Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad dra jess chidoo.pdf
- 2. Que es la tolerancia inmunitaria? Que son los tolerógenos ? Que son los inmunogenos? Que son los autógenos
- 3. Los sujetos normales toleran sus propios antígenos porque los linfocitos que reconocen los antígenos propios mueren o son inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos cambia la tolerancia se debe al reconocimiento de antígenos por linfocitos específicos La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos generadores o en linfocitos maduros en zonas periféricas
- 4. TOLERANCIA Central Médula osea Timo Periférica Ignorancia Anergia en LT y LB Deleción periférica Supresión
- 5. TOLERANCIA INMUNOLÓGICA Señal para Morir Señal para ↓ Respuesta Ag no inmunogénicos Ag no Accesibles DELECION ANERGIA SUPRESIÓN IGNORANCIA
- 6. TOLERANCIA CENTRAL Médula Osea Timo LB Inmaduros LT autorreactivos Fuerte Unión a BCR AR Unión a Ag Solubles TCR de LT c/union a Auto Ag DELECIÓN ANERGIA DELECIÓN POR SELECCIÓN (-) Gen AIRE SI FALLA PASA A TOLERANCIA PERIFÉRICA
- 7. TOLERANCIA PERIFÉRICA Cuando se elude a la Tolerancia Central Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente) Deleción Anergia Ignorancia Ag no inmunogénicos Ag Secuestrados (cerebro – C. ant ojo – Testículo)
- 8. T. PERIFÉRICA – ANERGIA CLONAL - LT Presentación Ag vía LT Vía TCR/CD3 Luego del Rec Ag Vía CD28 / B7 en APC Casi Siempre está Fundamental Ausencia genera Tolerancia B7 puede recibir estímulos negativos por CD178 – CD279 (PD-1) o CD272 (BTLA)
- 9. T. PERIFÉRICA – ANERGIA CLONAL - LB LB Ag LT dep Ag LT indep Vía BCR CD40/CD154 Vía BCR Vía TLR Tolerancia Tolerancia
- 10. APOPTOSIS LT Y LB VÍA FAS Apoptosis: Activación de la muerte celular programada Fas (Familia de TNF) LB activados LT activados Fas-ligando LT activados Ciertas células epiteliales
- 12. TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LT
- 14. TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LOS LT Los mecanismos de la tolerancia periférica son la anergia, la supresión de los linfocitos T reguladores y la eliminación.
- 17. TOLERANCIA LB La tolerancia de los LB es necesaria para mantener la falta de respuesta a Ag autógenos independientes del timo, como los polisacaridos y los lípidos
- 18. Tolerancia de células B - Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos son Ag T- independientes que no son reconocidos por células T. - Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para prevenir la producción de autoanticuerpos
- 19. TOLERANCIA CENTRAL LB LB inmaduros que reconocen antígenos autógenos en la medula ósea con alta afinidad ( son eliminados) *edición del receptor* Si los LB inmaduros reconocen Ag autógenos en la MO estas se entrecruzan (señal) Señales de reconocimiento de Ag autógenos , se reactivan RAG1 y RAG2 *eliminación* Si la edición fracasa los LB INMADUROS SUFREN APOPTOSIS *anergia* Si los LB reconocen Ag autógenos con baja finidad , estos van a perder su capacidad de respuesta funcional
- 21. TOLERANCIA CENTRAL DE CÉLULAS B Tolerancia Central (selección negativa)
- 23. Los LB maduros que reconocen Ag autógenos en los tejidos periféricos sin LTC , disminuyen su capacidad o sufren apoptosis *anergia y eliminacio* Los LB que se unen con avidez a los Ag autógenos de la pewriferia, sufren apoptosis /via mitocondria independiente de GF Mutaciones de ig de centros germinales *seales de los inhibidores
- 24. TOLERANCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS B Dos hipótesis: A) Los Ag T independiente activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la cel B. Las cél. B parcialmente activadas por reconocimiento de Ag propios sin ayuda T pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos. Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir.
- 25. PATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD Pérdida de la tolerancia. Esto puede estar determinado por ciertos factores como la susceptibilidad genética y desencadenantes ambientales, como algunas infecciones. Presentación del cuadro clínico y mecanismos de daño a los tejidos. Dependiendo de cuáles sean los efectores y mediadores de la respuesta podrá originar patologías sistémicas o específicas de órgano (rns. de hipersens. II, III, IV).
