Tuberculosis Fisiopatologia, Diagnostico Y Tratamiento

INSTITUTO VEVEZOLANO DE LOS SEGUROS SOCIALES HOSPITAL DOCENTE ASISTENCIAL“Dr. RAUL LEONI” Ciudad Guayana, Esatdo Bolivar, Venezuela POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA TUBERCULOSIS VIII COHORTE Postgrado Medicina Interna 2010 Dr. Imad Rifay

TBC: Definición “ Enfermedad infecciosa crónica pulmonar y extrapulmonar, adquirida mediante inhalación en la estructura alveolar del pulmón de núcleos de gotitas que contienen el bacilo de la TBC (mycobacterium tuberculosis); se caracteriza por períodos de infección temprana (a menudo asintomática), latencia y potencial recurrencia” *. * American Thoracic Society/ Infectious Diseases Society of America (March 2005)

TBC: Generalidades Enfermedad tan antigüa como la humanidad. Momias de 5.000 años A.C. en Egipto. El concepto de contagiosidad de la enfermedad no se tuvo hasta el siglo XVIII. R. Koch identificó el agente etiológico en 1882. Los avances hicieron pensar en una enfermedad prevenible y curable, y augurar su eliminación a principios del siglo XXI.

TBC: Epidemiología Grandes cambios como consecuencia del VIH. 1900- 1950: Mortalidad 10% (250/100.000). Luego decrece (5/100.000). Correspondiendo principalmente a reactivaciones. Desde 1985 empezó a cambiar dramáticamente.

TBC: Epidemiología Relación TBC- VIH: Aumento reportes en jóvenes. Aumento de Primoinfección. Aumento resistencia multidrogas. VIH es el mayor factor de riesgo para reactivación de infección latente (7- 10%/ año). Entre 1985 -1992 la incidencia aumentó un 18%. Se estima que infectados VIH corresponden al 30- 50% del total de casos.

TBC: Epidemiología Estimación: Incidencia anual aumentará un 40% en los próximos años. Incidencia mundial es muy variada.

MORTALIDAD E INCIDENCIA NOTIFICADA POR TUBERCULOSIS TASAS POR 100.000 HABITANTES VENEZUELA 1936 - 2002 EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS EN VENEZUELA

Fuente: Seminarios Técnico Administrativo 1996-2009 ACTIVIDADES DE LOCALIZACION DE CASOS N° DE S.R. EXAMINADOS Y CASOS BACILIFEROS REGISTRADOS BOLIVAR 1996 - 2009

Mycobacterium Tuberculosis (Bacilo de Koch) Bacteria intracelular aerobio estricto. Forma bastoncillo. Mide: 0,5 µ m x 0,3 µ m. Resiste la decoloración con alcohol y ácido. Observación extendido de expectoración teñido con Ziehl- Nielsen.

TBC: Factores Predisponentes. Del bacilo: virulencia; cantidad inoculada. Del ambiente: hacinamiento. Del huésped: Fármacos como ciclofosfamida, prednisona. Infecciones virales como el VIH. Otras: Diabetes Mellitus, linfomas. Desnutrición: proteica, alcoholismo. Edad: en los extremos de la vida. Raza: menor en europeos, mayor en negros.

Primoinfección: Contagio Pequeñas gotas 2- 3 µ m diámetro que son aerosolizadas y se depositan en los alvéolos. > 10 5 bacilos/mL

Primoinfección: Contagio Transmisión: Baciloscopía positiva (bacilíferos). En menor medida: Baciloscopía negativa y cultivo positivo. No son contagiosos: Baciloscopía y cultivo negativos. Formas extrapulmonares. De los contactos infectados un 10% desarrollará la enfermedad a lo largo de su vida.

TBC: Patogenia Bacilo de Koch: Variedades que producen infección en hombre son: Humana y Bovina. Altamente resistente a condiciones físicas y químicas adversas. Fuera del hombre es incapaz de multiplicarse. Difícil desarrollo en medio de cultivo: Requiriendo entre 30 y 60 días.

