Toxicidad del Tratamiento Antirretroviral VIH
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El documento describe los principales efectos adversos del tratamiento antirretroviral (TAR). 1) La toxicidad es la causa más frecuente de cambio del primer régimen TAR. 2) Los inhibidores de proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa son los fármacos más asociados con efectos adversos. 3) Los efectos adversos gastrointestinales, hepáticos, metabólicos y renales son comunes y afectan significativamente la morbilidad y mortalidad de los pacientes con VIH.
Toxicidad del Tratamiento Antirretroviral VIH
- 2. Beneficios del TAR: Supervivencia Walensky RP, et al. J Infect Dis D 2006; 194:11-19
- 4. Consecuencias de los EE. AA. del TAR Morbimortalidad Control de la infección por el VIH Psico-sociales • Suspensión / abandono TAR • Incumplimiento (resistencia) • Estigmatización • T. Psicológicos • Frecuencia • Gravedad • Irreversibilidad • Progresión de la infección VIH • Disminución de calidad de vida
- 5. Toxicidad 58.3% Adherencia 19.6% Fracaso 14.1% 8% Otras Monforte AD, et al. AIDS 2000;14:499-507 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Toxicidad Decisión Médica Elección Paciente Fracaso Otras Elzi L, et al. EACS 2009 24 28 184 90 65 Swiss HIV Cohort StudyItalian Cohort Naive Antiretroviral (ICONA) Study
- 6. Importancia de los efectos adversos del TAR: Estudio CPCRA (Metanálisis de 5 EE.CC.AA.) E. Adversos de grado IV: 11,4 / 100 pacientes-año RR de muerte: 7,08 Enf. Indicadoras de SIDA: 5,6 / 100 pacientes-año RR de muerte: 6,95 Reisler RB, et al. JAIDS 2003; 34:379-386
- 7. De la Torre J, et al. XV Congreso de SEIMC, 2011 Pérez Elías, MJ. CROI 2012 Abstract 1043 Cohorte Málaga (01-01-2007 a 30-06-2010) Cohorte H. Ramón y Cajal
- 8. Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR: CoRIS (2008-2010) • Toxicidad: 40% • Simplificación 14% • Fallo virológico 13% Jarrín I, et al. Antivir Ther 2013; 18:161-170
- 9. Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR: CoRIS (2008-2010) Jarrín I, et al. Antivir Ther 2013; 18:161-170
- 10. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.
- 11. Inespecífica Específica de clase Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.
- 12. Individual Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.
- 13. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010.
- 14. Puesto que el TAR se compone habitualmente de varios ARV administrados simultáneamente, no siempre resulta fácil atribuir un determinado efecto adverso a uno u otro de ellos.
- 15. • Toxicidad mitocondrial ↓ ↓ ↓ • Efectos retinoides ↓ ↓ ↓ • Hiperpigmentación ↓ ↓ ↓ • Lipoatrofia ↓ ↓ ↓ • Reacciones de hipersensibilidad ↓ ↓ • Nefrolitiasis ↓ ↓ • Hepatitis tóxicas ↓ ↓ • Síntomas gastrointestinales ↓ ↓ • Resistencia a la insulina / diabetes ↓ ↓ • Erupciones cutáneas ↓↓
- 16. Clase de ARV Frecuentes Raras ITINN NVP >> EFV> RPV ETR ITIAN ABC Todos IP --- FPV, RTV, IDV, NFV, LPV, TPV, DRV Otras --- T20
- 17. N Engl J Med 2008: 358:568-79
- 18. ● EFV: 3-10% ● NVP: 17% (media) 5-7 veces más frecuente en mujeres Exantema, fiebre, artromialgias, afectación orgánica 0,3-0,5%: S. Steven-Johnson o NET No se previene con corticoides/antihistamínicos1 Su frecuencia disminuye 40-75% con la escalada de las dosis S 1. Knobel, et al. JAIDS 2001; 28:14-18 (GESIDA 09-99) 2. Barreiro et al AIDS 2000; 14:2153-7. 3.Antón et al. AIDS 1999; 13:524-5
- 19. ● Coinfección por VHC o VHB ● Consumo crónico de alcohol ● Uso concomitante de otros fármacos
- 20. Sulkowski JAMA 2000; 283: 74-80. ● IP → especialmente RTV ● ITINN → especialmente NVP ● ITIAN → especialmente d4T
- 21. Mecanismo Responsables Aparición T. Mitocondrial d4T > ddI> AZT Tardía R. Hipersensibilidad1 NVP, ABC, etc. Precoz T. Directa (intrínseca)2 IP, ITINN Precoz > tardía SIRI Todos Precoz Soriano V, et al. En: Lozano F. Efectos adversos del TAR; 3ª edición, 2010. 1. Puede acompañarse de erupción cutánea y síntomas sistémicos y se asocia a ciertos HLA 2. Depende de la dosis