- 26. ANOMALIAS IMUNITÁRIAS QUE CONDUCEN A LA AUTO INMUNIDAD La autoinmunidad se debe a algunas combinaciones de tres aberraciones inmunitarias principales. 1. Tolerancia o regulación defectuosas. E l fallo de los mecanismos de autotolerancia en los linfocitos T o B, que conduce a un desequilibrio entre la activación y el control del linfocito, es la causa subyacente de todas las enfermedades autoinmunes. 2. Presentación anómala de antígenos propios 3. La inflamación o una respuesta inmunitaria innata inicial
- 27. Posttrauma(rupturadelabarrera)opor infección/inflamación:autoinmunidad - AccesodelinfocitosTautorreactivos - ActivaciónydiferenciaciónalinfocitosTefectoresqueocasionandañotisular. LAS RESPUESTAS AUTOINMUNES TAMBIÉN PUEDEN SER CONSECUENCIA DE DAÑO A LAS BARRERAS QUE LIMITAN SITIOS INMUNOLÓGICAMENTE PRIVILEGIADOS
- 28. os de ntral y os anism ncia ce riféric os de de la asis Mec reg ho anism ulación meost Ruptura de la Tolerancia y/o alteración de mecanismos de regulación homeostática Incidencia global: 3% de la población Autoinmunidad Reconocimiento de antígenos propios y activación de linfocitos
- 29. BASE GÉNICA DE LA AUTOINMUNIDAD La mayoría de las enfermedades autoinmunes son rasgos poligénicos complejos, en los que los sujetos afectados heredan múltiples polimorfismos génicos que contribuyen a la propensión a la enfermedad, y estos genes actúan ju n to con los factores ambientales para provocar la enfermedad
- 31. Una asociación entre el HLA y la enfermedad puede identificarse mediante tipificación serológica de un locus del HLA los polimorfismos de nucleótidos asociados a la enfermedad codifican aminoácidos de la hendidura de unión a los péptidos de las moléculas del MHC Las secuencias de HLA asociadas a la enfermedad se encuentran en sujetos sanos
- 34. DEFECTOS (MUTACIONES/DELECIONES) EN GENES QUE CODIFICAN PROTEÍNAS CRÍTICAS PARA EL DESARROLLO DE LA TOLERANCIA O DE LA REGULACIÓN HOMEOSTÁTICA DE LA RESPUESTA INMUNE CONDUCEN AENFERMEDADES AUTOINMUNES AIRE CTLA-4 PD-1 FOXP3 FAS o FASL
- 35. ENFERMEDADES AUTOINMUNES ASOCIADAS A DEFECTOS EN UN ÚNICO GEN Gen mutado Patología Mecanismo AIRE “Autoimmune regulator”: proteína que actúa como regulador transcripcional, permitiendo la expresión ectópica de centenares o miles de proteínas presentes en tejidos periféricos en células del epitelio tímico APS-1 Síndrome autoinmune poliendócrino Candidiasis mucocutanea, hipoparatiroidismo, insuficiencia adrenal, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo I Baja o nula expresión de numerosas proteínas de tejidos periféricos en el epitelio tímico lo que conduce a una selección negativa defectuosa de células T autorreactivas CTLA-4 Diferentes manifestaciones de autoinmunidad Falla en el control de la activación de clones T autorreactivos PD-1 Idem Idem FOXP3 IPEX, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X Falla en la producción de células T regulatorias FAS o FASL ALPS Sindrome linfoproliferativo autoinmune Falla en el control de la expansión clonal T
- 36. CONSECUENCIAS DE LA MUTACIÓN EN EL GEN AIRE • Falla en el mecanismo de selección negativa en el timo. • En humanos produce una enfermedad conocida como poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y displasia ectodérmica (APECED), también llamado síndrome poliendocrino autoinmune 1 (APS-1) CETmedularque no expresa AIREyenconsecuencia no expresa proteínas órgano específicas Salen a periferia clones autorreactivos Timocitoconalta afinidad porpéptidopropioquedebidoala ausenciade presentación del péptidoporla CETmnosufre selecciónnegativa
- 37. Ratones deficientes en Fas o FasL Ratones controles Bazo Ganglios linfáticos En humanos las mutaciones con pérdida de función en FAS o FASL ocasionan el Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) Caracterizado por esplenomegalia y linfoadenopatías trombocitopenia, neutropenia y anemia CONSECUENCIAS DE MUTACIONES EN LOS GENES QUE CODIFICAN FAS O EN FASL
- 38. algunos de los genes asociados a enfermedades autoinmunes humanas, que se han definido por medio de análisis de ligamiento génico, estudios de asociación pangenómicos y secuencia del genoma completo 1. PTPN22. 2. NOD2. 3. Insulina 4. CD25.
