Tumores Hipofisarios, GENERALIDADES, ANATOMIA, CLASIFICACION Y MANEJO
- 2. Anatomía. Región selar: hipófisis a 10mm de quiasma óptico. Región preselar: lóbulo frontal, arterias cerebrales anteriores, nervio ópitco, seno esfenoidal, clinoides anteriores. Región retroselar: dorso selar, arteria basilar y cerebrales posteriores, 3er par craneal. Región Infraselar: seno esfenoidal. Región paraselar: seno cavernoso (arteria carotídea, 6to par craneal), 3er, 4to, 5to pares craneales. Región supraselar: hipotálamo, cuerpos mamilares, quisama óptico. Correlación anátomopatológica. Adenomas. Craneofaringiomas, gliomas, quistes coloideos. Meningiomas, adenomas, cordomas, germinomas. Craneofaringiomas, gliomas.
- 3. 40% GH. 20% Prolactina. 20% Adrenocorticotropa. 10% FSH/LH. 5% TSH TSH GH PRL GH PRL ACTH Neurohipófisis
- 4. HIPOTALAMO. Núcleos paraventirculares: CRH POMC ACTH Núcleo supróptico: TRH TSH. Núcleo Arcuato: GHRH GH SSITT GH y TSH Núcleo periventricular: Dopamina Prolactina. Núcleo preóptico: GNRH LH/FSH Otros precursores hipotalámicos: … Ácido aminobutírico … Natriurético … Vasopresina … angiotensina II … Proopiomelanocortina … Somatostatina … neurofisinas, neuropéptidos.
- 5. ADENOMAS. … Se originan en la adenohipófisis. … No tienen membrana basal. … Su clasificación depende de la hormona predominantemente secretante. Según las diferentes series los mas prevalentes son los productores de prolactina y null cel. … El status funcional de los adenomas hipofisarios es definido por los síntomas y signos pero no por la marcación Inmunohistoquímica. ADENOMA ATIPICO. … Indice mitótico elevado, ausencia de metástasis, MIB-1 mayor a 3%, IHQ + p53, agresivos, invasivos. CARCINOMAS. … Presencia de metástasis a distancia.
- 6. Criterios de agresividad: … Adenomas stem cell, GH escasamente granulados, ACTH escasamente granulado. … Invasión al seno cavernoso o macroscópica, metástasis. … Marcadores proliferativos: Ki67, MIB-1, p53 mayor 3%. … Marcadores moleculares: EGFr, p16, p27, PTTG1. … Receptores de somatostatina.
- 7. OTROS TUMORES NO ADENOMATOSOS: … De células granulares: lento crecimiento. … Oncocitomas de la adenohipófisis: benigno, no endócrino. … Astrocitomas de la neurohipófisis: sólido, de bajo grado. … Inflamación del infundíbulo: hipofisitis, histiocitosis. … Craneofaringiomas: grandes, multilobulados, epitelio pavimentoso. … Germinomas, meningiomas, cordomas. … Hiperplasias, aneurismas, metástasis.
- 8. ADENOMAS HIPOFISARIOS Módulo Endocrinología Medicina Interna HLV Marzo 2015.
- 9. Representan el 10-25% de los tumores intracraneales. … Aproximadamente el 80% de los tumores serales. Presentación clínica y bioquímica variable, relacionada a hiperproducción hormonal y/o efecto de masa. Prevalencia: 1/3500 a 1/5200. … Frecuencia: series de autopsias 14%, serires radiológicas 22%. Esporádicos (95%). Familiares: 5%, mas agresivos, menor respuesta.
- 12. Esporadicos en la mayoria de los casos (95%) … Origen clonal, producidos de anormalidades geneticas moleculares en una sola celula somatica. En la mayoria desconocidas. … Somatotropinoma asociados a mutacion del GNAS (40%) Situaciones asociadas a defectos geneticos conocidos que predisponen a AP: … MEN 1 y Complejo de Carney: relacionados con mutaciones del gen supresor de tumores MEN 1 y protein kinasa A sununidad 1 alfa (PRKAR 1A) repectivamente. … Inhibidor de la kinasa dependiente de la ciclina 1B (CDKN1B) ha sido implicado en la rara condicion familiar llamada MEN4. … Adenoma pituitario aislado familiar (FIPA) es una condicion que ha sido reportada en aumento. … Sindrome McCune Albright: mutacion en el gen de la guanina nucleotido-activador subunidad alfa. (GNAS)
- 13. ADENOMAS PITUITARIOS ESPORADICOS Regulacion del ciclo celular. … La mayoria se desarrollan a partir de proliferacion celular monoclonal y activacion anormal del ciclo celular. … Disrupcion de uno o mas moduladores de la transicion de G1/S del ciclo celular. … Moduladores: ciclinas dependientes de kinasas (CDKs), proteina del Retinoblastoma, … estimuladores: Ciclinas D1 y D3. PTTG1, mutacion de la proteina G y proteina Ras. … supresores: gen retinoblastoma, familia INK4, ZAC1, GADD45-y, MEN 1. Factores de crecimiento y sus receptores. … Citokinas, facotres de crecimiento y sus receptores estan expresados en la adenohipofisis, involucrados en algunos aspectos: oncogenesis, crecimiento celular y diferenciacion y modulacion de funciones endocrinas. … FGF-r4 sobrexpresado. … FGF-r2IIb no expresado … EGF, inhibina A y B, NGF, Il 6.
