Sindrome De Cushing Dra Flores

CURSO DE ACTUALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA AÑO 2009 SINDROME DE CUSHING Dra. Viviana E. Flores

Definición El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC). La causa más frecuente es la iatrogénica

Clasificación de SC endógeno ACTH Dependiente ACTH Independiente

Clasificación del SC endógeno ACTH dependientes (70-75%): Pituitario Microadenoma 85-90 % Macroadenoma 6-15 % Sind. de secreción Ectópica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos) -Tumor de células pequeñas de pulmón -Carcinoide bronquial - Tímico -Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides -Tumores de los islotes pancreáticos -Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario

Clasificación de SC endógeno ACTH independientes (25-30%): Tumores adrenales Hiperplasia adrenal macronodular Displasia adrenal nodular primaria pigmentada Complejo de Carney Receptores ilícitos adrenales a péptidos varios (LH, HCG, etc)

Incidencia Es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones. Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año. Adrenales 1 a 3 casos/millón/año. Ectópicos 1 caso/millón/año. En individuos con sindrome metabólico fue reportado en 3 - 5 %. Es más frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Clínica del Sindrome de Cushing Obesidad : centrípeta, con mayor acumulación en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares. Piel: atrofia cutánea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estrías rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raíz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acné, dermatitis perioral, acantosis nigricans. Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clinica del Sindrome de Cushing Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20- 50%). Aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis Dislipemia Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una acción mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. El riesgo cardiovascular resulta de múltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

Clínica del Sindrome de Cushing Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminución en la absorción intestinal de calcio y reabsorción tubular, hiperparatiroidismo 2rio. Hematológicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia, hipercoagulabilidad y alteración de la fibrinólisis y riesgo tromboembólico. Inmunológicas: mayor predisposición a candidiasis mucocutánea, tiña versicolor y otras infecciones oportunistas.

Clínica del sindrome de Cushing SNC y psicológico: déficit cognitivo, alt. del sueño y la memoria. Depresión (50-80 %), psicosis, irritabilidad, paranoia, tendencia suicida. Endócrinas: hipogonadismo hipogonadotrófico (inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminución de la libido, disfunción sexual. Supresión del eje tiroideo. Hiperandrogenismo con acné e hirsutismo. Ocular: glaucoma, cataratas subcapsulares posteriores.

Signos clínicos de baja especificidad Obesidad faciotroncular HTA Osteoporosis Diabetes Signos clínicos de alta especificidad Atrofia cutánea Relleno del hueco supraclavicular Adaptado de Bruno y col

Cuadros clínicos que pueden cursar con hipercortisolismo Sindrome de Cushing iatrogénico Pseudocushing Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing Alcoholismo Obesidad Depresión Hiperactivación del Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotálamo-Hipófi- Enfermedad crítica so - Adrenal Stress Gestación Aumento de CBG Anticonceptivos orales

¿En qué pacientes deberíamos descartar un Sindrome de Cushing? Obesidad Sindrome metabólico Sindrome de Ovario Poliquístico Cambios neuropsiquiátricos recientes Osteoporosis Incidentaloma adrenal Adaptado de Bruno y col

Diagnóstico de SC Diagnóstico de detección Diagnóstico etiológico

Diagnóstico de detección Descartar Hipercortisolismo 1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU) 2- Test de Nugent 3- Test de Liddle 2 mg. 4- Ritmo circadiano de cortisol

Diagnóstico de detección 1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol VN: 80 – 120 ug/24 hs Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 % Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%) Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones ).

Diagnóstico de detección 2- Test de Nugent (1mg dexametasona) Evalúa la conservación del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los GC. Valor de corte: < 1.8 ug/dl Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad Falsos + (Pseudocushing) Falsos – (SC cíclico)

Diagnóstico de detección 3- Test de Liddle 2 mg 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta VN: < 1.8 ug/dl Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU de 22-23 hs B- Cortisol plasmático 23 hs C- Cortisol salival 23 hs

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina ) VN: < 30 ng/mg de creatinina Ayuno previo de 3 hs Vaciar la vejiga a las 22 hs Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano B- Cortisol plasmático 23 hs. Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el stress de la hospitalización Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC.

