DEPARTEMENT DE PHARMACIE – LABORATOIRE DE CHIMIE THERAPEUTIQUE

Médicaments du système
nerveux central
Les neuroleptiques
Dr. F.REBBAH
 I. Introduction
a. Psychotrope :

On appelle psychotrope toute substance qui modifie l'activité mentale. Si les modes
d’action des psychotrope dépend de leurs types, ils convergent ceci dit sur leur
action au niveau du système nerveux central et sur les neuromédiateurs qui
modifient chimiquement le psychisme.

Selon la classification de Delay et Deniker, les psychotrope se subdivisent en 4

classes:

 Les psycholeptiques :

Un psycholeptique a une action dépressive sur l’activité mentale et peut agir :

 Sur la vigilance, il est dit ainsi hypnotique à l’image des benzodiazépines

et des barbituriques

 Il peut agir sur l’anxiété, il est dit anxiolytique à l’image des

benzodiazépines et des carbamates

 Il peut agir sur l’humeur ainsi que sur les délires, les hallucinations et les
confusions; il est dit neuroleptiqus à l’image des phénothiazines et des
butyrophénones

 Les psychoanaleptiques :

Un psychoanaleptique a une action stimulante sur l’activité mentale et peut

agir :

 Sur la vigilance, il est dit ainsi psychotonique à l’image des amphétamines

et de la caféine

 Il peut agir sur l’humeur, il est dit antidépresseur à l’image des inhibiteurs
de la monoamine oxydase (IMAO), des inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine (IRS) et de la noradréanline (IRNA).

 Les psychorégulateurs :

Un psychorégulateur a un effet stabilisateur de l’activité mentale, il régule

l’humeur; Ainsi donc il est appelé normothymique, à l’image du lithium et du
valproate de sodium.

 Les psychodysleptiques :

Un psychodysleptique est plutôt un perturbateur de l’activité mentale, il

provoque délire et hallucination à l’image des hallucinogènes et des
stupéfiants

1
 b. Psychose :

La psychose est définie comme étant une altération globale de la personnalité

bouleversant les rapports du sujet avec la réalité.

Ses symptômes sont souvent classés en 2 catégories, à savoir: les symptômes

positifs et les symptômes négatifs

Un symptôme positif dit aussi productif est un fait absent chez une personne dite
« normale » mais présent chez un sujet soufrant de psychose tel que délires et
hallucinations.

Un symptôme négatif dit aussi déficitaire est une fonction psychique présente chez
une personne dite « normale » mais absente chez un sujet soufrant de pathologie
psychotique telle que l’apathie et le retrait social.

Ci-dessous un tableau représentant une liste non exhaustive des symptômes

productifs et déficitaires :

Psychose

Symptômes productifs (positifs) Symptômes déficitaires (négatifs)

Hallucinations, illusions, idées délirantes, Appauvrissement du langage, apathie,

perturbation du cours de la pensée détachement affectif et émotionnel,
(pensée désorganisée), agitation, difficultés intellectuelles, retrait social et
excitation, agressivité, trouble du professionnel, passivité, …..etc.
comportement, saut d’humeur….etc.

II. Neuroleptiques (NL) :

a. Définition :

Un neuroleptique est un produit psychotrope, qui agit sur le système nerveux central,
utilisé dans le traitement des psychoses caractérisées par l’agitation et l’excitation.
Son action est plus soutenue au niveau des centres sympathiques
Un neuroleptique est dit également un antipsychotique ou encore un tranquillisant
majeur par opposition à un tranquillisant mineur qui est un anxiolytique.

Le terme neuroleptique est plutôt une terminologie française alors que les américains
lui préfèrent le terme antipsychotique.

2
L’action des neuroleptiques est diverse, ils ont

 Une action sédative;

 Une action antiproductive dite aussi antipsychotique;

 Une action antidéficitaire dite aussi désinhibitrice

A ceux là s’associent d’autres effets tels que

 L’effet antisérotoninergique par action sur les récepteurs 5HT2 et 5HT3;

 L’effet antihistaminique par action sur les récepteurs H1 ;

 L’effet anticholinergique par blocage des récepteurs M1 et M2 muscariniques ;

 L’effet adrénolytique essentiellement sur les récepteurs alpha.

Le mécanisme d’action des neuroleptiques est essentiellement par antagonisme des

récepteurs dopaminergiques présynaptiques. Ceci est surtout le cas pour les
neuroleptiques classiques.Quant au type des récepteurs dopaminergiques
concernés, il s’avère que:

 Le blocage des récepteurs D1 et sans effet sur l’amélioration des symptômes;

 Le blocage des récepteurs D2 est associé à une action antipsychotique avéré;

 L’action sur les récepteurs D3 (antagonisme mixte avec D2) pourrait expliquer
l’activité de nouvelles molécules telles que l’amisulpride;

 L’action sur les récepteurs D4 (antagonisme) semble être la cible élective de

la clozapine.

b. Classification :

Les neuroleptiques peuvent êtres classés de différentes manières selon les critères
prédéfinis:

 Selon la structure chimique tel est les cas des butyrophénones et des
benzamide substitués;

 Selon le mode d’action neurochimique tel est l’exemple:

 de la clozapine pour l’antagonisme des récepteurs D4;

 de la rispéridone pour l’antagonisme sérotoninergique 5HT2 et

l’antagonisme dopaminergique D2;

 ou de l’aripiprazole pour son agonisme partiel des récepteurs 5HT 1A et

D2 à coté de son antagonisme sérotoninergique 5HT2A

3
  Selon l’effet pharmacologique; c’est ainsi que les neuroleptiques peuvent être
distingués:

 en sédatifs, antipsychotiques ou antidéficitaires;

 en monopolaires ou bipolaires;

 en calmant ou stimulant

 Selon la chronologie et l’originalité du mode d’action ; il s’agit du distinguo

neuroleptiques classiques versus neuroleptiques atypiques
c. Neuroleptiques classiques et atypiques :