TBC: Patogenia Cuando alcanzan los alvéolos son ingeridos por macrófagos alveolares. Bacilo Koch Resistente a Respuesta Humoral. Sensible a Respuesta Celular. equilibrio entre actividad bactericida del macrófago y la virulencia del bacilo.

TBC: Patogenia Virulencia : Nº de bacilos. Factores genéticos: actividad catalasa-peroxidasa, el factor colonizador de macrófago ( mce ), factor sigma ( sigA ). Composición de la pared bacteriana rica en lípidos, glucolípidos y polisacáridos. Antígenos proteicos: Moléculas de 30 y 32 kDa del complejo común BCG85 (median la adhesión e invasión de los bacilos). Antígeno 10 kDa (estimula proliferación de linfocitos).

TBC: Patogenia Bacilos liberados son ingeridos por otros macrófagos y monocitos que son atraídos desde el torrente sanguíneo. Los bacilos son transportados hasta los ganglios linfáticos regionales, desde donde se diseminan hacia otras zonas del cuerpo. Bacilos en macrófagos Multiplicación Macrófago se lisa

TBC: Patogenia. 2- 4 semanas postinfección Respuesta eficaz requiere: Linfocitos CD8 citotóxicos y linfocitos CD4 con respuesta de tipo Th1. Respuesta inmune celular e hipersensibilidad retardada.

TBC: Patogenia La respuesta Th1 conlleva: Producción de IF- δ y GM-CSF potentes activadores de los macrófagos. TNF- α e IL-2 aumentan la actividad microbactericida del macrófago. IL-3 induce la formación de células gigantes. Linfocitos CD8 citotóxicos y linfocitos con respuesta Th2 producirían la destrucción de los macrófagos no activados y el daño tisular. Estos dos tipos de respuesta, determinarán la forma de tuberculosis que aparecerá con posterioridad.

TBC Primaria. Aparece consecutiva a infección inicial. Localizada principalmente en campos medios e inferiores de los pulmones. Localización más frecuente: Lóbulo Medio Derecho: Rodeado más densamente por nodulos linfáticos. Mayor longitud y menor diámetro relativo.

TBC Primaria. 2 Formas de evolución: PRIMOINFECCIÓN COMPLEJO PRIMARIO CURACIÓN. Bacilos en inactividad metabólica PROGRESIÓN PRIMARIA

TBC Primaria En el período de multiplicación previo a Respuesta Inmune, hay invasión torrente sanguíneo, produciéndose diseminación. TBC Extrapulmonar. Frecuente: Adenopatías hiliares o paratraqueal. Inmunidad específica lesiones granulomatosas: constituidas por la acumulación de macrófagos activados, células epitelioides, células gigantes y linfocitos.

TBC Primaria Aparición Necrosis Caseosa. Aunque el M. tuberculosis puede sobrevivir, su crecimiento queda inhibido ( PO 2 , pH ácido). Complejo de Ghon. Algunas lesiones curan mediante fibrosis y calcificación

TBC Primaria: Manifestaciones Clínicas (niños) Fiebre: Duración: 10- 21 días. (70%) Adenopatía hiliar o mediastínica (65%). Compresión vía aérea con obstrucción bronquial, hiperinsuflación localizada seguida de atelectasia. Dolor Pleural (25%) Derrame Pleural (50%)

TUBERCULOSIS PULMONAR POSTPRIMARIA PUEDE OCURRIR POR 3 MECANISMOS: Progresión directa de una primoinfección pulmonar reciente, adquirida en la niñez Reactivación (reinfección endógena) Reinfección exógena (superinfección) LOCALIZACIÓN: Segmentos posteriores de los lóbulos superiores. Segmentos apicales de los lóbulos inferiores.

TBC Postprimaria Representa 90% de los casos adultos no –VIH. Se debe a la reactivación endógena de una infección tuberculosa latente. Excepcionalmente exógena. Causas: Sinónimos: TBC secundaria, de reactivación, del adulto, reinfección endógena. Fcos. Inmunodepresores Diabetes Insuficiencia Renal OH Desnutrición VIH

TBC Postprimaria Multiplicación activa 10-14 días Nº crítico para producir enfermedad cavitaria. Localización más frecuente: Segmentos apicales y posteriores de los lóbulos superiores. También los segmentos superiores de lóbulos inferiores.

