Trabajo genética AGENTES TERATOGÉNICOS
- 2. ¿QUÉ ES UN TERATOGENO? Se define TERATOGENO como “todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad”. El desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “nacimiento u origen”). Las anomalías congénitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o la combinación de ambos factores. Ya es sabido, que algunos agentes externos o internos pudieran actuar como posibles o seguros teratógenos en los seres humanos. Eso significa que son capaces de producir anomalías que se identifican desde el nacimiento.
- 3. De manera que ante todo niño con alguna alteración congénita, debe identificarse cuál es el defecto más temprano, se debe ubicar el momento crítico de la morfogénesis, se debe definir si es un defecto aislado o múltiple y si corresponde o no a un síndrome. Finalmente, se debe determinar el tipo de agente externo implicado y por supuesto, debe demostrarse su relación causa-efecto para explicar las alteraciones encontradas. Ahora bien, no todos los agentes son iguales ni actúan de idéntica manera. Los agentes teratogénicos pueden ser agrupados dentro de cuatro categorías mayores según su naturaleza.
- 4. CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TERATOGÉNICOS 1. Agentes Biológicos (infecciosos) 2. Agentes físicos (radiaciones, temperatura) 3. Agentes Químicos (Medicamentos y otras sustancias) 4. Metabolismo maternal (enfermedades maternas) y factores genéticos.
- 5. Agentes Infecciosos: Los agentes infecciosos con potencialidad de atacar los fetos in-útero, son los virus, bacterias y parásitos. Efectos reconocidos en el feto incluyen muerte fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, defectos congénitos y retardo mental. La patogénesis de estas anormalidades puede generalmente ser atribuidas a una invasión directa del feto, produciendo inflamación del tejido fetal y muerte celular. Muchos, si no todos estos defectos, son disruptivos. Si el agente es capaz de producir una invasión directa al sistema nervioso central, podría causar microcefalia, calcificaciones cerebrales, retardo mental, desórdenes del desarrollo motor, alteraciones del tono muscular y deficiencias visuales y/o auditivas.
- 6. No es infrecuente que estas deficiencias sensoriales se encuentren asociadas a defectos neurológicos severos. La infección prenatal por un agente infeccioso suele producir prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino, ictericia, cardiopatía y otras múltiples alteraciones. Algunos de estos agentes infecciosos teratogénicos más frecuentes, son el virus de la rubéola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster. Otras infecciones frecuentes son la sífilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parásitos, se conoce muy bien la infección por toxoplasma.
- 7. Agentes físicos: Existe una amplia variedad de agentes físicos que son potencialmente teratogénicos. Dentro de los más importantes se incluyen la radiación ionizante (puede tener efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos), factores mecánicos y el aumento excesivo de temperatura. Con respecto a las radiaciones bajas de energía como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas.
- 8. Medicamentos y agentes químicos: Existe en los Estados Unidos una entidad reguladora del uso de los medicamentos, conocida como la FDA. Dicha entidad se dedica a recopilar toda la información posible sobre cada sustancia química empleada como medicamento y ella misma avala o prohíbe su uso en humanos. Según el riesgo de teratogenicidad de cada uno, la FDA les ha asignado una categoría denominada con las letras “A, B, C, D, o X”. Desde el desastre de la thalidomida, toda la atención ha sido enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes químicos del ambiente a los cuales una mujer embarazada puede estar expuesta. Algunos reportes sugieren que un número grande de mujeres embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos.
- 9. Muchos de los mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos. Esos mecanismos posiblemente incluyen desorden en el crecimiento celular, control de muerte celular señalización celular y alteraciones en otros procesos morfogénicos básicos. Muchos de ellos pudieran actuar mediante la destrucción de tejidos o la muerte celular. Factores metabólicos y genéticos de las madres: Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categoría tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria.