Les neuroleptiques dits atypiques ou de deuxième génération par opposition aux

neuroleptiques dits classiques, typiques ou de première génération sont appelés
comme telles pour diverses raisons:

 En raison de leurs structures qui s’éloignent plus au moins de celles des

neuroleptiques classiques, tel est le cas de l’amisulpride et la
lévomépromazine;

 En raison de leurs modes d’action originaux: de façon non exhaustive est citée
l’antagonisme des récepteurs sérotoninergique exclusivement ou en
combinaison avec les récepteurs dopaminergique (D2), l’antagonisme des
récepteurs D3 (amisulpride) , D4 (clozapine) et l’agonisme partiel des
récepteur D2 présynaptique (aripiprazole);

 En raison de l’atténuation des symptômes extrapyramidaux (akinésie,

hypertonie et tremblement au repos) qu’ils génèrent ;

 En raison de leurs action soutenue sur les symptômes déficitaires là où les

neuroleptiques classiques sont peu activent;

 En raison de leur profil des effets secondaires modifié voir même différent de
celui des neuroleptiques classiques. Différent ne veut pas dire forcément
meilleur.

d. Classe chimique des neuroleptiques :

Plusieurs classes chimiques couvrent la classe thérapeutiques des neuroleptiques, à

savoir:

 Les tricycliques : qui renferment les phénothiazines, les thioxanthène et les

structures heptacycliques

 Les butyrophénones comportant un noyau pipéridinique dans leur structure

 Et les benzamide substitués qui sont des orthopramides dérivant initialement

du procaïnamide :

4
 Procaïnamide Orthopramide (OCH2R)
Orthobenzamide(OCH3)

e. Recherches et développement :
 Neuroleptiques tricycliques :

Dans l’historique des neuroleptiques tricycliques, le bleu de méthylène constituait le

point de départ.
CH3 CH3
+
N S N
H3C CH3

Il était déjà utilisé comme colorant mais un intérêt particulier lui a été accordé suite à
2 observations:

 La première était son affinité pour le tissu nerveux d’où l’idée de l’administrer
aux malades souffrant de douleurs neurologiques ou arthritiques. Ceci s’est
avéré très intéressant avec des résultats concluants mais son administration
répétée provoquait des lésions rénales.
 Quant à la deuxième observation à l’égard du bleu de méthylène, elle
concernait un parasite du genre Plasmodium, responsable de la malaria, qui
fixait le colorant d’où l’espoir de l’utiliser comme traitement alternatif de cette
maladie. Les premiers résultats de son administration à des impaludés étaient
prometteurs et aussitôt désillusionnés avec le P.falciparum qui est l’espèce la
plus redoutable et est responsable d’accès pernicieux (dit aussi
neuropaludisme, regroupe toutes les manifestations neurologiques
conséquence de l’atteinte cérébrale au cours de l’accès palustre : troubles de
la conscience, prostration et convulsions.)

Vu le problème de la résistance à la quinine dans le traitement du paludisme et les

premiers résultats intéressants avec le bleu de méthylène, plusieurs molécules
inspirées de ce colorant ont étaient synthétisées dans l’espoir de trouver une
nouvelle substance efficace contre ce parasite.

Ces molécules tout comme le bleu de méthylène renfermaient un noyau parathiazine

dit aussi phénothiazine.

5
Les tests ont malheureusement montrés l’absence d’activité antiparasitaire mais la
similitude structurale de la fénéthiazine avec la phenbenzamine déjà connue pour
ses propriétés antihistaminiques allait donner un tout autre tournant à cette
recherche

Effectivement en comparant les structures de la phenbenzamine et de la

fénéthiazine, il est constaté une similitude structurale qui se traduit par :

Analogie structurale  S

Q: Propriété antihistaminique ?
N N
R: oui, surtout pour le dérivé R
méthylé
N N
H3C CH3 H3C CH3

Phenbenzamine R=H : fénéthiazine

(Antihistaminique) R=CH3 : prométhazine

 La présence de 2 cycles benzéniques reliés à un atome d’azote dans la

phenbenzamine et reliés à un atome d’azote sur un sommet puis à un atome
de soufre sur un autre sommet dans la fénéthiazine.
 À partir de chaque atome d’azote des 2 molécules est constaté la présence
d’une chaines latérale dicarbonée se terminant par un reste N,N-
diméthylamine.

À partir de cette analogie structurale, il était plausible de penser à la similitude

d’action dans le sens où la fénéthiazine pourrait avoir des propriétés
antihistaminiques. Il s’est avéré que non seulement elle les avait mais que le dérivé
méthylé qui est la prométhazine l’était plus.

Ainsi donc la recherche initiale d’une molécule antipaludéenne a débouché sur une
molécule antihistaminique.

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 S

N
H3C

N
H3C CH3
Prométhazine (structure tricylique phénothiazine)

Les propriétés antihistaminiques de la prométhazine ont été mises à profit dans la

prévention du choc opératoire lié à l’anesthésie. L’effet favorable de cette molécule
n’était pas lié à son effet antihistaminique mais plutôt à un effet dépresseur du SNC.
Le mécanisme d’action exacte était encore inconnu à l’époque.

La mise en amont des propriétés dépressives du SNC a conduit à la préparation de

nouvelles phénothiazines substituées par des chaine alkylaminées sur l’atome
d’azote du tricycle parathiazine. C’est ainsi que le premier neuroleptique, qui est la
chlorpromazine, a été mis au point. Son mécanisme d’action a été identifié comme
antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2.

À partir de la structure initiale de la chlorpromazine, plusieurs phénothiazines

neuroleptiques ont été synthétisées.

À titre d’exemple dans la structure chimique de la chlorpromazine, qui est

représentée ci dessous, il y a:

- un noyau phénothiazine substitué par un chlore en position 2 (pour la

numérotation du cycle, elle sera discutée ultérieurement);

- et une chaine latérale comportant trois atomes de carbones et se terminant

par un reste N,N-diméthylamine.

