Tratamiento Anticoagulante

Universidad de Antofagasta
2014
TRATAMIENTO
ANTICOAGULANTE
Juan José Araya Cortés – 4° Año Medicina

HEMOSTASIA
 Todos aquellos mecanismos que tienden a evitar
la pérdida de sangre, por extravasación
espontánea o por trauma abierto.
 La hemostasia deriva de la adecuada interacción de
tres sistemas:
 Hemostasia primaria (tapón hemostático primario)
 Adhesión
 Activación
 Agregación (tapón plaquetario)
 Hemostasia secundaria (coágulo de fibrina)
 Sistema fibrinolítico.

FASES DE LA HEMOSTASIA
 Lesión vaso
 Vasoconstricción
 Tapón plaquetario
 Formación del coágulo de fibrina
 Fibrinolisis y proliferación
de tejido fibroso

HEMOSTASI
A
CAPACIDAD DE ORGANISMO PARA
MANTENER SANGRE DENTRO DE VASOS
FENOMENOS
IMPORTANTES
VASOCONSTRICCIÓN
PARA DISMINUIR RIEGO
SANGUÍNEO
ACTIVACIÓN:
PLAQUETAS LIBERAN
SEROTONINA, ADP,
TROMBOXANO A2
AGREGACIÓN:
FORMACIÓN DE TAPÓN
PLAQUETARIO
PRODUCCIÓN MALLA
DE FIBRINA
CASCADA DE
COAGULACIÓN
VIA
INTRÍNSECA
VIA
EXTRÍNSECA
ADHESIÓN DE
PLAQUETAS A
COLÁGENO EXPUESTO
LESIÓN DE VASO

ANTICOAGULACIÓN
FISIOLÓGICA
 Antitrombinas: (sulfato de heparano)
 inhibe factor IIa y Xa
 Sistema de proteína C
 inhibe factores Va y VIIIa
 vitamina K dpte
 cofactor proteína S
 Sist. fibrinolítico
 Plasminógeno en plasmina
 degrada fibrina

ANTICOAGULANTES
 DE ACCIÓN DIRECTA:
 Por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la
coagulación. Directos de trombina.
 ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA:
 Interactúa con otras proteínas o actuando en otras
vías metabólicas. Alteran el funcionamiento de la
cascada de la coagulación.
 Inhibidores mediados por Antitrombina III :
 Heparina No Fraccionada
 Heparinas de Bajo Peso Molecular
 Inhibidores de la síntesis de factores de coagulación:
 Derivados Dicumarol: Warfarina, Acenocumarol

HEPARINA NO FRACCIONADA
 Mezcla de glicosaminoglicanos extraída del cerdo o
bovino.
 Existen formas comerciales con pesos moleculares
entre 5 y 30 kd (media 15 kd).
 Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un
cambio conformacional que aumenta la capacidad
inhibitoria de esta enzima sobre los factores de
coagulación:
 Trombina (IIa)
 Xa
 IXa

 Farmacocinética:
 La vida media de la heparina depende del tamaño de las
moléculas y de la dosis administrada.
 El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100
UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de
25 UI/ kg sólo en media hora.
 Efecto anticoagulante NO lineal en dosis terapéuticas
(intensidad y duración aumenta en forma
desproporcionada al aumentar la dosis).
 A diferencia de los anticoagulantes orales, no cruza la
barrera placentaria y no se asocian a malformaciones
fetales: droga de elección durante el embarazo
(particularmente 1º trimestre).
Weitz, J Thromb Thrombolysis 2009

 Uso clínico:
 Profilaxis de enfermedad tromboembólica.
 Dosis pequeñas en situaciones de riesgo.
 Tratamiento patología tromboembólica aguda:
 Sindrome Coronario Agudo: IAM, Angor Inestable.
 Tromboembolismo Pulmonar (TEP).
 Trombosis Venosa Profunda (TVP).
 Trombosis seno venoso.
 Trombosis mesentérica.