Diagnóstico de detección 4- Perdida del ritmo circadiano C- Cortisol en saliva 23 hs Alta correlación con el cortisol libre En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fracción libre). VN: < 3 nmol/ L SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Diagnóstico de detección Recolección Cortisol salival 23 hs: Tubo de polipropileno o vidrio. 2 hs de ayuno Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas. Puede permanecer congelado por 9 meses Estable a temperatura ambiente por una semana La contaminación de la muestra con sangre puede dar falsos +.

Diagnóstico de detección “ Para el diagnóstico de hipercortisolismo se requiere la combinación de 2 o más pruebas positivas”.

Diagnóstico etiológico ¿Es ACTH Dependiente o ACTH Independiente? Si es ACTH Dependiente, ¿ es hipofisario o ectópico?

Diagnóstico etiológico 1- Determinación de ACTH basal 2- Pruebas funcionales: Prueba de inhibición con dexametasona 8 mg. 3- Cateterismo del seno petroso inferior 4- Imágenes

Diagnóstico etiológico 1- Determinación basal de ACTH Es degradada por proteasas plasmáticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rápido al lab para centrifugado y refrigerado. ACTH Independiente. < a 10 pg/ml ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

Diagnóstico etiológico 1- Determinación de ACTH basal Puede existir superposición en las cifras de ACTH plasmática entre la Enfermedad de Cushing y el Cushing Ectópico Un valor muy elevado de ACTH plasmática es sugestivo de Cushing Ectópico.

Diagnóstico etiológico 2- Pruebas funcionales Prueba de inhibición con Dex 8 mg: Cortisol basal 8 hs (día 0) Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0) Cortisol basal 8 hs (día 1) No inhibe: Ectópico Inhibición > 80 %: EC Adrenal

Diagnóstico etiológico Prueba de Inhibición con Dex 8 mg Aún en pacientes con EC puede no suprimir por: Trastorno en la absorción de la dexametasona. Incremento en su clearence metabólico. Falta de cumplimiento en la toma de la medicación.

Diagnóstico etiológico 3- Cateterismo de seno petroso inferior Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente. Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente. Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior. Tumor corticotropo la secreción de ACTH está aumentada en dicho seno respecto de la concentración periférica.

Diagnóstico etiológico 4- Imágenes RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %. La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayoría menores a 5 mm).

Diagnóstico etiológico 4- Imágenes TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstrucción torácica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible). Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R de somatostatina. Otros estudios: dosaje de calcitonina, catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hx indolacético.

SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing: De elección cirugía TSE. Tratamiento médico: Preparación prequirúrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicación quirúrgica y asociada a la radioterapia. - Nivel de acción: Hipotálamo hipofisario Suprarrenal (ketoconazol) Receptor de GC Radioterapia Adrenalectomía bilateral

SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing Tratamiento médico: Ketoconazol - Inhibe varias enzimas de la esteroideogénesis: 20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa. - Dosis: 400 a 1200 mg/día - Efectos colaterales: hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, prurito, cefalea, ginecomastia y disminución de la libido.

SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Sindrome de Cushing ectópico El tratamiento está orientado al tumor primario, paliativo o curativo según el caso, bloqueo farmacológico para disminuir la secreción de cortisol o adrenalectomía bilateral.

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal En los tumores el adenoma suma el 65 % de los casos. Tener en cuenta: La alta frecuencia de adenomas no funcionantes o incidentalomas en las glándulas adrenales (aprox. 2 % de la población). Las metástasis adrenales en pacientes portadores de carcinomas, sobre todo de pulmón, mama, riñón y colon.

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing. Es más frecuente en mujeres que en hombres. La edad más frecuente de presentación es entre los 30 y 50 años. Origen monoclonal, asientan en la corteza. Generalmente secretan cortisol. Comienzo insidioso

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminución de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg. En la TC es unilateral, homogéneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamaño entre 1.5 y 3 cm. Tiñe escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso. En RM es hipointenso con anillo periférico hipointenso por el contenido graso.

SC ACTH Independiente Adenoma Adrenal TC, corte axial transverso. Adenoma adrenal izquierdo de baja densidad.