- 14. Senales y vias de transduccion. Factores hormonales. … Receptor de la GHRH, mutacion del receptor GH tipo 5, mutacion somatica del receptor GH. … Mutaciones en el TRalfa y en la isoforma alfa-2, deleccion de de TRbeta2. … ActR1b (gonadotropinomas) … POMC, Brg1, HDAC2 (corticotropinomas) … Tratamiento hormonal exogeno o endogeno (GhRh, administracion de CRH, hipotiroidismo primario prolongado, esteroides gonadales) Otros factores: … MEG3 (supresor) … IK6, ODC (estimulador) … Dopamina. La ausencia del tono dopaminergico favorece ls proliferacion celular. ADENOMAS PITUITARIOS ESPORADICOS
- 15. MEN 1. … Mutacion del gen MEN1 (11q13) MEN 4. … Mutacion del gen CDKN1B en Locus del cromosoma 4 Complejo de Carney. … Mixomas, manchas café con leche, hiperactividad endocrina (enf. Nodular adrenocortical primaria pigmentada, turmores testiculares, tumores tiroideos, y acromegalia) … 70% componente familiar y 60% mutaciones germinales en el gen PRKAR1A (17q22-24) Adenomas pituitarios aislados familiares (FIPA) … Presentacion familiar sin otros tumores concomitantes. … Caracterizado por la presencia de dos o mas individuos emparentados con adenoas pituitarios en ausencia de MEN1 y/o complejo de Carney … Gen potencial presente cerca al locus del MEN1 y mutaciones gerrminales del AIP (15%). … 75% son negativos para MEN1, PRKA1R, AIP. … Mayor prevalencia de somatotropinomas. ADENOMAS PITUITARIOS FAMILIARES (5%)
- 16. CLASIFICACION (FUNCION) Funcionantes: … Productores de GH: acromegalia/gigantismo … Productores de PRL: hiperprolactinemia … Productores de ACTH: enfermedad Cushing. … Productores de TSH y GH: tirotropinomas, gonadotropinomas. No funcionantes. Funcionalmente mixtos: … Con secresion de dos o mas tipos hormonales (ej mas frecuente GH mas PRL)
- 17. Microadenomas: … Lesiones dentro de la pituitaria que miden <1cm. Macroadenomas … Sin evidencia de invasion. Adenomas invasion local. Sin erosion de la silla turca. Tumores ampliamente invasivos. Involucran estructuras extraselares (hueso, hipotalamo, seno cavernoso) CLASIFICACION
- 18. Pueden imitar en su forma de presentaccion clinica, endocrina y radiologica a los adenomas hipofisarios no funcionantes. Sintomas endocrinos: … Disfuncion gonadal, hipotiroidismo secundario, insuficiencia suprarrenal secundaria. … Hiperprolactinemia, con o sin hipogonadismo, a menudo hallada en lesiones de region selar.. … Diabetes insipida altamente sugestiva de masa selar o paraselar no hipofisaria (sarcoidosis o metastasis de la region selar) … SIADH Otras: trastornos del campo visual y compromiso del seno cavernoso, neuropatias craneales, HIC, cefaleas. LESIONES NO ADENOMATOSAS DE LA REGION SELAR
- 20. Quiste de la bolsa de Rathke. … Remanentes de la bolsa o conducto embrionario craneofaringeo. … En region supraselar o interior de la fosa pituitaria. … Benigno, generalmente menos a 2cm. … TAC: formaciones redondas bien delimitadas, pared delgada e interior hipodenso. … Tratamiento quirurgico. Craneofaringiomas. (3% tumores intracraneales) … Mas frecuentes en ninos. … A partir de de restos de la bolsa de Rathke. … Asientan por encima de la silla turca, comprimiendo el quiasma optico y extendiendose a tercer ventriculo. Rara vez distiende la silla turca. … Solido, quistico o mixto. … Retraso de crecimiento, diabetes insipida, hipotiuitarismo, hiperprolactinemia, trstornos neurologicos, alteraciones visuales e HIC. … Tratamiento quirurgico y/o radioterapia. LESIONES NO ADENOMATOSAS DE LA REGION SELAR
