Uso de células en la regeneración del miocardio dañado
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Este documento resume la situación actual de la terapéutica celular en cardiología. Explica que la terapéutica celular, también conocida como cardiomioplastia celular, tiene como objetivo limitar la insuficiencia cardiaca causada por un infarto al miocardio mediante la implantación de células que induzcan el crecimiento de nuevas fibras musculares. Revisa los diferentes tipos de células que se han utilizado en estudios clínicos, como células madre cardíacas, mioblastos esqueléticos y células madre
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La terapéutica celular en cardiología se define como cardiomioplastia celular y su objetivo es limitar la aparición de la insuficiencia cardiaca como
consecuencia de la disfunción producida por un infarto al miocardio. Esta terapéutica es atractiva como un procedimiento factible; sin embargo,
los ensayos clínicos apenas arrojan sus primeros resultados y los cuestionamientos acerca de su seguridad van en aumento. El motivo del presente
artículo es revisar la situación actual de la terapéutica celular en el campo de la cardiología.
USO DE CÉLULAS EN LA REGENERACIÓN DEL MIOCARDIO DAÑADO
Lilia Ortiz Morales, Juan de Dios Díaz Rosales, Omar F. Loera
Desde 1992 se ha utilizado en diversos modelos ex-
perimentales mioblastos indiferenciados cultivados con el
objetivo de reparar el tejido cardiaco. En el año 2000 se inició
su aplicación en humanos durante la fase clínica en Francia
[3], y ya en el 2003 la utilización de células para el reparación
cardiaca se había llevado a cabo en Francia, Japón, Holanda,
Italia, Alemania, Estados Unidos [3], y, en Latinoamérica, en
países como Argentina [5] y Brasil [6].
Los tipos celulares útiles para la cardiomioplastia celular
pueden ser de diversa procedencia; sin embargo, el uso de
células autólogas (células obtenidas del mismo paciente) evita
complicaciones inmunológicas e implicaciones éticas que, de
otra manera, dificultarían este procedimiento.
Uno de los problemas por resolver en la terapia celular es
definir qué tipo de célula es la apropiada para la regeneración
miocárdica [4,9]. Los tipos celulares con potencial para el uso
en la terapia celular son los siguientes:
1. CÉLULAS MADRE CARDÍACAS. El viejo dogma que
encasillaba al tejido cardiaco como un tejido incapaz de
regenerarse es, a la vista de los nuevos descubrimientos,
un error [1,8]. Estudios realizados por el equipo de Anversa
y Nadal-Ginard [8] han demostrado que el corazón posee
un tipo celular capaz de autoreplicarse y regenerarse, que
potencialmente podría reparar una lesión en el miocardio. En
teoría, es posible estimular la regeneración cardiaca mediante
la movilización de estas células madre [7].
Elementos 55-56, 2004, pp. 57-59
Los padecimientos cardiacos son causa de gran morbilidad
y mortalidad. A pesar de los avances en el tratamiento de las
enfermedades cardíacas, la habilidad para reparar un miocardio
dañado y tratar la insuficiencia cardiaca es aún muy limitada.
Los avances recientes en el tratamiento farmacológico y el
trasplante cardíaco son todavía insuficientes [1]. Es imperativa
la búsqueda de nuevos procedimientos para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca y, en general, de las enfermedades car-
diacas, dado el número creciente de pacientes que las sufren.
Sin embargo, es inevitable plantear que ninguna terapia puede
resolver la totalidad del problema aisladamente [2].
El trasplante celular para reparar o regenerar el miocardio
lesionado constituye una nueva alternativa en el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares [3].A este procedimiento
se le llama cardiomioplastia celular y consiste en el implante de
células in situ con el fin de inducir el crecimiento de nuevas
fibras musculares y el desarrollo de angiogénesis en el mio-
cardio lesionado [4].
