VASCULITIS SISTÉMICA - VASCULITIS VASO GRANDE dic 2014
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Este documento describe la diversidad de los vasos sanguíneos en diferentes órganos y tejidos, y cómo esto determina diferencias en su estructura y función. Explica que los vasos no solo transportan sangre, nutrientes y oxígeno, sino que también interactúan con los tejidos durante el desarrollo y maduración. Además, discute cómo los cambios en los vasos durante el crecimiento, desarrollo y envejecimiento los hacen más vulnerables a las enfermedades vasculares.
VASCULITIS SISTÉMICA - VASCULITIS VASO GRANDE dic 2014
- 1. DR. JORGE HUARINGA MARCELO Medicina Interna Pabellón 2 - II Universidad Nacional Mayor de San Marcos Hospital Nacional Arzobispo Loayza
- 2. • Inflamación de la pared de los vasos sanguíneos A. Infecciosa B. No Infecciosa
- 3. • Los vasos no son solamente conductos que llevan sangre, nutrientes y O2. • Las interacciones entre los vasos en desarrollo y maduros; y sus tejidos determinan diferencias en estructura y función • Los vasos del mismo calibre en diferentes órganos son tan diferentes como las células de dichos órganos y reflejan funciones especializadas • Los vasos son estructuras competentes inmunológicamente • Las células endoteliales dentro de los órganos muestran un patrón de antigénico único • Cambios ocurren dentro de la microcirculación de cada órgano durante el desarrollo, crecimiento y el envejecimiento. • Los roles especializados de los vasos en diferentes localizaciones y las variaciones en respuesta a estímulos, injuria y reparación son los que determinan los patrones de las vasculitis
- 5. • Lechos vasculares en diferentes órganos varían en relación a su morfología y función de células endoteliales, uniones intercelulares, matriz subendotelial, tipos de pericitos que rodean al endotelio • Variaciones en las proteínas de membrana y la cantidad y tipo de componentes de la matriz influencian la proliferación, migración, diferenciación, pasaje transvascular de solutos, leucocitos y patrones de respuesta de injuria • Diversidad intravascular intra-órgano
- 7. • Diversidad semejante a la de los pequeños vasos • Diversidad en adaptación a la localización y función • Diferencias en las propiedades físicas, extensión de la vasa vasora, densidad de fibras elásticas • Diversidad en especialización: embriogénesis. • Arterias tienen un único perfil de TLR, que difieren entre los vasos y determinan el riesgo de daño y enfermedad • Rol de los vasos medianos y grandes en la vigilancia de la inmunidad
- 9. • Microrganismos prefieren ciertos lugares para establecer su “residencia” • Existen diferencias en las moléculas de adhesión y ligandos en los vasos de diferentes órganos • Estos patrones de ligandos pueden determinar que vasos de que órganos serán afectados • Las células dendríticas tienen un único patrón de TLR en las diferentes arterias. • Mediadores inflamatorios locales, sitios de unión en las células parenquimales determinan la respuesta inmune frente a patógenos • El patrón de daño vascular está relacionado al rol del patógeno y del sistema inmune del huésped: tropismo, rpta inmune órgano especifica alterada
- 11. • El conocimiento de antígeno blanco podría explicar los patrones de enfermedad y además proveer oportunidades terapéuticas • Identificación del antígeno: modificación del antígeno vs perdida de tolerancia selectiva • Modificaciones de proteínas post-traduccionales: ocurren en el 50-90% de proteínas , pero estas crean nuevos autoantígenos. • Vasculitis multisistémica vs órgano especifico • Vasculitis multisistémica: antígenos compartidos, depósitos de Ag circulantes, similitud de antígenos