- 39. INFECCIONES EN LA AUTOINMUNIDAD Las infecciones víricas y bacterianas pueden contribuir al desarrollo y la exacerbación de la autoinmunidad. 1. Las infecciones de tejidos particulares pueden inducir respuestas inmunitarias innatas locales que reclutan leucocitos en los tejidos y dan lugar a la activación de las APC tisulares. 2. Los microbios infecciosos pueden contener antígenos que muestran reactividad cruzada con los antígenos propios
- 40. LAS RESPUESTAS AUTOINMUNES TAMBIÉN PUEDEN SER CONSECUENCIA DE INFECCIONES O TRATAMIENTOS CON FÁRMACOS Causas potenciales: 1. Aumento delaexpresióndemoléculascoestimulatorias enCDquepresentan péptidos de proteínas propias. El reconocimiento del péptido propio+CMH no induce anergia sino activación del linfocito. 2. Mimetismo molecular: Infecciones por patógenos que poseen péptidos antigénicos que mimetizan péptidos propios. 3. Spreadingdeepitopes: La respuesta autoinmune inicial ocasiona daño tisular y liberación de proteínas en un contexto inflamatorio, algunas de ellas intracelulares, lo quetermina generando la activacióndelinfocitos Tautorreactivos contranuevos autoantígenos, distintos al autoantígeno original. 4. Generación deneoepitopes 5. Infecciones que generan gradientes dequimiocinas quepermiten la infiltración del sitio deinfección conclonesautorreactivos quesi encuentran asuantígeno podrían dañarlo. 6. Potenciacióndela actividad declonesautorreactivos. El aumento decitoquinas proinflamatorias enel sitio deinfección puede potenciar la actividad delos clones autorreactivos.
- 41. LAS RESPUESTAS AUTOINMUNES TAMBIÉN PUEDEN SER CONSECUENCIA DE INFECCIONES 2. Mimetismo molecular: Infecciones por patógenos que poseen péptidos antigénicos que mimetizan péptidos propios. Fiebre reumática producida por la infección con Streptococcus pyogenes La infección despierta una respuesta de Acs contra un Ag de la pared de S. pyogenes Algunos Acs reaccionan con el tejido de la válvula cardíaca produciendo daño y en consecuencia fiebre reumática
- 42. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Órgano-específicas Sistémicas - Lupus eritematoso sistémico (LES) - Artritis reumatoidea - Diabetes tipo I - Esclerosis múltiple - Tiroiditis autoinmune - Psoriasis Algunos ejemplos: Clasificación desde una perspectiva clínica
- 45. HIPERSENSIBILIDAD CARACTERISTICAS GENERALES En algunas reacciones del organismo se produce daño de origen inmunológico el cual puede ser producido por anticuerpos o células y así fueron clasificados inicialmente las respuestas del sistema inmune.
- 46. HIPERSENSIBILIDAD Este daño se debe a que el organismo ya conocía el antígeno, o sea se había sensibilizado y ante una nueva llegada de él se establece una reacción exagerada, y dañina o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas, según que las manifestaciones sean en minutos u horas después de la exposición; o, ya sea que haya un lapso de 1 - 2 días para que se expresen.
- 47. HIPERSENSIBILIDAD Clasificación de Gell y Coombs Hipersensibilidad tipo l Hipersensibilidad tipo ll Respuesta humoral Hipersensibilidad tipo lll Hipersensibilidad tipo lV Respuesta celular
- 48. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I O ANAFILÁCTICO. ATOPIA: Estado de hipersensibilidad anómala que presentan ciertos individuos ante la presencia de sustancias o condiciones que para el resto de la población son inocuas.
