Absorption, distribution, métabolisme et

élimination des médicaments

I/-Absorption :

Pour toutes les vois d’administration en dehors de la voie intraveineuse, le médicament doit d’abord être mis en
solution avant de franchir les membranes. Pour cette raison, on distingue classiquement, dans les mécanismes
d’absorption, les deux étapes suivantes :

 Etape de libération ou dissolution.

 Etape de résorption.

Ces deux étapes déterminent la vitesse et la quantité de médicament qui atteindra la circulation systémique après
administration.

□ La libération = la désintégration de la forme Des formes à libération prolongée : la substance active est alors enfermée
solide de la molécule (dragée, gélule, dans une trame qui permet une diffusion progressive et donc une résorption
comprimé, cristaux) à une forme résorbable tout au long de l’absorption digestive.
par l’organisme. On distingue : Des formes à libération retardée : pour protéger les substances détruites en
milieu acide, on peut élaborer des comprimés entourés de cire, résistants
ainsi à la désintégration par le suc gastrique. La libération est seulement
déplacée, et la résorption se fera essentiellement au niveau intestinal.

La résorption, quant à elle, n’intervient qu’une fois la libération et la mise en solution obtenue.

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  Mécanismes de passage à travers les membranes :

Médicament administré → dissolution dans le milieu gastro-

intestinal → ne pas être détruit par l’acidité des sécrétions
gastriques ou par les enzymes contenues dans la lumière
intestinale.

Après dissolution du médicament → passage de la barrière

digestive principalement par diffusion passive ou par phénomène
de transport actif.

Le coefficient de partage lipide – eau d’une substance :

C’est une constante déterminée par la mesure de la quantité relative de la substance qui ira se
dissoudre dans la phase lipidique d’un bain contenant 2 phases : lipidique et aqueuse. C’est un
déterminant pour considérer avec quelle facilité une substance passera les membranes.

 Seule la forme non ionisée du médicament peut traverser la membrane.

 L’état d’ionisation est commandé par le pH du milieu et le pKa de la molécule : propriétés physico-chimique
du médicament.

La forme non ionique dépend :

o du pKa du médicament et
o du pH du milieu dans lequel il se trouve.

𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠é
pH = pKa +log 𝑛𝑜𝑛 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠é (pour un acide)

𝑛𝑜𝑛 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠é
pH = pKb + log 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠é
(pour une base)

1. transport passif :

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 •Pour diffuser passivement à travers la membrane gastro-intestinale, membrane de
nature lipidique, les molécules doivent être (coefficient de partage lipide-eau)
liposolubles et non ionisées.
□ Ce processus :
•va dans le sens d’un gradient de concentration,
•il ne consomme pas d’énergie,
•il n’est pas spécifique d’un médicament,
•n’est pas saturable,
•il n’existe pas de phénomène de compétition,
•il dépend bien évidemment de la masse molaire de la substance médicamenteuse, les
a. Diffusion molécules de grande taille étant moins bien absorbées que les petites molécules.
passive
•En cas d’intoxication par les barbituriques (qui sont des acides) : pour empêcher la
rediffusion passive des urines dans le sang au niveau du tubule rénal. Puisque ce sont
des acides, il faudra donc alcaliniser les urines ( bicarbonate de sodium).

•Le raisonnement inverse est vrai pour les amphétamines, qui sont des bases.

•Lait maternel légèrement plus acide que le plasma. Les substances basiques
plasmatiques qui passent dans le lait y subiront une ionisation, qui empêchera leur
rediffusion dans le plasma : elles vont donc se concentrer dans le lait (cas de
l’érythromycine, ou de la nicotine).

b. Filtration •Filtration sous un gradient de pression (cas des capillaires, ou de la filtration glomérulaire).

•Dans ce cas la substance se combine avec une molécule transporteuse de la membrane,

c. Diffusion
qui agira sans dépense d’énergie. La diffusion facilitée ne peut pas se faire contre un
facilitée
gradient de concentration.

2. Transport actif :

Passage du médicament à travers la membrane gastro-intestinale contre un gradient de concentration après

formation d’un complexe du médicament avec un transporteur membranaire. Ce mécanisme est :

 spécifique,
 saturable,
 phénomènes de compétition.
 Ce processus peut être inhibé ou induit par d’autres substances
médicamenteuses, qui peuvent être à l’origine d’une variation plus ou moins
importante de la quantité de médicament absorbée.

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 Récapitulatif
Transport passif Transport actif
-Sans dépense d’énergie. -Avec dépense d’énergie.