TBC Postprimaria Evolución: En el centro de la lesión, el material caseoso presenta licuefacción, va destruyendo las paredes de los bronquios y de los vasos sanguíneos, y se drena en ellos el contenido CAVERNAS . Diseminación broncógena. Diseminación hematógena.

TBC Postprimaria: Manifestaciones Clínicas Tos (50-70%). Pérdida de peso. Fatiga. Fiebre y sudoración nocturna (50%). Dolor torácico y disnea (70%). Inicio insidioso.

TBC Postprimaria: Manifestaciones Clínicas Examen físico: puede ser completamente normal o evidenciar estertores, roncus, sibilancias, sonidos anfóricos en las áreas con cavitaciones grandes y acropaquias. Afectación de vías respiratorias altas: disfonía, ronquera y/o disfagia dolorosa.

Infección latente Ausencia de síntomas clínicos de enfermedad, PPD positivo y/o la existencia de tractos fibrocicatriciales en el estudio de radiografía de tórax, sugestivos de tuberculosis antigüa.

Valoración Diagnóstica. Paciente con factores de riesgo y clínica sugestiva. Hallazgos en radiografía de tórax. PPD valor limitado. Diagnóstico de presunción se realiza por baciloscopía positiva mediante tinción de Ziehl-Neelsen o preparados de coloración fluorescente como la auramina-rodamina (más sensibles). Diagnóstico definitivo: Cultivo.

SISTEMA DE 6 PARÁMETROS Bacteriológico: aislamiento del M. tuberculosis (7 ptos) Anatomopatológico : granuloma específico (4ptos) Inmunológico: reacción de tuberculina >10mm (3ptos) Rx. Patrón sugestivo de TBC (2 ptos) Clínico: sintomatología sugestiva de TBC (2 ptos) 6.-Epidemiológicos: contactos (2 ptos) 2 puntos: no existe TBC 2 a 4 puntos: posible TBC 5 a 6 puntos: probable TBC 7 o más puntos: diagnóstico seguro

Diagnóstico Se basa 4 pilares fundamentales: Sospecha clínica Prueba de la tuberculina Radiología Bacteriología.

Prueba de Mantoux Reacción de hipersensibilidad tipo IV (inmunidad celular). Inyección intradérmica, en la cara anterior del antebrazo de PPD , que es el derivado proteico purificado de la tuberculina. Lectura: 48 y 72 horas  Pápula Pápula 10 mm: + Contactos de TBC ó VIH: 5 mm + Útil principalmente en niños.

Baciloscopia (BAAR) bacilos ácido-alcohol resistentes Ziehl-Nielsen rápida, barata y muy eficiente para detectar pacientes contagiosos cultivo en medio Löwenstein - Jensen poca carga bacteriana identificación de la cepa estudio de sensibilidades a los distintos ttos. Detección de M.tuberculosis en muestra

Anatomía patológica Granulomas con necrosis caseosa central, que son altamente sugestivos de la enfermedad.

TBC: Diagnóstico: Rx Tórax Manifestaciones variadas e inespecíficas. TBC Primaria: Linfoadenopatías. Opacidades parenquimatosas, tanto del espacio aéreo como del intersticio, siendo la consolidación del espacio aéreo el patrón radiológico más común, acompañado en ocasiones de excavaciones

TBC: Diagnóstico:Rx Tórax Compromete con mayor frecuencia segmento apical o posterior de lóbulos superiores. Otras manifestaciones: Enfermedad traqueobronquial: Atelectasias o hiperinsuflación secundaria. Enfermedad pleural: derrame de tamaño variable.

TBC: Diagnóstico:Rx Tórax TBC Postprimaria: Distintivo: Predilección por los lóbulos superiores, ausencia linfodenopatías y propensión a excavación. Consolidación del espacio aéreo: patrón común.