- 13. • El crecimiento, desarrollo y envejecimiento de los vasos están asociados con adaptaciones que modifican su función y vulnerabilidad • Endotelio embrionario tiene plasticidad y se adapta bien a cambios dentro de su microambiente • Endotelio del adulto es poco capaz de responder a estímulos (GF, citocinas) • El endotelio con la edad es más permeable, produce menos NO y tiene menos capacidad de vasodilatación • Hay una producción incrementada de metaloproteinasas. • Existe un endurecimiento, engrosamiento y perdida de elasticidad de los vasos
- 17. 1. VASCULITIS DE VASO GRANDE 2. VASCULITIS DE VASO MEDIANO 3. VASCULITIS DE VASO PEQUEÑO 4. VASCULITIS DE VASO VARIABLE 5. VASCULITIS ORGANO ESPECIFICO 6. VASCULITIS ASOCIADO A ENFERMEDAD SISTEMICA 7. VASCULITIS ASOCIADO A ETIOLOGÍA PROBABLE
- 19. • Vasculitis que afecta a las arterias grandes más frecuentemente que otras • Vaso grande es la aorta y sus principales ramas, no son vasos grandes las que están dentro de órganos • La frecuencia de afectación de vasos de mediano y pequeño calibre se desconoce • Vasculitis predominante en mujeres 1. Arteritis de Células Gigantes (ACG) 2. Arteritis de Takayasu (ATK)
- 21. • Vasculitis de predominantemente de vaso grande (VVG) granulomatosa que afecta la aorta y sus principales ramas con predilección por las ramas de la carótida y arterias vertebrales • Las células gigantes son observados frecuentemente en Bx, frecuentemente granulomatosa • Causa oclusión luminal, aortitis puede complicarse con disección y aneurismas • Vasculitis crónica • No es recomendable usar el termino de Arteritis de la Temporal: no todos los pacientes tienen afectación de la temporal y además otras vasculitis pueden afectarla.
- 22. • Más frecuente en mujeres 65% - 75% • Edad: mayores de 50 años, pico 70 – 80 años • 11 – 29/100 000 personas mayores de 50 años • El 50% presentan Polimialgia reumática • Más frecuente en blancos del norte de Europa • Raro en asiáticos, latinos y africanos • HLA modula el riesgo de enfermedad • 18% sufre perdida de la visión
- 23. • ACG afecta vasos grandes principalmente • Estas arterias tienen prominente membrana elástica interna y vasa vasorum • Papel fundamental de las células dendríticas que se encuentran en la adventicia • Papel fundamental de los linfocitos TCD4. polarización a Th1 y Th17 • Rol poco importante de los linfocitos B • Rol importante en fase establecida de los macrófagos y CG
- 24. • Existen 3 eventos en la patogénesis de ACG 1. Activación de las células dendríticas en la adventicia por estimulación de los TLR 2. Reclutamiento y activación de las células T CD4 3. Reclutamiento de macrófagos y remodelación vascular • Activación de la respuesta inmune humoral • Edad y ACG • IL- 6: una citoquina clave
- 30. • Cefalea aguda usualmente unilateral en el área de la arteria temporal • Arteria temporal hipersensible, engrosada con pulso disminuido o ausente • Dolor en cuero cabelludo • Claudicación mandibular y de la lengua • Síntomas visuales: amaurosis fugaz, opacidad y diplopía. Defectos en campos visuales • Disco óptico pálido edematoso con hemorragia • Síntomas sistémicos: fiebre, perdida de peso, hiporexia, depresión y cansancio • Mialgias • Claudicación en extremidades • Parálisis de nervios craneales superiores
- 38. 1. Edad ≥ 50 años. Desarrollo de los síntomas a la edad de 50 años o mayor. 2. Dolor de cabeza. Cefalea de nuevo comienzo o nuevo tipo de localización. 3. Anormalidad de la arteria temporal. Sensibilidad a la palpación de la arteria temporal o disminución de pulso no relacionada con arterioesclerosis de arterias cervicales. 4. VSG ≥ 50 mm Hg/hora por el método de Westergren. 5. Biopsia anormal de arteria temporal. La biopsia debe mostrar una vasculitis caracterizada por predominio de infiltración de células mononucleares o inflamación granulomatosa normalmente con células gigantes multinucleadas. Para etiquetar a un paciente de Arteritis de la Temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criterios. S : 93,5% y E: 91,2%