- 49. Mediada por IgE Respuesta Secundaria También llamada “anafilaxia” Liberación de mediadores de inflamación por los mastocitos y basófilos: histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos. Local o sistémica Inicio muy rápido (Hipersensibilidad inmediata). Segundos a minutos.
- 50. FACTORES DE RIESGO A ALERGIAS: 1. Herencia: padres alérgicos. 30 % hijos 2. Edad y sexo: < 14 años, masculino 3. Zona urbana o rural: 6:10 urbana 4. Animales: perros o gatos 5. Tabaco: hijos de madres fumadoras 6. No lactancia: introd de alimentos leche o huevo. 7. Infecciones virales: VSR 8. Alimentos : leche de vaca, chocolate, clara de huevo, maní, plátano, soya, mariscos, aditivos y colorantes. 9. Fármacos: Penicilina.Shock anafiláctico.
- 51. SE PRODUCE EN 2 ETAPAS: 1.Sensibilizaciòn: a.Producciòn IgE: titulos elevados.x atopicos o parasitos. b.Unión de la IgE: receptores de alta afinidad. Paciente sensibilizado a una nueva exposición. 2.Desencadenamiento: Fase Inicial (activ y liberac de mediadores quimicos) Fase tardìa. De reclutamiento de eosinofilos y linfocitos Th2 ( aumento de inflamaciòn) 2.a.Reexposiciòn del antigeno: por vias: aerea, digestiva, parenteral y cutaneo-mucosa 2.b.Activacion celular: mastocitos, basofilos, eosinofilos 2.c.Accion de los mediadores: aminas biogenas( Histamina), proteoglucanos ( heparina) y proteasas neutras.( triptasa y quimasa)
- 52. DIFERENTES TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Ruta de entrada Enfermedad Alergeno Respuesta Intravenosa Anafilaxis sistémica Medicamentos Venenos de abeja Edema Vaodilataciòn colapso circulatorio Muerte Subcutanea Inflamación Local Picaduras de insectos Vasodilataciòn local Edema local Respiratoria Rinitis alergica Asma bronquial Polen Polvo con restos de insectos o animales Edema e irritaciòn mucosa nasal y bronquial Digestiva Alergia alimentaría Leche Huevos Pescado Vomitos Diarrea Urticaria.
- 53. La hipersensibilidad Tipo I puede tener fases “inmediata” y “tardía” Respuesta Localizada en la piel 1-2 minutos 8 horas
- 54. Respuesta de los órganos Respuesta de los órganos diana: Vasos Sanguíneos Bronquios Intestinos Todo Histamina : Vaso dilatación, aumento en la permeabilidad capilar y contracción del músculo liso Prostaglandina Tromboxanos Bronco constricción y dilatación e incremento de la permeabilidad de los capilares agregación plaquetaria
- 55. EJEMPLOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I 1. Fiebre del Heno 2. Asma bronquial 3. Dermatitis atopica 4. Shock anafiláctico EJEMPLOS DE ENFERMEDAD ATOPICA: 1. Rinitis alérgica 2. Asma bronquial 3. Dermatitis atópica 4. Urticaria
- 56. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Ó CITOTOXICO. SON PROCESOS DESENCADENADOS POR ANTICUERPOS QUE SE UNEN A UNA CELULA DIANA EN QUE FIJAN COMPLEMENTO Y LA LISAN . Mediada por IgG, Ig M Antígenos unidos a membranas celulares –. Vía clásica de activación del complemento involucrada Citotoxicidad dependiente de anticuerpos :por células NK y eosinófilos
- 57. EL MECANISMO DE DAÑO TIPO II SE PRESENTA EN: 1. Lisis por complemento: vía clásica. Lisis osmótica de la célula. (MAC) 2. Opzonización por complemento o anticuerpo: por inmunoglobulinas y fragmentos C3b. 3. Inflamación en membranas basales: inflamación exudativa.por anafilotoxinas C3a C5a ( inducen a células cebadas y basofilos==mediadores químicos. 4. Estimulación o interferencia con receptores: por formación de anticuerpos anti-receptores de membrana.
- 58. EJEMPLOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Localizada: -Glomerulonefritis progresiva -Sindrome Goodpasture Generalizada: -Anemia Hemolítica autoinmune -Purpura trombocitopenica.