TBC: Diagnóstico: Rx Tórax La excavación es también una característica importante de la tuberculosis post-primaria. Cavernas Mezcla de patrones radiográficos: opacidades lineales, reticulares y nodulares. La resolución de las anormalidades radiológicas es lenta. La radiografía de tórax no es el mejor método de vigilar la respuesta al tto. ATB.

Baciloscopía 3 muestras de esputo de buena calidad, de primera hora de la mañana, en días distintos. Para detectar al bacilo en las tinciones se estima que son necesarios 5.000 a 10.000 bacilos/ml. Positiva en un 65% de los casos cuando se procesan tres esputos (95% formas cavitarias) frente a un 30% con una muestra aislada.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Extendidos coloreados (Baciloscopia): Sensibilidad de 53,1% y Especificidad 99.8% INFORME DEL RESULTADO MICROSCOPICO: (-): No se observan bacilos en 100 campos observados (+): Menos de 1 bacilo por campo en 100 campos observados. (++): 1- 10 bacilo por campo en 50 campos observados. (+++): Más de 10 bacilo por campo en 20 campos observados

Métodos cromatográficos Estudio de la composición lipídica de las micobacterias Método rápido (10 a 15 min.)

Métodos basados en biología molecular: Identificación mediante sondas de ADN y amplificación de ácidos nucleicos Resultados rápidos Alta sensibilidad y especificidad

Cultures Colonies of M. tuberculosis growing on media Gold standard for TB diagnosis Use to confirm diagnosis of TB Culture all specimens, even if smear negative Results in 4 to 14 days when liquid medium systems used

Cultures Sensitivity: 80-85% Specificity: 98% Times needed: Solid medium 4-8 wks Liquid medium 2 wks

Métodos inmunológicos Investigación de anticuerpos: Sensibilidad 45 a 95% y Especificidad 90 a 100% Investigación de antígenos: Sensibilidad 66 a 100% y Especificidad 95 a 100%

TBC: Diagnóstico: PPD Intradermorreacción que determinar existencia de respuesta inmune celular antituberculosa. Técnica de Mantoux: Inyección intradérmica 0,1 ml de “ Derivado Proteico Purificado” . Se mide área de induración 48- 72 Hrs. Post Test. Escasa utilidad diagnóstica por extenso uso de BCG.

TBC: Diagnóstico: PPD Residentes y empleados de centros de salud. Contacto reciente TBC bacilífera. Inmigración reciente de países de alta prevalencia. Tratamiento corticoides o inmunosupresor prolongado Personal laboratorio microbacteriología Transplante de órgano sólido. DM, IRC, silicosis, neoplasias, baja de peso, Sd. Mala absorción. Conductas riesgo VIH y Rechazo analítica de detección de VIH. Pacientes sin ninguno de los criterios anteriores. Niños ≤ 5 años. Infección por VIH Reacción ≥ 15 mm de induración Reacción ≥ 10 mm de induración Reacción ≥ 5mm de induración

Falsos negativos en la prueba de tuberculina Tuberculina vencida o deteriorada Técnicas inadecuadas de aplicación Lectura incorrecta Dilución de la tuberculina Prueba practicada en o cerca de un área inflamada Desaparición de la sensibilidad tuberculinica con la edad, desnutrición TBC masiva y severa Lactantes menores de 6 semanas False positive BCG vaccination (usually <10mm by adulthood) Nontuberculous mycobacteria infection

PCR REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA

PCR RELACTB (Red Latinoamericana y del Caribe de investigación en tuberculosis). Cada laboratorio recibió 30 muestras . los resultados mostraron gran variabilidad en la sensibilidad y especificidad . La sensibilidad y especificidad general obtenida fue 55% y 71.6% respectivamente.

TBC: Tratamiento. Principios Básicos: Asociación de drogas. Monoterapia produce resistencia. Fármacos usados en dosis apropiadas. Fármacos deben ser tomados regularmente. Tratamiento prolongado. Drogas bactericidas, bacteriostáticas y esterilizantes.