- 21. Gliomas del nervio optico. … Se asocian a hiperprolactinemia. Meningiomas. … Masas selare o supraselares, que pueden prouectarse dentro de la silla turca y simular adenoma. Sarcoidosis. … Infiltrado linfocitario granulomatoso. … Hipopituitarismo, hiperprolactinemia, diabetes insipida. Tuberculoma. Aneurismas. Metastasis. … Colon y mama, pulmon. Mas frecuente en lobulo posterior. … Rara vez hipopituitarismo. Sospecharlas en presencia de diabetes insipida, paralisis de nervios craneales y moderada hiperprolactinemia en pacientes con malignidad conocida. Germinomas. LESIONES NO ADENOMATOSAS DE LA REGION SELAR
- 22. EVALUACION DE LOS TUMORES HIPOFISARIOS Situaciones fisiologicas asociadas a aumento de tamano hipofisario. … Embarazo, Insuficiencia gonadal cronica., hipotiroidismo primario. Evaluación de función endócrina. … Prolactina … ACTH, cortisol … TSH, T4l … GH. IGF1 … FSH, LH, estradiol y/o testosterone. Estudios de imagen. … RMN: T1 microadenomas: hipodenso, asimetria glandular, desviacion del tallo. macroadenomas: mayor afinidad por gadolinio. … TAC: estructuras oseas Valoracion neuro – oftalmologica. … Campo visual. Previo al tratamiento y posterior al mismo. (control, recurrencias)
- 27. 09/2006
- 28. M C 06/2007 Lesión multilobulada que invade III ventrículo. Dilatación Ventricular
- 29. 06/2007 M C
- 30. 06/2007
- 31. 08/2006
- 32. 8/2006
- 33. TRATAMIENTO Objetivos: … Aliviar sintomas compresivos … Suprimir hipersecresion hormonal. … Mejorar la hiposecresion hormonal. Cirugia. … Indicada: adenomas secretores de GH bien delimitados, macroadenomas secretores de ACTH, TSH o no funcionantes. Manifestaciones clinicas de compresion progresiva. … complicaciones: fistula de LCR, diabetes insipida, SIHAD. Lesiones permanentes del SNC Radioterapia. … Indicada: secresion hormonal persistente, efecto de masa residual tras cirugia, coadyuvante. … Complicaciones: hipopituitarismo, perdida vision, meuritis optica, mecrosis cerebral, disfuncion cognitiva. Tratamiento medico.
- 34. TIROTROPINOMA.
- 35. TIROTROPINOMA Menos comun. 0.5-1% de los adenomas hipofisarios. Mas frecuentes en la 6ta decada de la vida. Igual prevalencia en hombres y mujeres. 1/millon. En su gran mayoria esporadicos. Casos familiares son en MEN 1. TSH: glicoproteina compuesta por sub unidad alfa y beta, unidas por ligadura no covalente. La sub unidad alfa es comun a la LH, FSH, HCG. Presentan secresion autonoma de TSH, refractaria al feed back negativo. Pueden presentar receptores para dopamina y somatostatina. El mayor estimulante de la secresion de la TSH es la TRH y los mayores inhibidores son las hormonas tiroideas. Mutaciones somaticas en la sub unidad B del TSH-r. PIT 1 sobreexpresado. Splicing aberrante del receptor de las hormonas tiroideas.