- 22. Fármaco VIH sólo (%) VIH/VHC (%) RTV 12-30 26-30 SQV 4-6 17 IDV 1-13 12-14 NFV 0-11 16-17 TPV 8-10 8-15 LPV 0,7-9 1,2-13 FPV 1 2,4-9 ATV 0-3 2-6,5 DRV 1,7 5 Pineda JA, et al.TAR en pacientes con hepatopatías crónicas. En Rivero A. TAR en situaciones especiales. 2011
- 23. Fármaco VIH sólo (%) VIH/VHC (%) NVP 8-13,6 18-20 EFV 4-5 5-10 ETR 3 11 RPV -- -- MVC 2,7 5,1-21,4 RAL 4,3 3,3-9,3 Pineda JA, et al.TAR en pacientes con hepatopatías crónicas. En Rivero A. TAR en situaciones especiales. 2011
- 24. Precoz Tardía Mecanismo Hipersensibilidad* Toxicidad directa Aparición Primeras semanas Meses (general 4-8) Dosis dependiente No Sí Influencia VHC/B No Sí Influencia CD4 Sí No * Puede acompañarse de fiebre, erupción cutánea y eosinofilia
- 26. ● Ante la existencia de una descompensación hepática como ascitis, encefalopatía, ictericia, etc. ● Ante la sospecha de que su mecanismo de producción sea inmunoalérgico (reacción de hipersensibilidad). ● Ante la presencia de EEH graves (≥ 5 veces las cifras normales ó ≥ 3-5 veces las de antes del tratamiento).
- 27. Clin Infect Dis 2009; 49:629-635
- 28. ● Puede producirlos cualquier ARV. ● Con mucha mayor frecuencia los presentan los IP de 1ª y 2ª generación (RTV, IDV, NFV, LPV/r, FPV/r). ● Los ITINN (EFV, NVP y ETR) y los ARV de nuevas familias (RAL, MVC, etc.): buena tolerabilidad gastrointestinal
- 29. Porcentajedepacientes Nauseas Diarrea n=613 n=1222 n=1032 n=3612 Rivera E, Curran A. Efectos adversos gastrointestinales. En Lozano F, Efectos adversos del TAR. Editorial Ergón, 3ª edición, 2010; pp. 241-254.
- 30. Fármaco Daño renal Patogenia Incidencia Indinavir Nefrolitiasis N. Intersticial Depósito cristales Muy frecuente Tenofovir Tubulop. proximal Disminución FG Disfunción tubular Relativamente frecuente Atazanavir Nefrolitiasis Disminución FG Depósito cristales Infrecuente
- 31. Hamada Y, et al. Clin Infect dis 2012; 55:1262–1269.
- 32. Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78IRR = incidence rate ratio Riesgo anual tras ajustar por los factores clásicos de ERC Drug IRR 95% C.I. Tenofovir 1.16 1.06-1.25 Indinavir 1.12 1.06-1.18 Atazanavir 1.21 1.09-1.34 Lopinavir/r 1.08 1.01-1.16
- 33. • Reducción del filtrado glomerular • Disfunción tubular proximal (más grave S. Fanconi) • Fracaso renal agudo • Diabetes insípida nefrogénica • Osteomalacia hipofosfatémica • ERC S. FANCONI Hipofosfatemia Acidosis metabólica Glucosuria Aminoaciduria Hipokaliemia
- 34. Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010. Pág. 203 hOAT: human organic anion transporter MRP: multi-drug resistance protein
- 35. Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.
- 36. Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875. TDF se asocia con mayor riesgo de: • ↓ FG • ERC • Proteinuria
- 37. 26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2 38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177. Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010. eGFR recovery after TDF change •0 •20 •40 •60 •80 •100 •eGFR(MDRD) •10 •20 •30 •40 •Time after TDF change (months) Fitted values Time to pre-TDF eGFR •0 •40•10 •30•20 •0.00 •1.00 •0.25 •0.50 •0.75 •Proportionofpatients •Time after TDF change (months)
- 38. Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; 207:1359-1369. 1 0,25 0,5 2 4
- 39. ● Existencia previa de ↓ FG ● Nefropatía previa (diabetes, HTA, etc.) ● Uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (AINEs, etc.) ● Hepatitis crónica ● Mayor edad ● Raza negra ● Cifras bajas de CD4+ y/o sida previo ● Uso concomitante de IP potenciados con RTV (LPV/r, ATV/r, etc.) Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006. Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; 207:1359-1369.