- 44. • Complicaciones neuro-oftalmológicas: perdida de la visión y stroke. • Desarrollo de aneurisma aórtico, disección de aorta • Complicaciones vasculares periféricas • Asociado a los corticoides y otros inmunosupresores
- 45. • Corticoides altas dosis +/- MTX • Terapia inmunosupresora adyuvante? • ACG refractaria a corticoide: Terapia inmunosupresora, terapia biológica • Aspirina bajas dosis • Terapia para prevenir efectos adversos por corticoides
- 46. • Iniciar con altas dosis de corticoides para inducción de remisión • Prednisona 1mg/Kg/día. Max 60 mg/día • Altas dosis deben ser mantenidas por al menos 1 mes • Pulso de Metilprednisolona 1gr por 3 días en caso de perdida visual por compromiso vascular ocular • Descenso de dosis gradual. A los 3 meses 10 – 15 mg/día • Duración de corticoides es variable y puede durar años • 86% presentó algún efecto adverso por corticoterapia en un seguimiento a 10 años • En un metanálisis el Metotrexate 10 – 15mg/sem como terapia adyuvante disminuyó la tasa de recaída y disminuyó la dosis acumulada de corticoide (IA) • Aspirina 75 – 150 mg/d para disminuir el riesgo cardiovascular
- 47. • Dosis altas de corticoides deben ser iniciado cuando exista la alta sospecha de AGC • Prednisona 40-60 mg/día. • Si existe amaurosis fugaz: MP 1gr/día por 3 días luego pasar a VO • Si existe perdida visual de un ojo 60 mg/día • Reducción de dosis de corticoides sólo cuando no haya síntomas, signos y alt de laboratorio que sugieran enfermedad activa • Dosis bajas de Aspirina • Monitoreo basado en la clínica y laboratorio • Recaída: Síntomas de ACG, Polimialgia, complicaciones isquémicas, fiebre. • Terapia adyuvante: Metotrexate/inmunosupresor
- 56. • Anti-TNF no se recomiendan como monoterapia para ACG por la insuficiente evidencia de su eficacia. • Anti-TNF como terapia adyuvante no se recomienda de primera intención debido a su pobre eficacia. • Anti-TNF podría ser usado en ACG refractaria (≥2 flares, recaída o recaídas a pesar de tratamiento con GC y IS) • Tocilizumab en ACG refractaria • Evaluar eficacia a los 4 meses, sino mejoría, descontinuar el tratamiento.
- 57. • Vasculitis que afecta predominantemente a la aorta y sus ramas principales produciendo formaciones aneurismáticas, estenosis y oclusión • Panarteritis granulomatosa, crónica • Afecta principalmente a la aorta, subclavia y arterias carótidas. • Arbitrariamente definida como una enfermedad que ocurre antes de los 50 años
- 58. • Incidencia de 0.7 por 100 000 personas • Prevalencia de 5 – 7 por millón de habitantes • El 23% dejan el trabajo • 74% tienen limitación en sus actividades diarias . Alto compromiso de la calidad de vida • Mortalidad 3 – 15% aproximadamente
- 60. • El perfil de distribución de los TLR determina el patrón de afectación vascular. • Células dendríticas. Variaciones alélicas en CMH II constituye un factor de riesgo genético • Células NK, linfocitos gama-delta y vías pro-apoptoticas en TA • Mimetismo molecular puede estimular la respuesta inmune. • Reclutamiento celular e infiltración de células inflamatorias • Citocinas pro-inflamatorias y mecanismos de lesión en TA
- 63. • La clínica va a depender de la topografía y del tipo de lesión vascular • Lesión suele ser bilateral y simétrica • Curso clínico tórpido insidioso y asociado a recaídas frecuentes • El concepto de remisión no es claro • Es difícil saber si la enfermedad está inactiva • La presencia de síntomas/signos oclusivos no siempre indica inflamación arterial