- 36. Clinica: … Son duros, fibrosos. … 25% son mixtos: 15% secreta GH, 10% secreta PRL. … Al momento del diagnostico son en su mayoria macroadenomas, en general con invasion supra y paraselar, mas iinvasivos en pacientes con antecedente de tiroidectomia total o I131. … Disminucion de la TSH predice desdiferenciacion tumoral. … La mayoria presenta sintomas de hipertiroidismo. Raramente silentes. … Sintomas de masa. Alteraciones visuales (50%) disminucion de otras hormonas de adenohipofisis (25%), cefaleas (20%) … Bocio 95% de los casos. No presentan oftalmopatia ni mixedemas pretibial. TIROTROPINOMA
- 37. Laboratorio: … TSH aumentada o normal pero inadecuada para los valores de T3 y T4. … T3 y T4 altas. … Aumento de la sub unidad alfa de las glicoproteinas (85%) Relacion molar sub unidad alfa/TSH >1. … Ausencia de respuesta ante la estimulacion con TRH. … Falta de supresion de TSH ante la administracion de T3 (prueba de Wegner) … Aumento de la SHBG y telopeptido del colageno. Imagenes: … RMN selar con y sin gadolinio. … Octreoscan. … TAC para tirotropinomas ectopicos. TIROTROPINOMA. EVALUACION
- 38. Diagnostico diferencial. … Resistencia Hormonas Tiroideas. Sintomas de hipo, eu, hipertiroidismo. Imagenes normales. Relacion sub unidad alfa/TSH es <1. Test de TRH muestra respuesta exagerada de TSH. La TSH baja antes la administracion de T3. (Test Werner) SHBG normal alta. Casos familiares. TIROTROPINOMA
- 39. Tratamiento. … Cirugia TSE Eleccion. Cura 1/3 pacientes Parcial o total hipopituitarismo. … Radioterapia. TIROTROPINOMA
- 40. Tratamiento … Medico. Analogos de la somatostatina. … Octreotide: Disminucion tumoral 50%, mejoria campo visual 75%, mejoria quimica y bioquimica del hipertiroidismo 95%. Resistencia <10%. Neoadyuvante. Periodo 6-12meses. Dosis: 50-100 mcg, 2-3 dosis SC diarias. … Lanreotide: De liberacion lenta. 30mg IM 2-3 veces por mes. Agonistas dopaminergicos. … Cabergolina. Sobretodo en tumores mixgos de TSH/PRL. Tto antitiroideo: CONTRAINDICADO. TIROTROPINOMA
- 41. Criterio de cura: … TSH indetectable 1 semana post quirurgica. … Test de Werner con TSH indetectable y test TRH sin respuesta de la TSH. … Desaparicion de la masa en las imagenes y mejoria clinica. Seguimiento: … Clinica y bioquimica cada 2-3 meses en el primer ano, luego anualmente. … RMN cada 2-3 anos. O en casos de aumento de TSH, T3, T4 o clinica de recidiva. TIROTROPINOMA
- 42. GONADOTROPINOMA
- 43. Los adenomas que derivan de células gonadotróficas son los más comunes de la glándula hipofisaria. Sin embargo NO fueron reconocidos hasta hace pocos años, ya que secretan ineficientemente, y sus productos de secreción (gonadotrofinas intactas y/ o sus subunidades) NO producen un síndrome clínico reconocible. Por lo tanto estos tumores solo se hacen evidentes cuando por su gran tamaño causan síntomas neurológicos. En el pasado eran llamados “cromófobos” o “No funcionantes” GONADOTROPINOMA
- 44. GONADOTROPINOMA A través de técnicas de Hibridización se sabe hoy que el 86% de los ANF expresan el gen para una o más hormonas glicoproteicas Se originan en la proliferación monoclonal de celulas de linaje gonadotrófico , aunque aun no se han identificado mutaciones específicas en estos tumores 15-25% de todos los tumores hipofisarios La mayoría son “silentes”, no producen síntomas o signos de Hiperfunción Gonadotrófica. FSH : 37%, LH : 15%, Sub alfa: 22%, Gonadotrofinas intactas: 26 - 28%
- 45. GONADOTROPINOMA Clinica … Cefaleas 75% … Alteraciones del campo visual 60% … HiperPRL 40-80% … Apoplejía Hipofisaria … Hipopituitarismo Hipogonadismo-Hipogonadotrófico: 96% … Mujer: Amenorrea-oligomenorrea … Varón: impotencia sexual, disminución de la libido. Pubertad prematura. Hipotiroidismo: 8-62%, Hipocortisolismo: 31-80%, Deficit de GH: 100%. … Asintomatico en posmenopausicos.
- 46. GONADOTROPINOMA. EVALUACION • Laboratorio: • PRL , GH e IGF1, CLU , cortisol, TSH , T4l • Basales de: FSH (37%) , FSH intacta (15%), Sub alfa (20%) – LH , LH menos frecuentes . FSH Y LH normales o bajas : habitual • Prueba de TRH: FSH, FSH, LH , LH, Sub alfa respuesta paradojal en el 30-50% de los pacientes. LHb: más frecuente • No existe un marcador específico y sensible. • Diagnostico por descarte. • RMN • Campo visual.