 Administración:
 Dosis terapéuticas: se recomienda la vía endovenosa continua
con bomba de infusión. No intramuscular (hematomas)
 Dosis profilácticas: se recomienda la vía subcutánea, con
intervalos de administración de 8 a 12 horas, debido a que la
absorción es mucho más lenta que cuando se usa por vía
endovenosa.
 Dosis:
 Profilaxis:
 5000 u sc cada 8-12 hrs.
 Tratamiento:
 SCA: Bolo 60-70 u/Kg e infusión 12-15 u/Kg/hr.
 ETE: Bolo 80 u/Kg e infusión 18 u/Kg/hr.

 Control de terapia:
 Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención
de tromboembolismo venoso, no se requiere de
control.
 Respuesta variable entre pacientes y de acuerdo a
la dosis necesidad de monitorización:
 TTPA:
 1.5 a 2.5 veces el valor basal

 Titulación de dosis

 Reacciones adversas:
 Asociadas a sobredosis:
 Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión por
1 hora, y reiniciar con una dosis más baja.
 Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el antagonista
Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina).
 Asociadas a uso prolongado:
 Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En
general se observa luego de 3 meses de uso.
 Asociadas a formación de complejos inmunes:
 Síndrome de trombocitopenia /trombosis y necrosis cutánea por
heparina.

 Ejemplo:
 Mujer de 50 años, 75 Kg ingresa por TEP.
 TTPA basal 30 seg.
 Rango 1.5 a 2.5 veces  45 – 75 seg.
 Bolo inicial 80 u/Kg  6000 unidades.
 Infusión inicial 18 u/Kg  1350 un/hr (13.5 cc).

HEPARINA DE BAJO PESO
MOLECULAR (HBPM)
 La depolimerización química o enzimática de la
heparina no fraccionada produce moléculas más
pequeñas con pesos moleculares entre 1 y 10kd
(media kd), denominadas heparinas de bajo peso
molecular.
 Tal como la heparina no fraccionada (HNF),
aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina
por ATIII.
 Se diferencian en que las HBPM inhiben más al
factor Xa que a la trombina:
(relación de inactivación Xa: trombina = 4:1 a 2:1).

MOLECULAR (HBPM)
Weitz, NEJM, 1997; 337: 688

MOLECULAR (HBPM)
 Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM
se unen menos a células y proteínas plasmáticas. Esto
determina:
 Mejor relación dosis-respuesta  no requiere monitorización (ajuste
x Kg de peso).
 Menor unión a macrófagos y células endoteliales  mayor vida
media (Administración 1 ó 2 veces al día)
 Biodisponibilidad 90% post administración sc.
 Otras ventajas:
 Probablemente producen menos osteoporosis.
 Probablemente producen menos sangrado.
 Limitación: excreción renal (uso contraindicado en pacientes con
insuficiencia renal, Clearence < 30 ml/min).

MOLECULAR (HBPM)
 vía subcutánea, tanto en la profilaxis como en el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
 Las dosis dependen del tipo específico de HBPM
escogida:
 Dalteparina (Fragmin®)
 Enoxaparina:
 Profiláctica:
 40 – 60 mg s/c / día
 Terapéutica:
 1 mg/kg cada 12 horas o 1,5mg/kg/día (ETEV)
 RAM: alergia a enoxaparina.

FUNDAPARINA
 Análogo sintético del pentasacárido que se
une a la AT.
 Acción exclusiva sobre factor Xa.
 Vida media más larga (aprox. 17 hrs).
 Biodisponibilidad sc cercana al 100%.
 Se excreta intacta en orina  contraindicada
en insuficiencia renal (Cl < 30 ml/min).

FUNDAPARINA
Weitz DS, J Thromb Thrombolysis 2010; 29:199–207

REVERSIÓN DEL EFECTO:
PROTAMINA
 Proteína derivada del semen de Salmón.
 Se une a Heparina formando una sal estable
que es rápidamente eliminada por el riñón.
 1 mg neutraliza 100 u de Heparina.
 Efectos adversos: Bradicardia e Hipotensión
(infusión lenta).
 La unión de la Heparina a Protamina también es
dependiente de la longitud de las cadenas 
efecto parcial en HBPM (60%) y nulo en
Fundaparina.