USO DE LA TERAPIA CELULAR EN LOS PROCESOS
ISQUÉMICO-NECRÓTICOS DEL CORAZÓN
Durante un evento isquémico que finaliza en un infarto, el
número de cardiomiocitos disminuye debido al daño, y es
sustituido por tejido cicatrizal no-contráctil el cual, a la larga,
condiciona el desarrollo de insuficiencia cardiaca [1].](https://image.slidesharecdn.com/1-151012065742-lva1-app6892/85/Uso-de-celulas-en-la-regeneracion-del-miocardio-danado-1-320.jpg)
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2. MIOBLASTOS ESQUELÉTICOS. La mayor ventaja de este
tipo celular es su alta resistencia a la isquemia, su capacidad
de multiplicarse después de una lesión y su alto poder de mi-
tosis múltiple.[4] Este tipo celular no presenta inconvenientes
inmunológicos, éticos, de génesis tumoral, o los problemas
atribuibles al donante [4,9].
3. CÉLULAS MUSCULARES LISAS. Pueden obtenerse de un
segmento de arteria, del apéndice cecal o del útero a través de
una laparoscopía [4]. Una característica de este tipo celular
es su capacidad proliferativa e hipertrófica en respuesta a las
contracciones cardiacas [4].
4. CÉLULAS MADRE DE LA MÉDULA ÓSEA. Este tipo de cé-
lulas es el que ha demostrado mayor capacidad para diferen-
ciarse en fibras musculares cardiacas o células endoteliales,
contribuyendo a la angiogénesis y vasculogénesis [7].
5. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS. Apesar de que este tipo
celular tiene el potencial para diferenciarse en cardiomiocitos y
regenerar el miocardio, su potencial inmunogénico, la posibili-
dad de generar tumores in vivo, su potencial arritmogénico, y
los aspectos éticos relacionados, limitan su aplicación [7].
Los pacientes tratados en varios estudios clínicos de tera-
pia celular [4] desde junio de 2000 hasta abril de 2003 suman
más de 100 en todo el mundo. Las experiencias en Francia
y Argentina se realizaron con cirugía de revascularización
concomitante en áreas isquémicas que no tenían relación con
la zona en que se realizó la cardiomioplastia [3].
RESULTADOS
Los resultados más alentadores obtenidos hasta el momento
pueden resumirse en una mejoría del 13% en la fracción
de eyección, y en que las células implantadas adquirieron
contractilidad [3]. También se ha observado alguna incidencia
de arritmia [3].
Se ha demostrado que el injerto de células musculares
aumenta la elasticidad regional y cambia la matriz extracelular,
lo cual previene el remodelado ventricular [4].
La experiencia del grupo de Chachques y Cols. [4, 9] se
ha realizado con el empleo de mioblastos autólogos expandi-
dos con suero humano autólogo; con esto disminuye el riesgo
de contaminación por priones, virus o zoonosis.
Los efectos benéficos de la cardiomioplastia celular son
la reducción del tamaño y la fibrosis de la cicatriz en el área
infartada, la limitación del remodelado ventricular post-isqué-
mico, el mejoramiento tanto en el espesor de la pared del
ventrículo izquierdo como en su distensibilidad y el aumento
de la contractilidad regional del miocardio [9].
Lastécnicasdeabordajeutilizadasparaimplantarlascélulas
pueden influir en la eficacia de la cardiomioplastia; [4] las vías de
abordaje para el implante celular dependen del sitio a implantar,
en el epicardio se utiliza la técnica quirúrgica mínimamente
invasiva y por toracoscopía. Si el sitio es endoventricular se
utilizacateterismoconmapeoelectromecánico3Dofluoroscopía
biplana y guía ultrasónica como guías de procedimiento. Si el
sitiodeabordajeesintravascular,lavíapuedeserintracoronaria,
intravenosa coronaria o intravenosa sistémica.
CONCLUSIÓN
Trainini y Cols.[2] afirman que si no existe una solución para
la gran mayoría de pacientes afectados por insuficiencia car-
diaca crónica severa, se le debe buscar. Esta solución puede
encontrarse a partir de variantes de trasplante cardiaco, como
el xenotrasplante, dispositivos de asistencia circulatoria, uso
de colgajos musculares pediculados electroestimulados [2] y,
recientemente, el cardioimplante celular [1].