- 40. cGFR median (IQR) PRT FE (phos) > 20% FE (phos) > 10% and hypophosphatemic Normal function TDF+ PI- (n = 320) 103 (88-124) 58% 20% 17% 5% TDF+ PI+ (n = 426) 97 (80-118) 50% 20% 18% 12% Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission. 107 (88-127) 78% 9% 11% TDF- PI- (n = 221) 2% ● Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202) ● PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria ● Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1 (95% CI: 2.5-19.8; P < .001)
- 41. • ACTG-A5097s 6,6% • Sierra-Madero 5,2% • STARMRK 6,0% • ECHO-THRIVE 6,7% • START 8,7% • GS-0102 6,3% • SPRING-1 8,0% Promedio 6,7% Ensayos C. Aleatorizados Cohorte Chelsea & Westminster • 13,4% (media: 294 días)
- 42. Clifford DB, et al. Ann Intern Med 2005; 143:714-721 & HIV Clin Trials 2009; 10:343-355.
- 43. Efecto adverso SNC (%) S-4 S-12 S-24 S-36 S-48 Mareos 66 36 13 7 5 Sueños anormales 48 22 18 15 10 Insomnio 48 22 18 7 7 Somnolencia 35 13 - - - Dif. Concentración 37 18 13 - - Nerviosismo 35 18 13 - - Irritabilidad 28 18 18 12 13 Fumaz CR, et al. JAIDS 2002; 29:244-253. ● EC aleatorizado, abierto, de sustitución de un régimen de 1 IP + 2AN por otro de EFV + 2AN debido a fracaso virológico ● Suspensión de EFV debido a efectos adversos neuropsiquiátricos: 7,8%
- 44. Journot V, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1790-1799. EFV (N = 178) IP (N = 177) P Prevalencia de trastornos depresivos 8% 7% NS Incidencia de trastornos Depresivos (x 100 p-año) 11 (6-13) 9 (4-13) NS Síntomas depresivos auto- referidos (CESD) 25% 24% NS Utilización de fármacos antidepresivos 7% 4% NS Regresión logística: sólo antecedentes de depresión: 5,0 (95% CI: 2,1-12,0) y edad (1,6 por cada 10 años de menos; 95% CI: 1,0-2,6) asociados con depresión.
- 45. Ann Intern Med 2009; 151:149-156
- 46. Dislipemia de perfil aterogénico: • Triglicéridos • Colesterol total • LDL • VLDL • HDL A. Metabolismo hidrocarbonado: ● Resistencia a la insulina ● Intolerancia a la glucosa ● Diabetes mellitus
- 47. Hill A, et al. XVII IAC, 2008; Abstract THPE0167
- 48. Aumento del colesterol total en la semana 48 Meta-análisis: (IP/r, EFV e ITINN) Hill A, et al. HIV Clin Trials 2009; 10:1-12
- 49. Rotger M, et al. CID 2013; 57:112-121
- 50. Lipoatrofia periférica Lipoacumulación central Formas mixtas Lipomatosis
- 52. Cortesía del Dr. Pere Domingo Factores relacionados con el paciente Edad Sexo IMC Etnia Factores genéticos Factores relacionados con la infección por VIH-1 Duración de la infección Recuento de linfocitos CD4+ Carga viral Factores relacionados con los fármacos antirretrovirales Duración del tratamietno Análogos de timidina Inhibidores de la proteasa No análogos de nucleósido ORIGEN MULTIFACTORIAL
- 53. Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38 Regímenes basados en ITIANs EFV + 2 ITIAN LPV/r + 2 ITIAN EFV + LPV/r Lipoatrofia definida como > 20% de ↓ grasa en miembros por DEXA Riesgo de lipoatrofia asociada a ARV en la semana 96 (Regresión logística)* Factor OR (95% CI) P EFV vs LPV/r 2.7 (1.5-4.6) < .001 d4T vs ZDV 1.9 (1.1-3.5) .029 TDF vs ZDV 0.24 (0.12-0.5) < .001 17 Overall TDF 6 12 d4T 33 51 ZDV 40 16 0 15 30 45 60 9 32 Ptsconlipoatrofia(%) ACTG 5142: Pérdida de grasa periférica
- 54. McComsey G, et al. CROI 2010. Abstract 106LB. Similar pérdida de grasa en miembros con ABC/3TC que con TDF/FTC en el análisis por ITT (P > 0,01) Mayor acúmulo de grasa en el tronco y los miembros con ATV/r que con EFV en el análisis por ITT (P < 0,05) Grasa en los miembros ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV TDF/FTC + ATV/RTV ABC/3TC + ATV/RTV ≥10%LimbFatLoss FromBLtoWk96(%) 0 20 60 80 40 n = 18.9 53 14.3 56 16.3 49 15.6 45 100 P = NS Regimen ACTG 5224s: Pérdida de grasa periférica