ANTICOAGULANTES ORALES
(ACO)
 Grupo de medicamentos
anticoagulantes que deben su
denominación genérica a la
excelente biodisponibilidad que
tienen cuando se administran
por vía oral.
 Los más utilizados son la
warfarina y el acenocumarol
(Neo-sintrom®), ambos
derivados del dicumarol

(ACO)
 Historia…
 1922 Schfield postula que la muerte de
ganado secundaria a hemorragias internas era
debido a la ingesta de heno de trébol podrido.
 En 1939 Karl Paul Link descubre el
compuesto denominado Dicumarol 
oxidación de cumarina por parte de hongos en
el heno.

(ACO)
 Dado sus escasos efectos como raticida en
1946 desarrollan la Warfarina (Wisconsin
Alumni Research Foundation).
 En 1951 un recluta de marina sobrevive a un
intento de suicidio con Raticida (Warfarina) lo
que da pie para el inicio de numerosos
estudios en humanos.

(ACO)
 Mecanismo de acción:
 Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su forma
oxidada a la reducida.
 La vitamina K reducida es el cofactor esencial para la síntesis
hepática de las denominadas proteínas vitamina-K dependientes.
 Por lo tanto, los ACOs inducen síntesis defectuosa de todas las
proteínas Vit K dependientes:
 Factores de coagulación:
 Protrombina
 VII
 IX
 X
 Proteínas anticoagulantes
 Proteína C
 Proteína S
 ATIII

(ACO)
 Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos
rápida y completamente desde el tubo digestivo, y explica
por qué son capaces de traspasar la barrera placentaria.
 En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la
cual se liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran
la síntesis de proteínas y son metabolizados (por
oxidación).
 CUMARÍNICOS:
 Acenocumarol (Neosintrom®) Vida media 10-24 hrs, efecto
dura 2 días.
 Warfarina (Coumadin®) Vida media aprox 40 hrs, efecto
dura 2-5 días.
 Los residuos se eliminan por vía renal.

(ACO)
 Uso clínico:
 Prevenir la progresión o recurrencia de un evento
tromboembólico (TEP, TVP).
 Prevención de embolías sistémicas en pacientes
con ACxFA y válvulas protésicas.

(ACO)
 Es común controlar la terapia con un test
funcional como el tiempo de protrombina (TP) o
INR.
 Warfarina: 5 mg al día inicialmente x 2-3 días y
luego ajuste según INR.
 Acenocumarol: 4 mg al día x 2-3 días y luego
ajuste según INR.
 Disminuir dosis de carga en: Ancianos, pacientes
enflaquecidos o con alto riesgo hemorragíparo.

 El International Normalized Ratio (INR) es una forma de
estandarizar los valores obtenidos a través del tiempo de
protrombina. El rango normal para una persona sana es desde 0.9
hasta 1.3
 El tiempo de protrombina es el tiempo que tarda el plasma en
coagularse después de la adición del factor tisular. Esto mide la
calidad de la vía extrínseca (así como la vía común) de la
coagulación. El tiempo de protrombina puede ser prolongado,
como resultado de deficiencias en vitamina K.
 Un nivel de INR elevado, como INR = 5 indica que existe una alta
posibilidad de sangrado, mientras que si el INR = 0,5 entonces hay
una alta probabilidad de tener un coágulo

(ACO)
 La gran mayoría de las indicaciones de anticoagulación oral
requiere INR entre 2 y 3.
 Algunas válvulas protésicas requieren rangos de INR un
poco mayores (2.5 – 3.5).
 Ajuste de dosis en base a dosis semanal.
 Control de INR 1 a 2 semanas tras ajuste de dosis y cada 4 a
5 semanas una vez que el paciente se encuentre estable (al
menos 2 INR en rango).

(ACO)
 Reacciones Adversas:
 Pueden provocar alopecia y malformaciones
congénitas.
 Hemorragias sangrado. Esta reacción adversa se
relaciona tanto con el efecto anticoagulante
alcanzado, como con factores “predisponentes” del
paciente:
 Mayor intensidad (INR > 4).
 Fármacos que interfieren con la hemostasia
(antiplaquetarios: ASA).
 Antecedentes de hemorragia previa (principalmente
digestiva).
 Edad: >75 años.
 ANTÍDOTO: VIT. K.