Según Chachques y Cols. [4], el trasplante celular se
está reconociendo como una estrategia factible para mejo-
rar la viabilidad miocárdica y limitar el infarto. Las mejores
perspectivas para programas experimentales futuros son el
precondicionamiento para la diferenciación de las células
madre antes del trasplante, el mejoramiento del acoplamiento
electromecánico entre las células implantadas y las nativas y
la optimización en el promedio de células que sobrevivan al
procedimiento del trasplante [4, 9].
Tal como lo afirman Rojas-Martínez y Cols. [10], la medicina
molecular representa una nueva concepción en la cual la salud
y la enfermedad están determinadas por un universo cambiante
y de arquitectura flexible, constituido por moléculas como ácidos
nucleicos, proteínas, hidratos de carbono, lípidos, etcétera, que
generan subsistemas termodinámicos de complejidad creciente:
células, tejidos, órganos, sistemas y, finalmente, el cuerpo.](https://image.slidesharecdn.com/1-151012065742-lva1-app6892/85/Uso-de-celulas-en-la-regeneracion-del-miocardio-danado-2-320.jpg)
Uso de células en la regeneración del miocardio dañado
- 1. 57 La terapéutica celular en cardiología se define como cardiomioplastia celular y su objetivo es limitar la aparición de la insuficiencia cardiaca como consecuencia de la disfunción producida por un infarto al miocardio. Esta terapéutica es atractiva como un procedimiento factible; sin embargo, los ensayos clínicos apenas arrojan sus primeros resultados y los cuestionamientos acerca de su seguridad van en aumento. El motivo del presente artículo es revisar la situación actual de la terapéutica celular en el campo de la cardiología. USO DE CÉLULAS EN LA REGENERACIÓN DEL MIOCARDIO DAÑADO Lilia Ortiz Morales, Juan de Dios Díaz Rosales, Omar F. Loera Desde 1992 se ha utilizado en diversos modelos ex- perimentales mioblastos indiferenciados cultivados con el objetivo de reparar el tejido cardiaco. En el año 2000 se inició su aplicación en humanos durante la fase clínica en Francia [3], y ya en el 2003 la utilización de células para el reparación cardiaca se había llevado a cabo en Francia, Japón, Holanda, Italia, Alemania, Estados Unidos [3], y, en Latinoamérica, en países como Argentina [5] y Brasil [6]. Los tipos celulares útiles para la cardiomioplastia celular pueden ser de diversa procedencia; sin embargo, el uso de células autólogas (células obtenidas del mismo paciente) evita complicaciones inmunológicas e implicaciones éticas que, de otra manera, dificultarían este procedimiento. Uno de los problemas por resolver en la terapia celular es definir qué tipo de célula es la apropiada para la regeneración miocárdica [4,9]. Los tipos celulares con potencial para el uso en la terapia celular son los siguientes: 1. CÉLULAS MADRE CARDÍACAS. El viejo dogma que encasillaba al tejido cardiaco como un tejido incapaz de regenerarse es, a la vista de los nuevos descubrimientos, un error [1,8]. Estudios realizados por el equipo de Anversa y Nadal-Ginard [8] han demostrado que el corazón posee un tipo celular capaz de autoreplicarse y regenerarse, que potencialmente podría reparar una lesión en el miocardio. En teoría, es posible estimular la regeneración cardiaca mediante la movilización de estas células madre [7]. Elementos 55-56, 2004, pp. 57-59 Los padecimientos cardiacos son causa de gran morbilidad y mortalidad. A pesar de los avances en el tratamiento de las enfermedades cardíacas, la habilidad para reparar un miocardio dañado y tratar la insuficiencia cardiaca es aún muy limitada. Los avances recientes en el tratamiento farmacológico y el trasplante cardíaco son todavía insuficientes [1]. Es imperativa la búsqueda de nuevos procedimientos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y, en general, de las enfermedades car- diacas, dado el número creciente de pacientes que las sufren. Sin embargo, es inevitable plantear que ninguna terapia puede resolver la totalidad del problema aisladamente [2]. El trasplante celular para reparar o regenerar el miocardio lesionado constituye una nueva alternativa en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares [3].A este procedimiento se le llama cardiomioplastia celular y consiste en el implante de células in situ con el fin de inducir el crecimiento de nuevas fibras musculares y el desarrollo de angiogénesis en el mio- cardio lesionado [4]. USO DE LA TERAPIA CELULAR EN LOS PROCESOS ISQUÉMICO-NECRÓTICOS DEL CORAZÓN Durante un evento isquémico que finaliza en un infarto, el número de cardiomiocitos disminuye debido al daño, y es sustituido por tejido cicatrizal no-contráctil el cual, a la larga, condiciona el desarrollo de insuficiencia cardiaca [1].