TBC: Tratamiento-Resistencia. Capacidad natural de desarrollar mutaciones espontáneas a los fármacos y adaptar su metabolismo a las características del medio. Resistencia, es de tipo cromosómico, definitiva, e irreversible y pérdida de la eficacia del fármaco para toda la vida del paciente. Es necesario asociar en las pautas de tratamiento fármacos con actividad bactericida y esterilizante. Clasificación: Primarias: mutación espontánea del germen en pacientes que no han recibido ningún tratamiento antituberculoso. Secundarias o adquiridas: pautas de tratamiento incorrectas: monoterapias, dosis insuficientes o tto. irregulares.

TBC: Tratamiento: Drogas Bactericidas: HIN (isoniazida). RMP (rifampicina). SM (estreptomicina). Destruyen de forma rápida las micobacterias en crecimiento activo y evitan el desarrollo de resistencias, en presencia de los tres fármacos. Bacteriostático: EMB (etambutol)

TBC: Tratamiento: Drogas Esterilizantes: Pz (Pirazinomida*). RMP (rifampicina). HIN (Isoniazida). Administrados durante un tiempo prolongado eliminan los bacilos intracelulares persistentes y que están en lesiones caseosas. De esta acción dependerá el porcentaje de recaídas.

TBC: Tratamiento Hepatitis, fiebre, púrpura, vómitos. 600 10 Rifampicina Hepatotoxicidad, hiperuricemia, artralgia, rash cutáneo, molestias G-I. 2.000 15- 30 Pirazinamida Neuritis óptica, rash cutáneo 2.500 15- 25 Etambutol Afectación VIII par, nefrotoxicidad. 750- 1.000 10- 15 Estreptomicina Neuritis periférica, hepatitis, hipersensibilidad. 300 5 Isoniazida Efectos Secundarios. Dosis Diaria Máxima (mg) Dosis Diaria Adulto (mg/Kg) Fármaco

TBC: Tratamiento 1ª Fase: HIN RMP 50 Dosis PZ Diaria EMB Las dosis deben ser ajustadas según: peso, embarazo (no SM), hepatotoxicidad (HIN-RMP), Función renal (SM). VIH, silicosis tratamiento se prolonga a 1 año. 2ª Fase: HIN 32 Dosis 2 veces x RMP semana

TRATAMIENTO PRINCIPALES OBJETIVOS DE LA QUIMIOTERAPIA: Producir una muerte rápida y total de los bacilos contenidos en las lesiones Negativizar tempranamente el esputo y convertir el paciente en no contagiosos. Evitar recaídas.

TRATAMIENTO DEBE CUMPLIR LOS SIGUIENTES REQUISITOS: Combinado Regular Prolongado Totalmente supervisado

TRATAMIENTO División de Tuberculosis y Enfermedades pulmonares del MPPS 18 SEMANAS (4 MESES) TOTAL 54 TOMAS 3 VECES POR SEMANA ISONIACIDA 600 mg RIFAMPICINA 600 mg SUPERVISADA SEGUNDA MANTENIMIENTO 8 SEMANAS (2MESES) TOTAL 48 TOMAS 6 DÍAS POR SEMANA ETAMBUTOL 1200 mg ISONIACIDA 300 mg RIFAMPICINA 600 mg PIRAZINAMIDA 2 g SUPERVISADA PRIMERA INTENSIVA DURACIÓN FRECUENCIA DROGAS ADMINISTRAR FASE RÉGIMEN N°1 TOTALMENTE SUPERVISADO CASOS NUEVOS Y RECAÍDAS (ADULTOS)

REGIMEN N°2 TUBERCULOSIS PRIMARIA NO PROGRESIVA EN MENORES DE 15 AÑOS (AUTOADMINISTRADO) 26 SEMANAS 186 TOMAS 7 DIAS POR SEMANA (6 MESES) TOTAL ISONIACIDA 5mg/Kg RIFAMPICINA 10mg/Kg Max. 600 mg AUTOADMINISTRADA MAXIMO 300 mg. UNICA DURACIÓN FRECUENCIA DROGAS Y DOSIS FORMA DE ADM. FASE