R X Dénomination

H Cl chlorpromazine

CH3 CN cyamémazine

CH3 OCH3 lévomépromazine

7
Le R est un hydrogène dans la chlorpromazine mais s’il est un radical méthyle avec
un reste nitrile en C2, il s’agira dans ce cas de la cyamémazine.

Dans cette dénomination commune internationale:

- le préfixe « cya » renvoie au cyanure (qui est la fonction nitrile C≡N);

- et le reste « mé » pour méthyle.

Mais si le radical méthyle est accompagné d’un reste « métoxy » en C2, il s’agira
alors de la lévomépromazine où le prefixe « lévo » renvoie au stéréoisomère
lévogyre et la syllabe « mé » au reste méthyle.

Par ailleurs, en plus de l’action ataraxique des phénothiazine il a été relevé que
leur effet sur les récepteurs dopaminergique de la trigger zone conduisait à un effet
anti émétique plutôt qu’à un effet anti psychotique.

Enfin, concernant les modifications structurales apportées aux parathiazines par le

changement de la nature des substituants R et X, il a été constaté que l’introduction
de l’azote terminal dans une structure cyclique était encore meilleure pour l’activité
neuroleptique :

C’est ainsi que l’inclusion du reste N,N-diméthyle amine dans un cycle pipéridinique
a permis la préparation de la métopimazine, la périciazine et la pipotiazine.

R X Dénomination

CONH2 SO2CH3 métopimazine

OH CN périciazine

SO2 N(CH3)2 pipotiazine

(CH2)2OH

À partir des structures des trois molécules ci-dessus (la métopimazine, la périciazine
et la pipotiazine). Il est constaté des parties communes et particulières :

 Pour les parties communes, il est observé la présence

 D’un noyau phénothiazine substitué par un X (X symbolise
généralement un halogène mais il pourrait renvoyer à tout autre
élément électroatracteur);
 D’une chaine à 3 atomes de carbones qui se fixe au niveau de l ’azote
de la parathiazine. Le segment latéral se termine par un noyau
pipéridinique substitué par un radical en position para

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  Pour les parties particulières, c’est plutôt la nature de X et la nature de R qui la
traduisent:

 Dans la métopimazine, le R est une amide primaire CONH2 et le X est

un méthylsulfone SO2CH3;

 Dans la périciazine, le R est un hydroxyle OH et le X est un nitrile C≡N ;

 Dans la pipotiazine, le R est un hydroxyéthyle CH2- CH2- OH et le X

est un diméthyle sulfonamide SO2 N(CH3)2.

Par ailleurs, si l’introduction de l’azote terminal du N,N-diméthyle amine (initialement

présent dans la chlorpromazine) dans un cycle pipéridinique s’est accompagné d’un
meilleur effet neuroleptique, son introduction dans un cycle pipérazinique s’est
accompagné de moins d’effets secondaires notamment moins de troubles de la
mémoire et de la vigilance.

X Dénomination

X= Cl perphénazine

X= CF3 fluphénazine

Ainsi donc la perfénazine et la fluphénazine qui sont des phénothiazines à chaine

latérale pipérazinée substitué par un reste hydroxyéthyle en position para ne différent
que par la nature de X en position 2 ; Il s’agit d’un chlore pour la perphénazine et
d’un trifluorométhyle pour la fluphénazine.
Ce type de molécule se caractérise par un renforcement de l’effet dopaminergique
par rapport aux effets anticholinergiques et antihistaminiques.

Par la suite les changements structuraux sont devenus plus étendus; s’ils se
limitaient initialement à la nature de X et celle de R ainsi qu’à de légères
modifications au niveau de l’azote terminal de la chaine latérale; Ils concernaient
dans un second temps le noyau phénothiazine. Ce dernier est considéré comme une
structure charnière et sa modification conduirait à des structures qui s’éloignent des
molécules de départ.

9
L’étude de l’impact de la substitution du noyau aromatique sur les propriétés
pharmacologiques ainsi que la recherche de nouvelles structures bio-isostères ont
conduit à plusieurs testes et tentatives dont certains ont été concluants:

 Le premier est le remplacement de l’azote phénothiazénique par un C

d’hybridation SP2 (autrement dit un carbone éthylénique). Ce remplacement a
abouti à la série des thioxanthènes neuroleptiques, à l’image du
zuclopenthixol et du flupentixol :

X Dénomination

X= Cl zuclopenthixol

X= CF3 flupentixol

À partir des structures du zuclopenthixol et du flupentixol, il est constaté une

similitude structurale avec la perfénazine et la fluphénazine hormis l’azote de la
parathiazine qui est remplacé par un carbone éthylénique. C’est ainsi qu’une
phénothiazine est transformé en thioxanthène tout en maintenant l’activité
neuroleptique. Concernant l’éthymologie du thioxanthène, le suffixe xanthène est un
tricycle constitué d'un cycle pyrane entouré de deux cycles benzéniques alors que
préfixe « thio » traduit le remplacement de l’oxygène du pyrane par le soufre.

 Le deuxième est le remplacement du soufre cyclique par une chaîne

dicarbonée saturée (C-C). Ce remplacement a abouti à la série des
antidépresseurs tricycliques à l’image de l’imipramine, et l’amitryptiline :

N C
CH3 CH3
N N
CH3 CH3

imipramine amitryptiline

Cette fois-ci le remplacement du soufre cyclique par une chaîne dicarbonée saturée
(C-C) a permis le passage d’un hexagone vers un heptagone. À coté de ce
changement majeur et en s’inspirant des molécules neuroleptiques déjà
synthétisées, plusieurs nouveaux produits ont été mis au point notamment:

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  L’imipramine qui garde dans sa structure un reste rappelant la
chlorpromazine, il s’agit de la chaine latérale à trois atomes de carbones avec
un reste terminal N, N-diméthylamine. Contrairement à la chlorpromazine,
l’imipramine n’est pas neuroleptique, elle est plutôt psychoanaleptique ; il
s’agit d’un antidépresseur.