- 2. 58 2. MIOBLASTOS ESQUELÉTICOS. La mayor ventaja de este tipo celular es su alta resistencia a la isquemia, su capacidad de multiplicarse después de una lesión y su alto poder de mi- tosis múltiple.[4] Este tipo celular no presenta inconvenientes inmunológicos, éticos, de génesis tumoral, o los problemas atribuibles al donante [4,9]. 3. CÉLULAS MUSCULARES LISAS. Pueden obtenerse de un segmento de arteria, del apéndice cecal o del útero a través de una laparoscopía [4]. Una característica de este tipo celular es su capacidad proliferativa e hipertrófica en respuesta a las contracciones cardiacas [4]. 4. CÉLULAS MADRE DE LA MÉDULA ÓSEA. Este tipo de cé- lulas es el que ha demostrado mayor capacidad para diferen- ciarse en fibras musculares cardiacas o células endoteliales, contribuyendo a la angiogénesis y vasculogénesis [7]. 5. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS. Apesar de que este tipo celular tiene el potencial para diferenciarse en cardiomiocitos y regenerar el miocardio, su potencial inmunogénico, la posibili- dad de generar tumores in vivo, su potencial arritmogénico, y los aspectos éticos relacionados, limitan su aplicación [7]. Los pacientes tratados en varios estudios clínicos de tera- pia celular [4] desde junio de 2000 hasta abril de 2003 suman más de 100 en todo el mundo. Las experiencias en Francia y Argentina se realizaron con cirugía de revascularización concomitante en áreas isquémicas que no tenían relación con la zona en que se realizó la cardiomioplastia [3]. RESULTADOS Los resultados más alentadores obtenidos hasta el momento pueden resumirse en una mejoría del 13% en la fracción de eyección, y en que las células implantadas adquirieron contractilidad [3]. También se ha observado alguna incidencia de arritmia [3]. Se ha demostrado que el injerto de células musculares aumenta la elasticidad regional y cambia la matriz extracelular, lo cual previene el remodelado ventricular [4]. La experiencia del grupo de Chachques y Cols. [4, 9] se ha realizado con el empleo de mioblastos autólogos expandi- dos con suero humano autólogo; con esto disminuye el riesgo de contaminación por priones, virus o zoonosis. Los efectos benéficos de la cardiomioplastia celular son la reducción del tamaño y la fibrosis de la cicatriz en el área infartada, la limitación del remodelado ventricular post-isqué- mico, el mejoramiento tanto en el espesor de la pared del ventrículo izquierdo como en su distensibilidad y el aumento de la contractilidad regional del miocardio [9]. Lastécnicasdeabordajeutilizadasparaimplantarlascélulas pueden influir en la eficacia de la cardiomioplastia; [4] las vías de abordaje para el implante celular dependen del sitio a implantar, en el epicardio se utiliza la técnica quirúrgica mínimamente invasiva y por toracoscopía. Si el sitio es endoventricular se utilizacateterismoconmapeoelectromecánico3Dofluoroscopía biplana y guía ultrasónica como guías de procedimiento. Si el sitiodeabordajeesintravascular,lavíapuedeserintracoronaria, intravenosa coronaria o intravenosa sistémica. CONCLUSIÓN Trainini y Cols.[2] afirman que si no existe una solución para la gran mayoría de pacientes afectados por insuficiencia car- diaca crónica severa, se le debe buscar. Esta solución puede encontrarse a partir de variantes de trasplante cardiaco, como el xenotrasplante, dispositivos de asistencia circulatoria, uso de colgajos musculares pediculados electroestimulados [2] y, recientemente, el cardioimplante celular [1]. Según Chachques y Cols. [4], el trasplante celular se está reconociendo como una estrategia factible para mejo- rar la viabilidad miocárdica y limitar el infarto. Las mejores perspectivas para programas experimentales futuros son el precondicionamiento para la diferenciación de las células madre antes del trasplante, el mejoramiento del acoplamiento electromecánico entre las células implantadas y las nativas y la optimización en el promedio de células que sobrevivan al procedimiento del trasplante [4, 9]. Tal como lo afirman Rojas-Martínez y Cols. [10], la medicina molecular representa una nueva concepción en la cual la salud y la enfermedad están determinadas por un universo cambiante y de arquitectura flexible, constituido por moléculas como ácidos nucleicos, proteínas, hidratos de carbono, lípidos, etcétera, que generan subsistemas termodinámicos de complejidad creciente: células, tejidos, órganos, sistemas y, finalmente, el cuerpo.