- 10. Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genéticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero sí consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco más sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiología y patogenia de ciertas alteraciones congénitas. MECANISMOS DE ACCIÓN TERATOGÉNICA Para evaluar el riesgo de la exposición a un agente teratogénico en particular, se deben considerar ciertos principios básicos acerca del mecanismo de acción de los teratógenos. Es bien claro que existen diversos factores que influyen en el posible efecto de un agente. De manera que no es lo mismo estar expuesto en los primeros días o en el primer trimestre del embarazo que al final, ni es lo mismo recibir una dosis alta que una dosis baja, ni es igual recibir sólo un agente que dos o más, como tampoco es igual el efecto en todas las personas. Veamos esos aspectos en detalle:
- 11. 1.- Fases susceptibles durante el desarrollo: Los estadios del desarrollo no son todos igualmente susceptibles de sufrir daño por un agente externo. El periodo más sensible ocurre durante la organogénesis en el primer trimestre del embarazo, cuando hay una alta diferenciación y migración celular. La exposición del embrión durante este periodo crítico probablemente lleve a una malformación. Existen pues, varios puntos importantes a considerar. a. Las primeras dos semanas de embarazo corresponden al período de preimplantación y pre-diferenciación del desarrollo embrionario. La exposición a los agentes teratogénicos durante este período no produce anomalías congénitas y eso tiene dos explicaciones posibles: Es muy probable que una exposición altamente considerable resulte en un severo y absoluto daño del embrión, haciendo que no se implante y que se pierda sin que la madre llegue a saber siquiera que hubo fecundación.
- 12. Es decir, que la pérdida pase inadvertida. Otra posible explicación es que, como se carece de una unidad fetoplacentaria, las concentraciones tóxicas del teratógeno en el feto llegan a ser realmente bajas. De todo esto queda claro que en estas dos primeras semanas del embarazo sucede el fenómeno del “Todo o Nada”; es decir, que se afecta tanto que se pierde el embrión o simplemente no le pasa nada y el embarazo sigue su curso normal. b. Los estudios en animales y en humanos han mostrado que la mayoría de los agentes teratogénicos tienen un tiempo de acción muy específico y restringido según cada especie. Para muchos teratógenos ese tiempo de acción es bastante estrecho, como sucede por ejemplo con la Talidomida, que sólo es teratógena en el embrión si se usa entre los días 21 y 36 después de la concepción. c. Finalmente es bueno considerar que algunos sistemas orgánicos, como el Sistema Nervioso Central o el ojo, mantienen su crecimiento y diferenciación durante casi toda la gestación e incluso, después del nacimiento; por consiguiente, los efectos del teratógeno pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo o durante la lactancia.
- 13. 2.- Bases genéticas que determinan la susceptibilidad a teratógenos: que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genéticas de cada uno son las que hacen que cada cual sea más o menos susceptible a la exposición a determinados agentes. Diversos estudios en animales han mostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda a explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son muy útiles para la comprensión de los mecanismos de teratogénesis, no todos los resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos.
- 14. 3.- Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénico: en las etapas iniciales de la teratología se pensó que el embrión y el feto estaban protegidos de cualquier exposición que ocurriera en las madres, debido a la presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en día se sabe que muchas sustancias o agentes pasan relativamente fácil esta barrera. Se ha determinado que sólo los compuestos con pesos moleculares mayores de 1000, no cruzan la placenta. De manera que el efecto que la barrera placentaria pueda tener, determina una mayor o menor exposición fetal. Por otra parte, la dosis recibida por la madre es un factor determinante. La evidencia indica que existe un límite, por debajo del cual no se produce efecto adverso alguno en el feto. Esto es lo que se llama la Hipótesis del Umbral. Por encima de esa dosis determinada como umbral, se comienzan a observar los efectos teratogénicos de medicamentos, químicos y agentes físicos. Desafortunadamente, para muchos de los teratógenos humanos, el umbral de dosis no ha sido determinado aún.