 L’amitrypltiline, renferme dans sa structure l’insaturation de la chaîne latérale

qui rappelle celle des thioxanthènes. Contrairement aux thioxanthènes,
l’amitryptiline n’est pas un neuroleptique mais un antidépresseur.

 Le troisième est le remplacement du soufre cyclique par une chaîne

dicarbonée insaturée (C=C). Ce remplacement a abouti à la carbamazépine :

N
NH2

O
carbamazépine

la carbamazépine n’est pas un neuroleptique et encore moins un

psychotrope ; il s’agit d’un antiépiléptique .

 Le quatrième est le remplacement de l’azote cyclique par une liaison

azométhine et le soufre cyclique par son isostère NH. Ce remplacement a
conduit à l’obtention de la clozapine qui est un neuroleptique atypique et
démuni d’effets extrapyramidaux :
H Deux élément chimiques sont dits isostères s’ils ont
N
le même nombre d’ électrons de valence. Ainsi le
Cl soufre avec ses six électrons de valence est un
N isostère du groupe NH où l’azote a cinq électrons de
valences auxquels va se rajouter un seul électron de
N
l’hydrogène pour donner un total de six électrons de
valence.
N
CH3 La liaison azométhine est une imine (C=N) dans
laquelle ni le carbone ni l’azote n’est lié à un
Clozapine
hydrogène.

 Le cinquième est le remplacement de l’azote cyclique par une liaison

azométhine et le soufre cyclique par l’oxygène. Ce remplacement a conduit à
l’obtention de la loxapine qui présente, également, une chaine latérale
méthyle pipérazinée :

11
 O

Cl
N
N

N
CH3
Loxapine

Le choix porté sur l’oxygène est justifié par son appartenance au même groupe que
le soufre, il est supposé avoir le même comportement chimique et de ce fait,
éventuellement, des effets pharmacologiques similaires.

La loxapine n’est pas un neuroleptique mais plutôt un antidépresseur et ce malgré

son analogie structurale avec la clozapine neuroleptique.
À partir de la clozapine et en se basant sur le principe de l’isostèrie, le NH cyclique
est remplacé par l’oxygène. Ce mineur changement donne un effet pharmacologique
diamétralement opposé à savoir le passage d’un effet neuroleptique de la clozapine
vers un effet antidepresseur de la loxapine.

sur une tout autre méthodologie, l’olanzapine, un neuroleptique atypique, a été

développé suite à un effet secondaire très conséquent de la clozapine. Bien que
cette dernière soit efficace dans certaines psychoses réfractaires aux autres
médicaments, elle présente le désavantage de provoquer une agranulocytose.
(Baisse importante d’un type de globule blanc dit granulocyte. Le risque infectieux lié
à cette baisse est majeur et nécessite une action urgente, autrement le pronostic vital
est engagé).
L’olanzapine ne provoque pas d’agranulocytose; mais elle est à l’origine d’autres
effets secondaires, à savoir:
 Des troubles métaboliques tels que l’obésité et le diabète;
 Des troubles endocriniens telles que la galactorrhée, l’aménorrhée et
l’impuissance;
 Et des envies de suicide
D’un point de vu structurale, l’olanzapine est la conséquence de la substitution de
l’un des noyaux benzéniques de la clozapine par un autre noyau aromatique, il s’agit
du thiophène . Aussi il est constaté le changement d’un substituant électroattracteur
(le chlore) par un substituant électrodonneur (le méthyle).
Il est par ailleurs relevé que le changement concerne le profile des effets
secondaires car l’action thérapeutique ne change pas, il s’agit toujours de l’activité
neuroleptique.

12
 H H3C H
N S N

Cl
N N
N N

N N
CH3 CH3
Clozapine Olanzapine

 Neuroleptique de la classe des butyrophénones :

Concernant l’historique des neuroleptique de la classe des butyrophénones, la

péthidine constitue le point de départ.

COOEt
Péthidine
(analgésique centrale)

N
CH3
 Cet analgésique central a fait l’objet de pharmacomodulation par modification
des substituants de l’azote de la pipéridine par des chaines arylalkyl de
longueurs variables. Il en a résulté l’obtention du produit R1187 dont les
propriétés sédatives voisinent celles de la chlorpromazine.

R1187

13
Le R1187 possède un reste butyrophénone à l’origine du nom de cette classe. Le
remplacement de la fonction ester dans le R1187 par une fonction alcool a conduit à
l’obtention de l’halopéridol :

Cl

OH
Halopéridol :
Neuroleptique antipsychotique
plus puissant que la chlorpromazine

F
N

Il s’agit d’un neuroleptique antipsychotique plus puissant que la chlorpromazine.

L’attention est aussi attirée par la présence de 2 halogènes très électroattracteurs en
position para des deux cycles benzénique dans l’halopéridol. À partir de cette
dernière structure, la substitution du benzène par le noyau benzimidazolone a
conduit au Dropéridol :

Dropéridol
(neuroleptique antiémétique)

Le dropéridol est un neuroleptique antiémétique et non antipsychotique. Il y a eu

ainsi un changement du spectre d’utilisation.

Le pimozide et la dompéridone sont la résultante de la duplication des cycles comme

suite:

 L’introduction d’un second fluorobenzène qui a donné le pimozide. C’est un

antipsychotique à durée d’action prolongée.

14
 Pimozide :
Antipsychotique a durée d’action
prolongée

 L’introduction d’un second noyau benzimdazolone a donné la dompéridone

qui est un antiémétique non neuroleptique car elle stimule la motricité
intestinale par voie périphérique; il s’agit d’un antagoniste dopaminergique
périphérique.

Dompéridone :
Antiémétique non
neuroleptique

L’attention est attirée par la présence d’un cycle tétrahydropyridine dans le dropéridol
et le rétablissement du noyau pipéridinique dans les deux structures sou jacentes
(pimozide et dompéridone).