- 73. 1. Edad de comienzo de la enfermedad igual o menor de 40 años. Desarrollo de los síntomas o hallazgos relacionados con Arteritis de Takayasu a la edad de 40 años o menos. 2. Claudicación de extremidades. Desarrollo y empeoramiento de la fatiga y malestar en los músculos de una o más extremidades con la actividad, especialmente de extremidades superiores. 3. Disminución del pulso de arteria braquial. Disminución de pulsación de una o ambas arterias braquiales. 4. Presión arterial diferencial mayor de 10 mm Hg. Presión diferencial mayor de 10 mm Hg en la sistólica entre ambos brazos. 5. Soplo sobre arterias subclavia o aorta. Soplo audible a la auscultación sobre una o las dos arterias subclavias o la aorta abdominal. 6. Arteriografía anormal. Estrechamiento u oclusión arteriográfica de toda la aorta sus ramas primarias o grandes arterias en la zona próximal de extremidades superiores e inferiores, no debida a arterioesclerosis, displasia fibromuscular o causas similares; cambios habitualmente focales o segmentarios. Para etiquetar a un paciente de Arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criterios. S: 91% Y e: 98%
- 83. • OBJETIVO: prevenir los daños relacionados a la enfermedad y los efectos de la enfermedad arterial • Diferenciar entre daño irreversible y actividad de enfermedad. No tratar daños establecidos • VDI (Vasculitis Damage Index): vasculitis vaso pequeño • Corticoides altas dosis • 46-84% requieren un segundo agente para lograr remisión sostenida con reducción de dosis de corticoide • Recaídas son más frecuentes que en ACG, sobre todo al disminuir la dosis del corticoide • La toxicidad de los tratamientos es una de las principales causa de morbi-mortalidad en pacientes con takayasu • Evaluar la calidad de vida y el estado funcional
- 85. • Prednisona 1mg/kg/día. 2/3 en la mañana y 1/3 por la tarde • Iniciar Inmunosupresores al disminuir corticoides. • No existe ensayo clínico sobre la eficacia de los inmunosupresores. • MTX barato y seguro. AZA, CYP, MFM, CSA • Biológicos: anti-TNF (infliximab), RTX, tocilizumab • Aspirina en bajas dosis. Disminuye los eventos isquémicos en TA • Revascularización: cirugía o endovascular, luego de suprimir la inflamación. Tratamiento postprocedimiento es recomendado • Indicaciones de cirugía: isquemia critica cerebrovascular o coronaria, claudicación extrema y estenosis de arteria renal. Crecimiento de aneurisma, regurgitación aortica severa y coartación
- 86. • Los síntomas o signos de isquemia no siempre indican inflamación vascular • Los datos de laboratorio : PCR y VSG no son ni sensible ni específicos para monitorizar la actividad de la enfermedad. • AngioTAC: limitado rol por la cantidad de radiación y contraste yodado • AngioRM: informa acerca de el grosor de la pared, edema y captación del contraste: inflamación vascular?. Equipo especial y protocolos validados y estandarizados. • FDG-PET: mide la actividad metabólica. 18F fluordeoxyglucosa se acumula en células hipermetabólicas. Diferenciar vs ateroesclerosis?. Nuevos marcadores 11C: receptor de BDZ de macrófagos. • US: puede ayudar a determinar inflamación vascular. Hipoecogenicidad y engrosamiento de pared vascular.
- 87. • Actividad (NIH): presencia de síntomas constitucionales, soplo nuevo, reactantes de fase aguda elevados e imágenes angiográficas patológicas nuevas • BVAS: validado sólo para vasculitis vaso pequeño y mediano • DEI.Tak (Índice de extensión de enfermedad para Takayasu). Es una adaptación del BVAS. Poca sensibilidad. No adecuada discriminación entre actividad de enfermedad y daño establecido relacionado a la enfermedad • ITAS (Indian Takayasu Arteritis Score): consta de sólo 6 sistemas y está asociado a los ítems vasculares.
- 89. • 64 publicaciones donde se evidenció que el 40-48% de pacientes con ACG y 46-84% de Arteritis de Takayasu requerían inmunosupresión adicional. Para lograr la remisión o disminuir corticoides. • MTX en un reciente metanálisis se evidencia menos recaídas y menor dosis de corticoides. • Anti-TNF. IFX ensayo para su uso en mantenimiento, no se vio mejoría vs el uso de corticoide solo. El ensayo clínico ETA no se evidenció ventajas significativas.