- 15. 4.- Efectos teratogénicos: muerte fetal o embrionaria, retardo de crecimiento y patrones distintivos de malformación. Los teratógenos actúan interfiriendo el crecimiento celular embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular. Este proceso ocurre a través de la interacción del agente con un receptor o receptores específicos de los estadíos susceptibles del desarrollo. Las manifestaciones más comunes de teratogenicidad suelen ser deficiencias en el crecimiento prenatal o muerte del organismo en vía de desarrollo. Por otra parte, se ha podido identificar un patrón de malformación específico para cada teratógeno, lo que parece estar explicado por el hecho de que varios de ellos pudieran actuar a través de las mismas vías metabólicas, produciendo entonces modelos similares de malformaciones.
- 16. CRITERIOS PARA LA PRUEBA DE LA TERATOGENICIDAD HUMANA Los siguientes criterios para prueba de teratogenicidad humana, son universalmente aceptados: 1. Probada exposición al agente en el momento crítico en desarrollo prenatal (reglas, registros físicos, fechas). 2. Hallazgos consistentes obtenidos a través de dos o más estudios epidemiológicos de alta calidad. 3. Delineación cuidadosa de los casos clínicos. Es muy difícil definir un defecto o síndrome específico. 4. La exposición a un agente ambiental raro, asociada con algún defecto raro. Probablemente se requiera del reporte de tres o más casos (ejemplos; anticoagulantes orales e hipoplasia nasal, methimazole y defecto del cuero cabelludo, y bloqueo del corazón y reumatismo materno).
- 17. 5. La teratogenicidad en animales experimentales es importante pero no esencial. 6. La asociación debe poseer algún sentido biológico. 7. Prueba en un sistema experimental donde los agentes actúan en un estado inalterado. Información importante para la prevención. Los numerales 1,2 y 3 o 1,3 y 4 son criterios esenciales; los 5,6 y 7 son útiles pero no esenciales. CATEGORÍAS DE LOS AGENTES TERATOGENICOS Los agentes también pueden ser clasificados según la probabilidad de relación causa- efecto. Las categorías básicas son: Relación definida, probable relación, relación cuestionable y no relación, dando así lugar a las categorías de agentes teratogénicos probados, posibles teratógenos o teratógenos improbables.
- 18. • AGENTES TERATOGENICOS DEFINITIVOS: Los definidos son pocos. Dentro de ellas están las radiaciones atómicas, las infecciones como la Rubéola, algunas deficiencias metabólicas maternas como la Fenilcetonuria y el alcoholismo materno. Medicamentos como la Aminopterina y la Talidomida. • POSIBLES AGENTES TERATÓGENICOS: Dentro de esta categoría podemos encontrar algunos agentes como: Radiación Enfermedad por radiación, es aquella causada por la exposición del organismo o de una parte de éste a dosis altas de radiación ionizante (radiación que altera los átomos sobre los que incide) como la producida por los rayos X o los rayos gamma, pero también puede originarse por la absorción interna de materiales radiactivos (como el radiocesio), o por ambas causas. Los efectos de la radiación se postularon debido a la gran incidencia de malformaciones en los hijos de las japonesas embarazadas expuestas a las bombas atómicas de 1945, así como en las gestantes sometidas a radioterapia.
- 19. La enfermedad por radiación se caracteriza por una sensación súbita de anorexia (pérdida de apetito) o náuseas, a la que sigue un periodo corto de vómitos y en ocasiones diarrea. La enfermedad progresa apareciendo síntomas por lesiones más graves debido a la afectación de otros tejidos, como la médula ósea, que provoca una disminución progresiva del número de células sanguíneas. Las dosis elevadas de radiación pueden producir también esterilidad permanente como consecuencia de la lesión de los órganos reproductores e incluso la muerte cuando hay exceso de dosis. Todos los síntomas dependen de la dosis, de la frecuencia de exposición y del área del organismo sometida a la radiación. Estos pueden consistir, a corto plazo, en caída del cabello, quemaduras cutáneas o hemorragias y a largo plazo, en un aumento del riesgo de desarrollar cáncer.