L’introduction d’un motif benzisoxazol en para de l’azote pipéridinique a permis

d’obtenir la rispéridone qui est un neuroleptique atypique agissant sur les récepteurs
sérotoninergiques.

o Rispéridone :
m
Action sur les récepteurs
sérotoninergiques
p (Neuroleptique atypique)

La transformation moléculaire a continué d’évoluer jusqu’à l’obtention d’un motif

structural fondamentalement changé. C’est l’exemple de l’aripipazole :

15
 Aripipazole
(neuroleptique atypique)

L’aripipazole est un dérivé de la pipérazine mais il reste classé dans le groupe des
butyrophénones pipéridinés. Il s’agit d’un agoniste partiel des récepteurs
présynaptiques D2.

 Neuroleptiques dérivés de la structure benzamide substituée

Dans l’historique des neuroleptiques dérivés de la classe des benzamides
substituées, la procaïnamide constitue le point de départ; il s’agit d’un anesthésique
local et d’un antiarythmique :

O O
substitution en ortho

NH R NH R
OCH2R
benzamide orthopramide
R=H : orthobenzamide

H2N

Procaïnamide :
- Anesthésique local
NH - Antiarythmique
O
N Et
Et

Les modifications structurales sur la procaïnamide, ayant conduit au métoclopramide,

se résument en une chloration en position méta de l’amide en plus d’une
méthoxylation en position ortho du même amide.

16
 H2N Cl

Métoclopramide
H3CO NH
O
N Et
Et
Le métoclopramide est actif sur le système nerveux central, il est doté d’effet
antinauséeux et anxiolytique.

Par la suite, plusieurs dérivés ont été synthétisés par l’introduction de la fonction
sulfone (-SO2) ou sulfonamide (-SO2NH2) en méta de la fonction amide. Ces dérivés
ont des propriétés antipsychotiques par action sur les récepteurs dopaminergiques
D2 :

Benzamides substituées à fonction sulfone

H SO2Et H SO2Me H2N SO2Et
Et Et Et
N N Et N

H3CO NH H3CO NH H3CO NH

O O O
Sultopride Tiapride Amisulpride
(antipsychotique) (antipsychotique) (antipsychotique)

Benzamide substitué à fonction sulfamide

H SO2NH 2
Et
N

H3CO NH
O
sulpiride
(antipsychotique)

A partir des structures des différentes molécules représentées ci-dessus, il est

constaté ce qui suit:

 Tous les dérivés sont métoxylés en position ortho de la benzamide d’où le

nom d’orthobenzamide qui désigne cette classe;

 Tous les dérivés ont soit un groupe sulfone ou un groupe sulfamide en

position méta de la benzamide;

17
  la quasi-totalité des dérivés n’est pas substituée en position para de la
benzamide. Dans le cas contraire c’est une amine primaire qui est retrouvé ce
qui rappel la procaïnamide;

 Tous les dérivés possèdent un segment dicarboné qui sépare l’azote terminal
de la chaine latérale de celui de la benzamide

 Tous les dérivés possèdent un azote terminal type diéthyle amine ou inclus
dans une structure éthylpyrrolidine.

III. Phénothiazines (Phts)

a. Structure chimique

Les phénothiazines sont des composés tricycliques formés de la fusion de 2

cycles benzéniques et d’un noyau Parathiazine autrement dit le (1,4-Thiazine);
une phénothiazine est donc une dibenzoparathiazine.

6 5 4
S S
7 3
8 2
9 10N 1 N
H H
10H-phenothiazine 1,4- Thiazine

Une phénothiazine n’est pas une structure plane en raison de la différence de

longueur des liaisons C-S et C-N et la géométrie trigonale de l’azote (la
géométrie en V du soufre est plutôt en faveur de la planéité de la structure). De
ce fait les plans des 2 cycles benzéniques forment un angle dièdre de 25°.Quant
à la chaine latérale en N10, elle est placée à l’horizontale au dessus de la
structure polycyclique

Remarque : un angle dièdre est l’angle de plissage qui est formé par
l’intersection des plans contenant les cycles benzéniques adjacents. Cet angle
est supérieur à 55° dans les antidépresseurs tricycliques.

18
 b. Numérotation :

Il existe 2 types de numérotation du noyau phénothiazine:

 Une ancienne numérotation dite de Bernstein;

 Une actuelle numérotation dite de l’IUPAC qui est en vigueur.

Il est à préciser que les atome impliqués dans la fusion des cycles ne sont pas
comptabilisés. Et ce pour les 2 numérotations

La numérotation de Bernstein attribue l’indice le plus faible au carbone voisin de

l’atome de soufre, continue dans le même sens et suit la chaine carbonée jusqu’au
carbone numéro 4 puis s’interrompt au niveau de l’azote et se poursuit pour les 4
atomes de carbone restant dans l’ordre 5, 6, 7et 8. Le soufre est indexé 9 et l’azote,
préalablement délaissé, est indexé 10.

8 1
S
7 2

6 3
5 10N 4
H

Numérotation de Bernstein

La numérotation de l’UIPAC attribue l’indice le plus faible au carbone voisin de

l’atome d’azote, continue dans le même sens et suit la chaine carbonée attribuant
des indexes numériques croissants au fur et à mesure de l’éloignement du carbone
numéro 1. Sans préjudice de leur nature hétéroatomique le soufre et l’azote sont
numérotés selon leur ordre d’apparition dans la chaine et sont de ce fait indexés 5 et
10 respectivement.

6 5 4
S
7 3

8 2
10N 1
9 H

IUPAC

Il est relevé que :

 Suivant l’un ou l’autre système, les dérivés les plus souvent utilisés en
thérapeutique sont substitués en 3 (selon la numérotation de Bernstein) ou en
2 (conformément à la numérotation de l’UIPAC ).