- 47. GONADOTROPINOMA Diagnostico diferencial: … Hipogonadismo primario. Agrandamiento pituitario. Manifestaciones clinicas de hipogonadismo Aumento de FSH y LH. Tratamiento … Cirugia. TSE. Transcraneal si requiere un segundo tiempo quirurgico. … Radioterapia. Sensibles. … Farmacos. Ineficaces. Bromocriptina, analogos de la somatostatina.
- 48. ADENOMA ATIPICO Un pequeño subconjunto de los adenomas demuestran características más agresivas, incluyendo la invasión local de hueso, o del seno cavernoso, encierro de las estructuras vasculares, y /o la ampliación rápida en cortos intervalos de tiempo. Los tumores que recurren o progresan a pesar de la resección y la radioterapia son a menudo se denomina ''adenomas atípicos”, ya que no aparecen abiertamente malignos por criterios histológicos, pero presentan comportamiento fenotípicamente agresivo. Metástasis de los adenomas de hipófisis es raro, 0,2% de todos los casos. Y es esta característica en lugar de la histología que determina a un carcinoma de glándula pituitaria. Han sido descriptos tumores pituitarios histologicamente agresivos o atípicos, sin evidencia de metástasis, pero los tumores con histología abiertamente maligna son extremadamente infrecuente. Estos tumores se caracterizan por tener un Ki-67 o el MIB-1 índice por encima del 3%, la inmunorreactividad al p53 y muchas mitosis.
- 50. Temozolomida, un fármaco de quimioterapia alquilante, Es ampliamente utilizado en el manejo de glioblastoma y es eficaz contra los tumores neuroendocrinos. No es especifica del ciclo celular, aumentando así su utilidad en el tratamiento de tumores con creciemiento relativamente lento. Informes recientes han detallado el uso exitoso de la temozolomida en el manejo de tumores agresivos de la hipófisis y carcinoma pituitaria. Eficacia de la temozolomida depende de la expresión de O6-metilguanina-DNA methyltranferasa (MGMT). Los datos sobre el uso de temozolomida en el tratamiento de la hipófisis carcinoma y adenomas invasivos, agresivos pituitaria son escasos, ya que sólo 18 casos han sido publicados en fecha con un resultado exitoso en 16 pacientes. Sólo dos casos de un tumor hipofisario que no responden a la temozolomida se han publicado (GH adenoma agresivo, adenoma ACTH silente)
- 51. Es importante subrayar que, según la literatura, cualquier respuesta tumoral u hormonal a la temozolomida siempre se observa poco después de la iniciación del tratamiento en los respondedores. De hecho, la ausencia de respuesta después de tres ciclos predice mayor resistencia al tratamiento.
- 52. INCIDENTALOMA HIPOFISARIO Hallazgo fortuito de una masa hipofisaria, evidenciada por RMN o TAC cerebro en paciente evaluado con signos y/o sintomas no relacionados con dicho hallazgo. Se refiere solamente a los adenomas. Micro incidentaloma <1cm. Macro incidentaloma >1cm. Diagnostico diferencial muy amplio. Incidencia de micro incidentalomas en 10-38% RMN. Incidencia de macro incidentalomas en 0,16% RMN.
- 53. EVALUACION INICIAL: Historia clinica completa. Laboratorio de evaluacion de hipersecresion endocrina y/o hipopituitarismo (incluso en los asintomaticos) Campo visual en todos los pacientes con incidentalomas que esten en contacto con nervio o quiasma optico. Si inicialmente fue realizada TAC, solicitar RMN.
- 54. RECOMENDACIONES PARA CIRUGIA Lesión que comprima el nervio o quiasma óptico ante la RMN. Otras anormalidades visuales: oftalmoplejia o compromiso neurológico debido a compromise del seno cavernoso. Apoplejia hipofisaria con disturbios visuales. Tumores hipersecretantes, excepto prolactinomas. Crecimiento clinicamente significativo del incidentaloma. Pérdida de la función endócrina. deseos de embarazo. Sintomas de hipertension endocraneana.
- 55. SEGUIMIENTO Quienes no reunan criterio quirúrgicos. RMN selar de control. En macro incidentaloma a los 6m, y en micro incidentaloma a los 12m del diagnóstico. … Si el tamaño no cambia: repetir RMN cada ano para macro incidentalomas y cada 1-2anos para micro incidentaloma por los siguientes 3 anos. Campo visual en aquellos que crecen y presentan acercamiento o compresión del nervio o quiasma óptico. Evaluacion clinica y de laboratorio para hipopituitarismo a los 6m luego de la evaluacion inicial en macro incidentaloma. Micro incidentaloma eventualmente.