REGIMEN N° 3 RETRATAMIENTO 40 SEMANAS (9 MESES) TOTAL 240 TOMAS 6 DIAS POR SEMANA ETAMBUTOL 1200mg ETIONAMIDA 750 mg SUPERVISADA SEGUNDA MANTENIMIENTO 12 SEMANAS (3 MESES) TOTAL 84 TOMAS 7 DÍAS POR SEMANA ETAMBUTOL 1200 mg ESTREPTOMICINA 1g ETIONAMIDA 750 mg PIRAZINAMIDA 2 g HOSPITALARIA Y SUPERVISADA PRIMERA INTENSIVA DURACIÓN FRECUENCIA DROGAS Y DOSIS ADMINISTRAR FASE

CONTROL DEL TRATAMIENTO CLÍNICO BACTERIOLÓGICO Examen directo de esputo al tercero y sexto mes. Negativización progresiva. Si a los 6 meses reaparece bacilos en el esputo, se denomina recaída Negativización progresiva y reaparición de bacilos en el esputo antes de terminar el tto. No hay negativización del esputo durante el tto.

Negativización progresiva y reaparición de bacilos en el esputo antes de terminar el tto. No hay negativización del esputo durante el tto. EPIDEMIOLÓGICO: Sintomático Asintomático

QUIMIOPROFILAXIS Para aplicación de profilaxis se deben considerar dos aspectos: los grupos mayores de riesgo a desarrollar tuberculosis activa (infecciones recientes, edad menor de 5 años, infección por VIH. Los factores que aumentan el riesgo de toxicidad por el fármaco a administrar (edad mayor de 35 años, alcohol, otras enfermedades.

1.-Contacto de tuberculosis pulmonar de 0 a 4 años con o sin BCG, y sin enfermedad tuberculosa. 2.-Contacto de tuberculosis pulmonar, de 5 a 15 años no vacunados, con PPD positivo y sin enfermedad tuberculosa. 3.- Pacientes doblemente infectado por M. tuberculosis y VIH.

En base a evaluación por especialista se indicara quimioprofilaxis: a.- Silicosis b.- Desnutrición c.-Tratamiento prolongado con corticoides d.- Tratamiento inmunosupresores

e.-Paciente con transplante de órganos f.- Enfermedad auto inmunes g.- Personas de grupo de alto riesgo determinados por evaluación de especialista.

TBC: Tratamiento. Fármacos 2ª Línea: Mayor toxicidad; menor acción terapéutica. Capreomicina. Kanamicina. Etionamida. Ácido- Aminosalicílico. Cicloserina.

TBC: Tratamiento: Conceptos. Abandono : inasistencia al tratamiento ≥ 1 mes. Al volver se le practica baciloscopía. Si B (+), se reinicia el tratamiento desde 0 ; si B (-), se continúa el tratamiento como estaba. A todo paciente tratado por un mes se le debe pedir un cultivo con sensibilidad a drogas. Recaída : después de terminar el tratamiento en cualquier control aparecen 2 B(+) sucesivas. Debe confirmarse con cultivo. Fracaso : Si la B(+) después del 4º mes. 2 meses sucesivos B (+) después de haber negativizado por 2 meses. Todos los fracasos deben confirmarse con un cultivo, ya que la eliminación puede ser de bacilos muertos.

TBC: Criterios de Hospitalización. Gran CEG( fiebre alta). Hemoptisis. Reacciones tóxicas a drogas, fracasos y multirresistencias (a más de 2 drogas). Casos sociales. Paciente VIH. Aislamiento Respiratorio.

Complicaciones Hemoptisis moderada o masiva que puede precisar un tratamiento quirúrgico urgente. Neumotórax (0,6-1%). Bronquiectasias. Colapso del lóbulo medio. Empiema o fístula broncopleural . Insuficiencia Respiratoria (en casos de destrucción extensa del parénquima).

DIA MUNDIAL DE LA TUBERCULOSIS (Marzo 24)

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