19
  Une substitution sur l’atome d’azote est en position 10 quelque soit le mode
de numérotation adopté.

c. Nomenclature :

En ce qui concerne la nomenclature, la Dénomination Commune Internationale (DCI)

des phénothiazines comporte le suffixe « azine »; À titre d’exemple sont cités la
chlorpromazine, la lévomépromazine, l’alimémazine, la thioridazine…, etc.

Cette DCI n’est pas spécifique des phénothiazines neuroleptiques, l’exemple est
donné pour :

 La lévomémazine qui est une phénothiazine neuroleptique;

 La prométazine qui est une phénothiazine antihistaminique.

Le suffixe « azine » est également attribué à d’autres composés non

phénothiazéniques, l’exemple est donné pour:

 La chlorpromazine qui est une phénothiazine aux propriétés antipsychotiques;

 La viloxazine qui est un orthodietherbenzène aux propriétés antidépressives;
 La niaprazine qui est une pipérazine aux propriétés antihistaminiques et
hypno-sédatives.

d. Classification:

Selon la nature de leurs chaines latérales, les phénothiazines neuroleptiques se

subdivisent en 3 groupes, à savoir :

 Le groupe des phénothiazines neuroleptiques aliphatiques tel que la

chlorpromazine et la lévomépromazine;

 Le groupe des phénothiazines neuroleptiques pipéridinées tel que la

pipotiazine et la périciazine;

 Le groupe des phénothiazines neuroleptiques pipérazinées tel que la

perphénazine et la fluphénazine;

20
 Phénothiazine neuroleptique
aliphatique pipéridinée pipérazinée
chlorpromazine (largactil®) pipotiazine (piportil®) perphénazine (trilifan®)

H3C
N
H3C
N Cl

lévomépromazine(nozinan®) périciazine (neuleptil®) fluphénazine (moditen®)

H3C H3C
N
H3C
N O
CH3
S

40

e. Synthèse chimique :

La préparation des phénothiazines se fait en 3 étapes :

 La première est l’édification de l’ensemble phénothiazinique plus au moins

substitué;

 La deuxième est la synthèse de la chaîne (parfois complexe) qui sera greffée

ultérieurement sur le noyau phénothiazine;

 La troisième est le greffage de cette chaîne sur l’azote N10 de la

phénothiazine.

1. Edification du noyau phénothiazénique :

L’édification de l’ensemble phénothiazinique peut se faire par thionation d’une

diphénylamine ou par cyclisation d’un sulfure de diphényle

 Thionation d’une diphénylamine:

En ce qui concerne la Thionation d’une diphénylamine, les méthodes les plus

utilisées s’inspirent de celles qui permettent l’obtention du noyau phénothiazine par
cyclisation et ce par action du soufre sur la diphénylamine. 2 cas de figures peuvent

21
se présenter, soit il s’agit d’une diphénylamine non substitué ou il s’agit d’une
diphénylamine substituée en méta.

 Cas d’une diphénylamine non substituée :

H
NH N
S

chauffage
S
diphénylamine non sunstituée phénothiazine non substituée

Lors de la cyclisation par le soufre d’une diphénylamine non substituée, il est

nécessaire de chauffer à une température élevée et pendant longtemps. Il existe
d’autres procédés catalysés par l’iode, ou un acide de LEWIS comme le AlCl3 ou
FeCl3. Aussi, le soufre peut être remplacé par le chlorure de thionyle (SOCl2)
(procédé sandoz). Toutes ces modifications opératoires tendent à réduire le temps et
la température de chauffage.

 Cas d’une diphénylamine substituée en méta :

9 H 1
NH R N R
m 8 10
+S 2

trace d'iode 7 3
m 6 S 4
5
diphénylamine méta sunstituée phénothiazine substituée en C2
isomère majoritaire

9 H 1
NH N
8 10 2
m +S

trace d'iode 7 3
m 6 S 4
5 R
R

diphénylamine méta sunstituée phénothiazine substituée en C4

isomère minoritaire

Lors de la cyclisation, via le soufre, d’une diphénylamine substituée en méta, la

thionation donne un mélange de deux isomères de position.

 Le premier porte le substituant en 2; c’est d’ailleurs l’isomère majoritaire;

 tandis que le deuxième porte le substituant en 4.

Il est possible de récupérer l’isomère majoritaire par cristallisation fractionnée.

22
  Cyclisation d’un sulfure de diphényle :

La deuxième façon d’édifier le noyau phénothiazénique est la cyclisation d’un sulfure

de diphényle. Pour se faire, il est nécessaire de procéder à l’élimination de l’acide
nitreux (NO2) dans un sulfure de diphényl O-nitré et O’- acylamidé ou d’un
sulfure de diphényl O-nitré et O’-acylaminé et ceci par chauffage vers 50 à 80°C
en présence d’une base selon le bilan réactionnel suivant :

S
S O
base +

O 50°-80°C N
+ H N
-
+ O
N
R
- HN
O O
R
O

L’atome de soufre est lié à deux cycles benzènes, afin de faire la distinction entre les
deux phényles l’un d’eux sera annoté prime (‘).
Ainsi, le premier phényle aura 5 sommets, à savoir : 2 sommets ortho, 2 sommets
méta et 1 sommet para.
Quant au deuxième phényle, il aura 5 sommets, à savoir : 2 sommets o’, 2 sommets
m’ et 1 sommet p’.
S S
o o' o'
m m m'
m'
O p O p'
p o N+ o' p' o N+ o'
m m' m m'
- HN - HN
O O
R H
O O

sulfure de diphényl O-nitré et O’- acylamidé sulfure de diphényl O-nitré et O’- acylaminé

Le mécanisme de la condensation passe fréquemment par un réarrangement

moléculaire appelé transposition de SMILES.

Pour commencer l’utilisation de la base permet d’arracher le proton à l’azote. Ce

dernier devient en excédent électronique suite au rabattement du doublet de la
liaison N-H. Ceci permet à l’azote d’effectuer une attaque nucléophile sur le carbone
du phényle voisin, directement lié au soufre.
simultanément à cette attaque et dans le respect de la tétravalence du carbone , il y
a une délocalisation électronique du carbone SP2 vers l’azote du nitro selon le
système conjugué [π- σ−orbitale vacante ]. Il est obtenu ainsi un nitronate spiranique
dit encore azinate spiranique.