(ACO)
 Una de las reacciones adversas más temida es la
llamada necrosis cutánea por ACOs. Esta
complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8
días de uso.
 Se explica por el efecto que tiene el uso de altas
dosis de carga (2 a 3 tabletas/ día) al iniciar la terapia,
sobre las proteínas anticoagulantes vitamina K-dependientes
(proteína C), que tienen una menor vida
media que los factores de la coagulación.
 Lo anterior provoca un estado de hipercoagulabilidad
paradójico con trombosis de los vasos pequeños y
necrosis cutánea por isquemia

(ACO)
 Para evitar esta reacción adversa se
recomienda iniciar la terapia con dosis bajas
de ACO (1 tableta/día) y solaparlos con
heparina.
 Así, si se induce el estado hipercoagulante
paradójico, éste será de menor magnitud y el
paciente estará anticoagulado a través de un
mecanismo diferente con la heparina.

(ACO)
 Traslape de 4-5 días
 Suspender la heparina tras 2 días de INR terapéutico
(no antes del 4 - 5° día)
 Uso combinado desde el inicio con TACO
Disminuyo días de hospitalización
 Tapson, N Engl J Med 2008;358:1037-52.

Grupo
INTERACCIONES
Recomendados
Potencian Inhiben
Digestivo
Antiácidos con magnesio
Omeprazol
Parafina líquida
Sucralfato
Ranitidina
Metoclopramida
Loperamida
Cardiovascular
Amiodarona
Quinidina
Diuréticos
Heparina
Espironolactona
Tiazidas
Verapamilo, Diltiazem
Nifedipino, Isosorbide,
Nitroglicerina,
Furosemida, Digoxina,
propanolol, captopril,
Losartan
Hipolipemiante Clofibrato, gemfibrozilo Colestiramina ---
Sist. Nervioso
Clorpromazina
IMAOS
Antidepresivos triciclicos
Antiserotoninérgicos
Barbitúricos
Carbamazepina
Haloperidol
Fenitoina
Diazepam
Imipramina
Levodopa
Endocrino
Esteroides
Anabolizantes
Clorpropamida
Tolbutamida
Hipoglucemiantes orales
Tiroxina
---
Insulina
Glibenclamida

Grupo
INTERACCIONES
Recomendados
Potencian Inhiben
Antibióticos
Clotrimazol
Cefalosporinas 2ª y 3ª
Aminoglucosidos
Eritromicina
Isoniazida
Ketoconazol, fluconazol
Sulfonamidas
Quinolonas
Rifampicina
Amoxicilina
Eritromicina
Cloxacilina
Miconazol
Mebendazol
Analgésicos
Antiinflamatorios
Alopurinol
AAS y salicilatos
AINES
---
Inmunosupresores
Ciclofosfamida
Metotrexato
Tamoxifeno
---
Otros
Alcohol
DIsulfiram
Antihistamínicos
Anticonceptivos Orales
Vit. K
Xantinas
Difenhidramina

 Rev Esp Cardiol. 2003;56:880-7. - Vol. 56 Núm.09 DOI: 10.1157/13051615

NUEVOS ANTICOAGULANTES
ORALES
 Dabigatran:
 Profármaco
 Bloquea reversiblemente sitio activo de la
TROMBINA
 Rivaroxaban:
 Inhibidor del factor Xa
 No existe forma de monitorizarlos
 No hay antídoto específico

CONCLUSIONES
 La indicación de tratamiento anticoagulante es
un desafío para el médico.
 Usado oportunamente y con precaución puede
aportar grandes beneficios al paciente.
 La adecuada consideración de los factores
individuales que influencian el equilibrio riesgo/
beneficio de la terapia, hará que el médico
optimice su indicación de tratamiento
anticoagulante.

REFERENCIAS
 Trejo, C. Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de acción y
usos clínicos. Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90.
 Raschke R. A, Ann Intern Med 1993;119:874-881
 Hirsh, CHEST 2008; 133:141S–159S
 Weitz, NEJM, 1997; 337: 688
 Rev Esp Cardiol. 2003;56:880-7. - Vol. 56 Núm.09 DOI:
10.1157/13051615

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