- 56. 2: Guaraldi G, et al. JAIDS 2007; 45:72-76 2
- 57. Palella FJ Jr, et al. JAMA 2006; 296:766-8
- 58. S. Metabólico Dislipemia R. Insulina, diabetes Lipodistrofia F. Protrombóticos F. Proinflamatorios Etc.. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
- 59. Del TAR Del paciente Del VIH Genéticos Ambientales ECV
- 60. Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-12 3.851 pacientes infectados por VIH vs 1.044.589 no-VIH entre 1996 y 2004 11,13 6,98
- 61. The DAD Study Group. N Engl J Med 2007; 356:1723-35 RR per year of exposure: 1.17 (95% CI: 1.08-1.26) P<0.0001
- 62. NúmerodeIMsper1000 PYFU(IC95%) Años de exposición a IP o ITINN 0 2 4 6 8 10 >65–62–3 3–4 4–50 1–2<1 Friis-Möller N, et al. N Engl J Med 2007; 356:1723-35 1.15 (1.06, 1.25) 0.94 (0.74, 1.19) IP ITINN
- 63. Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44LB # PYFU: 138,109 74,407 29,676 95,320 152,009 53,300 39,157 # MI: 523 331 148 40 554 221 139 RRofrecent*exposure yes/no 95%CI 1.9 1.5 1.2 1.0 0.8 0.6 ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC TDF # PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946 # MI: 298 197 150 221 228 221 IDV NFV LPV/RTV SQV NVP EFV PI† NNRTI 1.2 1.13 1.0 1.1 0.9 1.9 1.5 1.2 1.0 0.8 0.6 *Current or within last 6 mos. RRofcumulative exposure/year 95%CI NRTI
- 64. Ding X, et al. 18th CROI, 2011. Abstract 808 26 E.C.A. (1996-2010); 9832 pacientes (5028 con ABC y 4804 sin ABC).
- 65. 15,2% 3,9% Masíá M, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012; doi: 10.1016/j.eimc.2012.02.014
- 66. Brown T, et al. AIDS 2006; 20: 2165–2174 Osteopenia (OR, IC 95%) Osteoporosis (OR, IC 95%) VIH+ vs. VIH- (11 estudios) 6,4 (3,7 -11,3) 3,7 (2,3-5,9) ART vs. no-ART (10 estudios) 2,5 (1,8- 3,7) 2,4 (1,2- 4,8) IP vs. no-IP (14 estudios) 1,5 (1,1- 2,0) 1,6 (1,1- 2,3)
- 67. Del TAR Del paciente Del VIH DMO Introducción
- 68. Del paciente Del VIH Del TAR Mayor edad Mujer/menopausia Bajos peso/ IMC Sedentarismo Alcoholismo Tabaquismo Consumo opiáceos Coinfección VHC Hipogonadismo Déficit vitamina D Esteroides, etc. CV elevada Cifra baja de CD4+ Sida Inflamación crónica Etc. TDF (> otros) IP ZDV, d4T, ddI EFV ( vit. D) SIRI (todos)
- 69. Grund B, et al. AIDS 2009; 23: 1519 -3 -2 -1 0 1 2 0 1 3 4 año Cambiodesdeelinicio (%) 2 -4 -3 -2 -1 0 1 0 1 3 4 año 2 Intermitente Continuo Intermittent Continuo Columna DEXA Cadera DEXA Cambiodesdeelinicio (%) N = 214 (6% naïve; 27% no TAR en situación basal); media F-U: 2,4 años El tratamiento continuo se asoció con pérdida de masa ósea. – Diferencia estadísticamente significativa durante el primer año.
- 70. * McComsey G, et al. CROI 2010; 106LB. Stellbrink HJ, et al. Clin Infect Dis. 2010 ACTG A5224s ASSERT
- 71. STEAL Cambio de TDF/FTC a ABC/3TC SWAP Cambio de AZT/3TC a TDF/FTC o ABC/3TC -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0 48 96 ABC/3TC TDF/FTC Rasmussen T, et al. Plos One 2012Cooper DA, et al. CROI 2009; Abstract #576
- 72. ACTG A5224s Duvivier C, et al. AIDS. 2009 Mc Comsey G, et al. CROI 2010
- 73. A los que tienen o han tenido fracturas por fragilidad A las mujeres postmenopáusicas A los varones >70 años. A los que tienen algún otro factor de riesgo adicional
- 74. • Toxicidad mitocondrial • Efectos retinoides • Trastornos de la pigmentación • Hiperbilirrubinemia • Ginecomastia • Disfunción sexual • Miscelánea Lozano F. Efectos adversos del TAR, 3ª Edición; Editorial Ergon, 2010. Domingo P, Lozano F. Manejo de la toxicidad por ARV. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011: 29: 535-554.