23
X2 S S
X2

-H+

+
N X +
X
- - N
O O N O - N
O
H COR R = Hydrogène COR
ou radical nitronate spiranique

Par la suite le doublet non liant (dnl) de l’azote en position O’ se rabat pour former
une liaison π avec le carbone voisin de l’autre cycle phényle. Afin de respecter la
tétravalence du carbone, il y a une rupture simultanée de la liaison covalente C-S. le
soufre établit de suite une nouvelle liaison σ avec le carbone éthylénique de la
fonction nitronate conduisant ainsi le doublet π à se rabattre sur l’azote sous forme
de dnl. Les liaisons ainsi formées créent une torsion importante.

X2 S
X2
S

+
N X
- - N X
O O N - - +
O O N
COR
COR

X2
S X2
S
-NO2-

N X
- - + X
O O N
N
COR
COR

Le départ de l’acide nitreux (NO2) suite au rabattement du doublet non liant de

l’oxygène , l’aromatisation subséquente du phényle et la neutralisation du déficit
électronique de l’azote en position O’, conduit à l’obtention d’une structure moins
encombrée mais toujours sous la contrainte d’une torsion importante.

En raison des contraintes de torsion, la molécule pivote pour détendre sa structure

c’est le réarrangement de SMILES ; ainsi donc le noyau phénothiazine est obtenu.
X2 S S

réarrangement de la structure

(en raison des X2 N X

X
contrainte de torsion)
N COR
COR

24
Lors de ce réarrangement il y a pivotement d’un seul noyau phényle, c’est celui qui
porte le substituant nitreux (-NO2) et dont le substituant X2 qui devrait se trouver en
position 7 de la phénothiazine, se retrouve en fait en position 8. Par contre, la
position du substituant X reste inchangée.

2. synthèse de la chaîne latérale :

La chaine latérale est préparée sous forme d’aminoalcools de différents types. 2 cas
peuvent se présenter: Soit c’est une chaine latérale substituée soit elle ne l’est pas.

La préparation d’une β-aminopropanol est donnée à titre d’exemple.

 Cas d’une chaine latérale non substituée :

Une chaine latérale non substituée est synonyme d’absence de ramifications sur la
chaine latérale. Sa synthèse consiste à faire réagir une amine secondaire sur le
prop-2-én-1-ol. L’obtention de la β-aminopropanol se fait comme suite :

1. L’attaque nucléophile de l’azote via son doublet non liant s’effectue sur le
carbone le moins substitué de la double liaison, il s’agit du C3 ;
2. Une liaison covalente est établie entre l’azote et le C3 et la double liaison se
rabat sur le C2 formant ainsi un carbanion ;
3. Le carbanion arrache un proton à l’ammonium. Ce dernier peut alors
récupérer son doublet non liant initial.

 Cas d’une chaine latérale substituée (par un méthyle à titre d’exemple) :

Une β-aminopropanol substituée est synonyme de ramifications dans la chaine

latérale. Sa synthèse consiste à faire réagir une amine secondaire sur un ester
insaturé (2-méthylprop-2-énoate de méthyle) selon les étape suivantes :

1. L’attaque nucléophile de l’azote via son doublet non liant s’effectue sur le
carbone le moins substitué de la double liaison, il s’agit du C3 ;
2. Une liaison covalente est établie entre l’azote et le C3 et la double liaison se
rabat sur le C2 formant ainsi un carbanion ;
3. Le carbanion arrache un proton à l’ammonium. Ce dernier peut alors
récupérer son doublet non liant initial ;

25
 4. L’ester β-aminé obtenu est réduit en alcool β-aminé par l’action de l’hydrure
de lithium et d’aluminium (AlLiH4) suivit d’une hydrolyse

CH3 R CH3
R H 2C
O
N O
2 R
H N + O H
R 3 O
CH3 CH3
2-méthylprop-2-énoate de méthyle

R CH3
1.AlLiH4/Et2O OH
N
R
2. H2O/ H+ H
-amino --méthylpropan-1-ol

3. Greffage de la chaîne latérale sur le noyau dibenzoparathiazine, en

position 10 :

Pour se faire, il est nécessaire d’obtenir en premier lieu l’amine chlorée, Puis il est
procédé à la condensation de cette amine chlorée avec la phénothiazine par
ébullition dans un solvant (benzène, toluène, xylène…,etc.) et en présence d’
amidure de sodium

 Préparation de l’amine chlorée :

Le passage d’un aminoalcool à une amine chloré est assuré par le chlorure de
thionyle (SOCl2) en suivant le principe de la substitution nucléophile. De ce fait, le
chlore du thionyle se substitue à l’hydroxyde de l’amino alcool donnant ainsi une
amine chloré.
HO R Cl R
O
N + Cl
S
Cl
N

R R
Amino alcool Chlorure de thionyle Amine chlorée

H
HO
+
O
R Cl
O S
N + Cl
S
Cl
-
O
Cl
N R
R
R

26
 Cl R
Cl
S R + - - Cl N
O O N + H Cl S O + R + H
+

O
R sulfurochloridoite
Cl
Cl
R
S OH +
N
O
sulfurochloridous acid amine chloréee R

 Condensation de l’amine chlorée avec le noyau phénothiazine :

La condensation de l’amine chlorée ainsi formée avec la phénothiazine nécessite, en

plus d’un solvant apolaire aprotique (benzène, toluène, xylène…, etc) , l’utilisation de
l’amidure de sodium(Na-NH2). Ce dernier étant très basique va arracher un proton à
l’azote de la phénothiazine et le substituer par un métal plus électropositif (Na) .
Cette réaction à pour but d’augmenter la nucléophilie de l’azote afin d’amorcer une
attaque nucléophile sur la chloroamine. Cette attaque portera sur le site le plus
déficitaire en électron de l’amine chlorée, il s’agit du carbone voisin au chlore. D’une
part le chlore est électroattracteur et d’une autre part il est bon nucléofuge. Il est
obtenu ainsi la phénothiazine greffée par une chaine latérale en position N10.

