LA NADPH OXIDASA Membrana Celular Activación Celular Canales de protones CITOSOL BacteriaComplejo NADPH OXIDASA Canales de protones
- 51. Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO)
- 52. Enfermedad granulomatosa crónica Defecto en células fagocíticas en los genes que codifican a alguna de las subunidades de la NADPH oxidasa (gp91phox, p22phox, p47phox o p67phox) • Forma ligada al X: El defecto radica en la subunidad gp91. • Otros defectos: autosómicos recesivos Los síntomas en la forma ligada al X aparecen tempranamente. En general antes de los 2 años. Los pacientes padecen infecciones bacterianas recurrentes en piel, pulmones, gingivas, nariz e intestino. También desarrollan abscesos hepáticos recurrentes. Los agentes etiológicos aislados con mayor frecuencia son Estafilococo aureus, Aspergillus, Burkholderia cepacia, Nocardia y Serratia marcescens.
- 53. El macrófago en diferentes localizaciones tisulares
- 54. • Aumento de expresiAumento de expresióón de moln de molééculas deculas de adhesiadhesióónn Extravasación leucocitaria • Aumento de la permeabilidad vascularAumento de la permeabilidad vascular Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase aguda Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta inflamatoria El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes Citoquinas Quimioatractantes IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18 IL-8 LTB4 • ActivaciActivacióón den de ccéélulas NKlulas NK • Reclutamiento deReclutamiento de neutrneutróófilos al focofilos al foco inflamatorioinflamatorio Efectos locales
- 55. Respuesta inflamatoria El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos Citoquinas IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18 Activación de células NK Efectos sistémicos MEDULA OSEA HIGADO HIPOTALAMO Síntesis de Proteínas de Fase Aguda Movilización de neutrófilos Aumento de la temperatura corporal Inducción de la diferenciación de células T CD4 al fenotipo TH1Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda
- 56. Dos proteínas de fase aguda son RRP - Hígado Proteína Amieloide sérica Proteína C-reactiva Fibrinógeno Prot. Unión manosa . El patógeno induce la producción de IL-1, IL-6 y TNF-α por los macrófagos, estimulando la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos La proteína C reactiva se une a motivos fosforilcolina de las paredes de bacterias y hongos actuando como opsonina. También puede unir C1q y activar la vía clásica del complemento La proteína de unión a manosa une a residuos manosa de las superficies bacterianas actuando como una opsonina. También induce la activación de la vía de las lectinas del complemento
- 57. Proteínas de fase aguda Function Acute phase protein Increase up to Protease inhibitors α1-antitrypsin α1-antichymotrypsin 4 fold 6 fold Coagulation proteins fibrinogen prothrombin factor VIII plasminogen 8 fold Complement factors C1s C2b C3, C4, C5 C9 C5b 2 fold Transport proteins haptoglobin haemopexin ferritin 8 fold 2 fold 4 fold Scavenger proteins ceruloplasmin 4 fold Miscellaneous α1-acid glycoprotein (orosomucoid) serum amyloid A protein C-reactive protein 4 fold 1000 fold 1000 fold
- 59. Citocinas y quimiocinas que puede producir el macrófago en respuesta a su estimulación por PAMPs, componentes del complemento y citoquinas proinflamatorias IL-23 Promueve el desarrollo de células T CD4+ TH17
- 60. Consecuencias del reconocimiento del microorganismo por células fagocíticas • Destrucción intracelular del microorganismo. • Producción de mediadores que amplifican la inflamación (IL-1, TNF-alfa, IL-6, LTB4, etc) y modulan la posterior respuesta adaptativa. Rol desempeñado fundamentalmente por macrófagos residentes y reclutados
- 61. Otra función crítica del macrófago Remoción de células apoptóticas Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales Conduce al macrófago a activarse Siguiendo un perfil no inflamatorio RECEPTORES DE FAGOCITOSIS DE CELULAS APOPTOTICAS
- 62. En determinados microentornos tisulares o frente a ciertas infecciones, los macrófagos también pueden activarse siguiendo un perfil NO inflamatorio
- 63. EFECTOS DE LA INFLAMACIONEFECTOS DE LA INFLAMACION AGUDAAGUDA BENEFICIOSOS • Control o contención de la infección • Dilución de toxinas (transporte por linfáticos) • Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes • Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación • Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos • Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa INDESEABLESINDESEABLES •• DestrucciDestruccióón tisular por digestin tisular por digestióónn mediada por lamediada por la colagenasacolagenasa y otrasy otras proteasasproteasas •• ObstrucciObstruccióón de vn de vííasas aereasaereas porpor edemaedema Ejemplos:Ejemplos: epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infeccióónn por Hpor H influenzaeinfluenzae en nien niñños)os) meningitis aguda con edemameningitis aguda con edema intracranealintracraneal •• ActivaciActivacióón frente a antn frente a antíígenosgenos ambientales inocuosambientales inocuos •• DolorDolor •• SomnolienciaSomnoliencia BENEFICIOSOS • Control o contención de la infección • Dilución de toxinas (transporte por linfáticos) • Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes • Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación • Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos • Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa INDESEABLESINDESEABLES •• DestrucciDestruccióón tisular por digestin tisular por digestióónn mediada por lamediada por la colagenasacolagenasa y otrasy otras proteasasproteasas •• ObstrucciObstruccióón de vn de vííasas aereasaereas porpor edemaedema Ejemplos:Ejemplos: epiglotitisepiglotitis aguda por infecciaguda por infeccióónn por Hpor H influenzaeinfluenzae en nien niñños)os) meningitis aguda con edemameningitis aguda con edema intracranealintracraneal •• ActivaciActivacióón frente a antn frente a antíígenosgenos ambientales inocuosambientales inocuos •• DolorDolor •• SomnolienciaSomnoliencia