- 3. 59 REFERENCIAS 1 Loera O.F., Ortiz-Morales, L., Díaz-Rosales, J.D. (2004), Regeneration: the future of cardiac therapy, Asian Stud Med J, 1:4; http://www.asmj. org/200414.htm. 2 Trainini, J.C., Barisani, J., Cabrera-Fisher, E. (1999), Bases estructurales de la cardiomioplastia, Rev Arg Cardiol, 8:243-246. 3 Trainini, J.C., Cichero, D., Bustos, N. (2002), Cardioimplante celular autólo- go, Rev Arg Cardiol, 70:137-142. 4 Chachques, J.C., Herreros-González, J., Trainini, J.C. (2003), Cardiomio- plastia celular, Rev Arg Cardiol, 71:138-145. 5 Trainini, J.C., Lago, N., De-Paz, J., Cichero, D., Giordano, R., Mouras, J., Barisani, J.L. (2002), Trasplante de mioblastos esqueléticos para el reparo de necrosis miocárdica, Rev Arg Cardiol, 70:324-327. 6 Vilas-Boas, F., Soares-Feitosa, G., Soares, M., Pinho-Filho, J.A., Mota, A., Gonçalves-Almeida, A.J., Carvalho, C., Ghissoni de Carvalho, H., Dourado de Oliveira, A., Ribeiro dos Santos, R., Salvador, B.A. (2004), Transplante de células de medula óssea para o miocárdio em paciente com insuficiência cardíaca secundária á doença de Chagas, Arq Bras Cardiol, 82:181-184. 7 Prósper-Cardoso, F., Herreros-González, J., Alegría-Ezquerra, E. (2003), Uti- lización de células madre para la regeneración miocárdica en la insuficiencia cardíaca, Rev Esp Cardiol, 56:935-936. 8 Nadal-Ginard, B. (2001), Inducción de nuevos cardiomiocitos en el corazón adulto: futuro de la regeneración miocárdica como alternativa al trasplante, Rev Esp Cardiol, 54:543-550. 9 Chachques, J.C., Acar, C., Herreros, J., Trainini, J.C., Prosper, F., D’Attellis, N., Fabiani, J.N., Carpentier, A.F. (2004), Cellular cardiomioplasty: clinical application, Ann Thorac Sug, 77:1121-1230. 10 Rojas-Martínez, A., Ortiz-López, R., Delgado-Enciso, I. (2001), Genética y medicina molecular en cardiología, Rev Esp Cardiol, 54:91-108. Los autores agradecen a la ingeniera Cristina Rosas por su valiosa crítica y apoyo en la estructura del texto. Lilia Ortiz-Morales, Escuela de Medicina, Instituto de Ciencias Biomédicas, Universidad Autónoma de Ciudad Juárez; Juan de Dios Díaz-Rosales, Internado médico de pregrado, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, [email protected]; Omar F. Loera, Departamento de Patología, Hospital General de Ciudad Juárez, omar_fi[email protected]. © John O’Leary, Barrio de San Cristóbal Tepontla, Cholula, Puebla, 2001.