Na
H
N N
Na NH2
+ NH3
S S
sodium phenothiazin-10-ide
R
N
R

Na Cl

N N

+ N R Na Cl +
S S
R
phénothiazine N10
alkylée par une
chaine latérale à 3C

27
 f. Réactivité chimique :

La structure phénothiazine, comporte un noyau parathiazine très oxydable,

l’oxydation peut porter, selon les conditions, sur le soufre, l’azote ou sur les noyaux
phényles (en C3 et en C7)

Les dibenzoparathiazines sont très photosensibles et doivent être conservés à

l’abri de la lumière; elles peuvent s’oxyder facilement par photochimie lors de leur
manipulation ou de leur stockage. Le même type de réaction est à l’origine de
photosensibilisation des zones corporelles exposées au soleil. Les dérivés en cause
sont des radicaux libres en N10 et C3.

Oxydation photochimique
S

S
h
N X
+
S
N X CH
R
N X

L’oxydation en milieu aqueux acide porte sur l’azote (coupure de la chaine latérale)
et les cycles benzéniques (en C3 et C7). Elle conduit à des produits différents que
ceux engendrés pas photochimie ; il s’agit de dérivés type thionol. La terminologie
thionol s’explique comme suite :

 « thio » en raison de la présence du soufre ;

 « one » pour la fonction cétonique C=O;
 « ol » pour la fonction alcool OH.

28
 Oxydation en milieu aqueux acide

En milieu neutre et dans les liquides biologiques, l’oxydation concerne l’atome de

soufre qui se transforme en sulfoxyde S=O et évolue vers un sulfone O=S=O.

Oxydation en milieu neutre et dans les liquides biologiques

g. Relation structure activité :

Contrairement aux agonistes dopaminergique, les neuroleptiques antagonistes

dopaminergiques n’ont pas de similitude structurale ni avec la dopamine ni entre les
différentes classes chimiques (les phénothiazines, les thioxantènes, les benzamides
substitués, les butyrophénones et les neuroleptiques atypiques).

Superposition des deux structures infructueuse

Ceci dit, un motif structural commun entre les neuroleptiques (à quelques rares
exceptions) a été défini; il s’agit du cycle phényle relié, par un enchainement

29
diatomique à un autre segment dicarboné . Ce segment dicarboné est lui même en
liaison avec un atome d’azote disubstitué.
L’enchainement diatomique comporte 2 atomes et peut renfermer le C, N, O ou S,
quant au segment dicarboné, il est exclusivement formé d’atomes de carbones.

Il est signalé que ce motif structural commun est absent dans quelques rares
antagonistes dopaminergiques neuroleptiques. Il est aussi présent dans certains
agonistes dopaminergiques antidépresseurs.
La double action, diamétralement opposée, du même enchainement atomique
(même configuration) s’explique par la possibilité d’adoption de plusieurs
conformations tridimensionnelles et à chaque conformation correspond un effet
pharmacologique spécifique en fonction des interaction qu’elle engendre avec le
récepteur ; c’est la notion de pharmacophore où chaque effet pharmacologique est
induit par une conformation qui offre une distance « d » spécifique entre le noyau
benzénique et l’azote terminal de la chaine latérale comme cela est représenté ci -
après :

La relation structure activité est discutée come suite:

30
 La chaine latérale :
 La nature de la ramification R’ ;
 une bonne activité neuroleptique est associée à un hydrogène
(R’=H) ;
 la présence d’un radical non encombrant (de petite taille) type
méthyle (-CH3) est associée à une accentuation de l’effet
antihistaminique, mais l’activité neuroleptique est variable car elle
est influencée par d’autres substituants (nature et position) ;
 la présence d’un radical encombrant (ex: phényle) diminue
fortement l’activité neuroleptique. Il en est de même lors du
Blocage de la chaîne latérale dans un cycle aliphatique.

 La longueur de la chaine :
 Une chaîne latérale à 3 atomes de carbones est nécessaire à
l’activité neuroleptique;
 Une chaîne latérale à 2 atomes de carbones est inductive de
l’activité antihistaminique.

31
  Les substituants de l’azote terminal :
 plus la taille des substituants augmente, moins l’activité
neuroleptique est importante ;

Chlorpromazine Index d’activité 0.8

Index d’activité : 1

 l’engagement de l’azote dans une structure cyclique pipérazinique

augmente l’activité neuroleptique notablement. Celle-ci diminue
progressivement en passant aux dérivés piperidinés jusqu’aux
dérivés aliphatiques

Décroissance de l’Activité antipsychotique :

Noyau pipérazine > Noyau pipéridine> aliphatique

 Le noyau phénothiazine :

Les modifications impactant l’activité neuroleptique sont la position et la nature de X :

 La présence d’un substituant X en C2 concorde avec une activité

neuroleptique mais une autre position la diminue voir même l’abolit.
 Le substituant X est un élément électo-attracteur mais tous les éléments
de cette nature électronique n’affectent pas l’activité neuroleptique de la

32
 même manière. Certains la diminue comme les restes hydroxyle (-OH) et
méthoxy (-OCH3) et d’autres l’augmentent, comme les restes chloro (-Cl),
acétyle (-COCH3), trifluorométhyle (-CF3), diméthylsulfonamide (-
SO2N(CH3)2 ).
 L’augmentation de l’activité antipsychotique est d’intensité différente selon
le substituant. Il est ainsi possible de les classer par ordre décroissant de
l’effet antipsychotique où le reste diméthylsulfonamide offre la meilleure
activité, secondé par le trifluorométhyle, puis l’acétyle et enfin le reste
chloro qui correspond à la plus faible augmentation de l’effet
antipsychotique.

33