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal El tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral. Porcentaje de curación es cercano al 100 %. Luego de la cirugía tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por vía oral hasta que se recupere el eje corticotrópo.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronóstico muy pobre. Es más frecuente en mujeres y en la quinta década de la vida. Causa el 5 % de todos los Cushing Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentación, con compresión e invasión a estructuras vecinas . Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal La presentación típica incluye dolor abdominal, masa palpable y pérdida de peso. El SC es típico y de rápida evolución por el crecimiento tumoral. La virilización es un signo característico. La HTA y la hipokalemia son más comunes que en el adenoma.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Lab: Niveles muy altos de CLU, ACTH suprimida, ausencia de supresión con 8 mg de dexametasona y niveles altos de SDHEA. Menos de la mitad de los pacientes con adrenocarcinoma tienen aumento de SDHEA. Pero un valor elevado es altamente sugestivo.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal TAC, RMN: es heterogéneo por depósitos nodulillares de calcio y necrosis tumoral. Tiñe con los contrastes endovenosos. En RM hay aumento de la señal tisular y ausencia de anillo hipodenso de seguridad. Tratamiento quirúrgico , índices de remisión bajos. Posterior a la cx: tratamiento adrenolítico con mitotane como terapia adyuvante.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Tratamiento adrenolítico: Mitotane Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en casos de recurrencia y enfermedad metastásica no pasibles de cx. Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides. Su eficacia a largo plazo es subóptima. Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80 % de los casos. Efectos colaterales: diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutáneo.

SC ACTH Independiente Carcinoma Adrenal TC corte axial transverso. Carcinoma adrenal izquierdo de 11cm con áreas de necrosis, invasión de grasa retroperitoneal.

SC ACTH Independiente Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular Posible causa autoinmune. Pequeños nódulos suprarrenales pigmentados. Por lo general los síntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida. Puede ser esporádica, familiar. Tto: adrenalectomía bilateral .

SC ACTH Independiente Complejo de Carney Autosómica dominante, con tumores multicéntricos ( mixomas cardíacos, lesiones cutáneas pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas periféricas).

SC ACTH Independiente Hiperplasia suprarrenal macronodular Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crónica, con formación de nódulos que pueden autonomizarse. Tto: adrenalectomía bilateral.

Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva) Normales Patológico Dudoso Se descarta Repetir estudio-Descartar Pseudocushing SINDROME DE CUSHING ACTH disminuída o ND ACTH N o aumentada ACTH INDEPENDIENTE ACTH DEPENDIENTE DEX 8 mg (-) DEX 8 mg ADRENAL INH (+) INH (- ) TAC/RM abdomen ENFERMEDAD ECTOPICO DE CUSHING Cirugía Localización RM hipófisis Cx TSE

Caso clínico Mujer de 23 años que consulta en diciembre del 2006 por aumento de peso (9 kg en los últimos 2 años) y alteraciones en el ciclo menstrual (polimenorrea) Exámen físico: - Peso 93 kg Talla 1.65 BMI 34 TA: 150/100 Tiroides 25 gr. Estigmas de Cushing: Giba dorsal, acantosis nigricans grado III, estrías rojo vinosas de 1cm, micosis en cuello. Se solicita laboratorio:

Caso clínico Hto: 44 GB: 6600 TTOG: Glu basal 85 a los 120 min 194 Insulina 18.8 HOMA 3.9 Col total 214 TG 90 Creatinina 0.9 Ionograma normal Testosterona T: < 0.2 (0.63- 1.2) SDHEA < 150 (820- 3380) Androstenediona 1.7 17 OH Pg 0.12 Cortisol basal 16 Nugent 14.7 CLU 93 Cortisol plasmático 23 hs: 17.9 Se indica Metformina , plan alimentario. Se solicita nuevo laboratorio

Caso clínico ACTH < 10 pg/ml Cortisol basal 15.9 Post dex 8 mg 13.7 Eco renal y abdominal sin evidencia de alteraciones TAC de Abdmen: nódulo quístico de 29 mm en la glándula suprarrenal derecha de contornos netos Se indica cirugía. Bx adenoma adrenocortical de 3cm con células fasciculares y glomerulares, resto de la glándula atrofiada. Se indica tto sustitutivo con hidrotisona.

Sindrome De Cushing Dra Flores

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