- 20. Anestésicos Los anestésicos podrían llegar rápidamente a través de la placenta al feto, pero aplicados en el momento del parto no representan un gran riesgo para el bebé. Algunas mujeres embarazadas resultan expuestas a diversos anestésicos cuando deben ser sometidas a alguna intervención quirúrgica durante el embarazo, pero por fortuna, la mayoría de los anestésicos modernos no suelen ser dañinos para el bebé. Temperatura Someter a una gestante a temperaturas elevadas (como la de un baño muy caliente) NO alcanza a producir anomalías congénitas. Se requiere estar expuesto a una altísima temperatura como la producida en una situación de HIPERTERMIA, como una insolación por ejemplo, donde se cree que puede haber algún tipo de destrucción neuronal si se está en el primer trimestre del embarazo (Shepard, 1995).
- 21. Antibióticos La utilización indiscriminada de antibióticos en la población general, ha agravado el problema de la resistencia bacteriana a la acción del medicamento, con lo que nos lleva a la necesidad de utilizar dosis más altas o a la necesidad de utilizar estos fármacos durante el embarazo. Algunos antibióticos pudieran causar lesión debido a sus componentes, mientras que otros lo harían debido a que son obtenidos de microorganismos como hongos inferiores y bacterias. Los tres primeros meses del embarazo son el período más delicado del desarrollo humano, por lo que no se recomienda el uso de antibióticos, ni de otras sustancias en esta época de la gestación.
- 22. Otros agentes conocidos Otros teratógenos conocidos son el alcohol, los anticonvulsivantes, los quimioterapéuticos antineoplásicos, la cocaína, el ácido retinoico (tratamiento para el acné) y la Thalidomida. El abuso del alcohol también afecta a la organogénesis normal produciendo el síndrome de alcohol fetal. La thalidomida muestra defectos del oído externo, focomelia (miembros ausentes de forma total o parcial), hemangioma facial y atresia del esófago o duodeno.
- 23. Enfermedades infecciosas Infecciones como la tuberculosis y el paludismo o malaria están aumentando de nuevo en algunas zonas de África, del Oriente, del Sureste asiático y de Latinoamérica. La infección más conocida es la rubéola y puede producir retraso mental, ceguera y/o sordera en el recién nacido. Otras infecciones que pueden dañar al feto si se presentan durante la gestación, son el SIDA, la varicela, la toxoplasmosis y el citomegalovirus. Otras enfermedades durante la gestación Las mujeres con diabetes mellitus tipo I (insulino-dependiente) mal controlada durante la gestación, pueden tener hijos con cardiopatías congénitas y otros problemas. La fenilcetonuria (enfermedad del metabolismo de la Fenilalanina) puede producir polimalformaciones y retraso mental en el niño, si no se controla durante el embarazo.
- 24. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO En lo referente a la prevención y tratamiento, sólo podemos discutir lo relacionado con la regulación de medicamentos y la exposición química. Muchos de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA desde 1964 contienen una etiqueta que dice: “Este medicamento no ha sido considerado seguro para mujeres embarazadas”. Sin embargo, la etiqueta inserta y los comentarios en el Boletín de la FDA no proporcionan la información que el médico necesita para contestar preguntas realizadas por las pacientes cuando se enteran de que estaban embarazadas. Así que por falta de documentación no se tiene la capacidad de manejar una situación de exposición accidental a un determinado producto. Por otra parte, el material inserto en la etiqueta crea un segundo problema al explicar demasiadas cosas, pues puede hacer creer que muchos medicamentos suministrados en rango terapéutico son embriotóxicos, sólo porque no han sido probados en mujeres embarazadas.
- 25. Algunas etiquetas comentan que el medicamento cruza la barrera placentaria, pero debe entenderse que esto no necesariamente significa que sea embriotóxicos. Por el contrario, el hecho de que una sustancia no cruce la placenta, tampoco demuestra que sea completamente segura. Otras veces la etiqueta dice que en ciertos casos, corresponde al médico medir los riesgos y los beneficios de una medicación particular para una paciente embarazada, con lo que se le pone injustamente al médico toda la carga moral, social y legal. Si el riesgo es inexistente o muy bajo y la medicación es de beneficio, entonces la etiqueta debe decir esto.