- 103. • Anti-TNF no pueden ser recomendados como monoterapia en TA por la pobre evidencia • Tocilizumab aún es necesaria más evidencia • Anti-TNF no se recomiendan como primera línea en el tratamiento adyuvante por la poca evidencia. • Tocilizumab, aún no evidencia robusta • Anti-TNF se recomienda TA persistente o refractaria. • Tocilizumab se recomienda en TA persistente, ≥2 flares, recaída
- 106. [email protected]
Notas del editor
- #4: La interacción entre los componentes del desarrollo microvascular y los tejidos es diseñado para cumplir las necesidades especiales de los diferentes órganos y las de sus tejidos u órganos vecinos
- #8: La diversidad de los vasos medianos y grandes de los diferentes órganos es similar a la de los pequeños vasos Diversidad en especialización: embriogénesis (mesodermo), musculo liso vascular (aorta ascendente y las ramas proximales) tiene su origen en cresta neural: diferente rpta al TGF-B1. Cambios posteriores en relación a la fisiología y capacidad inmune
- #14: Los productos de glicación avanzada se unen a proteínas de la matriz extracelular y esto da como resultado endurecimiento de los vasos sanguíneos
- #22: Pared Vascular bien desarrollada con adventicia con vasa vasorum
- #25: Sistema Humaral tiene poca participación en la ACG. Se evidencia Ac contra anticardiolipina 20 -50% y tb Ac contra céluas endoteliales en 33%, sin significación clínica Edad: disminución de Cel T virgenes, aumento de celT efectoras y de memoria, disminución del repertorio de células T. alteración en la activación de cel Denditriticas. Más expuestos a infecciones. Alteración de la regulación inmune. Seneescentes dendriticas, macrofagos, cel endoteliales y fibroblastos pueden secretar espontaneamente citocinas, IL1B, IL6 y TNF. Esto lleva a un estado inflamatorio crónico que produce enf autoinmunes y aterosclerosis La edad además altera la estructura vascular y propiedas funcionales y estructurales IL6: aumentada en ACG, envuelta en el balance Th1/Th17. Exceso de IL6 favorece Th17. Glucocorticoides disminuyen IL6, pero no restauran el balance. Tocilizumab corrigen el disbalance de th17
- #26: CD4Th17 secreta IL17: activa células endoteliales, células musculares lisas vascular, y fibroblastos. Inhibido por corticoides. CD4Th1 secreta INF gama: activa macrófagos, células endoteliales, células citotóxicas. Resistente a Corticoide La polarización de células CD4 no es estable, es variable e intercambiable dependiendo de las citocinas en el microambiente Las CD4Th17 puede inducir IL-12 y en este microambiente puede polarizarse a CD4Th1 CDC161 es considerado un marcador específico de linaje Th17. La expresión de CD161 por Th1 que estos son doblemente positivos IL17 y INF o que derivaron de los Th17. Plasticidad de las células T Celulas Treg (Reguladoras) CD4+CD25+Foxp3+ son imnunosupresoras. Raro Treg en ACG y disminuido en sangre periférica Existe una Disminución de PD-L1: inhibe la producción de cel T citotóxicas y estimula las Treg. INF gama: activa macrófagos que son recluidos por el CCL2. Los macrófagos activados llevan a la formación de células gigantes. (CCL2 es producido por leucocitos y por VSMC). Macrófagos secreta IL-1B y IL-6 que amplifican las rpta inflamatoria y son responsables de los síntomas sistémicos. Macrófagos producen Free radicals y MMP9 (tb producido por VSMC) y destruye la matriz extracelular y elastina de la capa media y lamina elástica media Macrófagos activados y Células Gigantes producen PDGF (proliferación VSMC hiperplasia de capa media) y VEGF (neoangiogenesis: incrementa reclutamiento celulas inflamatorias) VSMC: funciones contractiles, reparación y curación de la pared vascular. Produce matriz extracelular. VSMC es el blando de la inflamación y además migran y proliferan en la intima y produce MMP2 y MMP9: neoangiogenesis y hiperplasia de la intima
- #31: Cefalea ocasionalmente difusa o bilateral
- #86: Anti-TNF: tasa de remisión 90% 33% sufrieron recaída, 20% descontinuo el tratamiento por efectos adversos