-Non saturable. -Saturable.

-Dans le sens du gradient de concentration. -Contre le gradient de concentration.

-Pas de compétition : Filtration et diffusion passive. -Compétition.

-Compétition : Diffusion facilité.

 facteurs qui modifient l’absorption :

elle détermine la facilité avec laquelle la substance entrera dans le liquide

extracellulaire alors que la solubilité dans les lipides déterminera le passage à travers les
La solubilité aqueuse
membranes. L’une n’exclue pas l’autre : une substance peut être soluble dans l’eau et
les lipides : ex : l’alcool ;

La vitesse de dissolution dans le tube digestif pour les formes solides (comprimés)

L’étendue de la surface
plus elle est étendue plus l'absorption est importante.
absorbante

La concentration de
substance au point
d’administration

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□ Absorption à partir du tractus gastro-intestinal :

Elle peut avoir lieu à partir de la paroi stomacale pour les petites molécules (alcool, eau) et pour les molécules non
ionisées au pH de l’estomac (ex. aspirine). L’absorption stomacale est modifiée en cas de :

 vidange rapide de l’estomac ou de l’intestin.

 ralentissement par la présence d’aliments ou de substances ralentissant la motricité (ex : l’atropine,
parasympatholytique).

La plus grande partie de l’absorption se fera au niveau de l’intestin, qui présente une grande surface.

□ Absorption à partir des points d’administration :

Elle est proportionnelle à la solubilité dans l’eau du liquide extracellulaire. Les complexes peu solubles dans l’eau
seront absorbés lentement (principe des injectons retard » ; ex : l’insuline – zinc formée de cristaux ; la benzathine
pénicilline ; sub. huileuse).

Après le liquide extracellulaire, la paroi endothéliale capillaire offre peu d’obstacles au passage des médicaments.

II/-Distribution :

1. La liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs :

 Affinité du médicament pour les sites de liaison,

 Nombre de sites de liaison «disponibles »,
 Concentration du médicament.

-La fixation est définie par le pourcentage de liaison pouvant aller de 0 à 100%. Exp :

 90 % pour la pénicilline,
 99 % pour la bishydroxycoumarine (anti-coagulant),
 95% pour certains anti-inflammatoires et moins de 10 % pour la caféine,
 Fixation du paracétamol : nulle.

Une substance est fortement liée si son pourcentage de fixation dépasse 75%.

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-Les protéines plasmatiques :

- Albumine +++,
- Glycoprotéines et les lipoprotéines

Cette liaison est réversible : [P] + [M] <=> [MP]

Médicament sous forme libre Médicament sous forme liée

 actif [M],  Agit comme une réserve,

 diffusible à travers les membranes,  Ne traverse pas les membranes,
 éliminé et/ou métabolisé.  Engendre une diminution de l’intensité de
l’action,
 Ralentit la dégradation et l’élimination,
 C’est un phénomène à prendre en compte dans
la détermination de la dose.

2. Irrigation des organes et distribution tissulaire :

□ Cas du système nerveux central :

Phénomène de redistribution :

Ex : substance très liposoluble, tel que le thiopental (anesthésique général), (IV rapide), distribution vers les
organes les plus irrigués, dont le cerveau.

Action puis retraverse la barrière hémato-encéphalique et redistribution aux tissus périphériques moins irrigués,
(arrêt rapide de l’effet thérapeutique, avec accumulation périphérique sans élimination).

□ Le placenta : il représente une barrière peu efficace, qui sera traversée par de nombreuses substances.

Les réservoirs cellulaires :

- Lipidiques : la masse des lipides retient les substances liposolubles, mais vu que le flux sanguin du tissu adipeux est
faible, l’élimination de ces substances ainsi séquestrées sera lente.

- Cellules hépatiques : peuvent concentrer certaines substances (par exemple la chloroquine (antipaludéen), est
mille fois plus concentrée dans le foie que dans le plasma).

- Les lieux de métabolisme (ex foie pour les barbituriques) ; les lieux d’excrétion (urine pour la pénicilline).

Le volume de distribution Vd

C’est un volume virtuel dans lequel le médicament serait distribué après équilibre.

𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡é 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟é𝑒
Vd =𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑡é 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒

Exemple : Médicament administré en IV dose: 100 mg. La concentration après injection est mesurée à 5 mg / l, soit
un volume apparent de distribution de 20 l, soit une faible distribution tissulaire.

Autre médicament administré à la même dose, sa concentration mesurée est de 1 mg / l, le volume apparent de
distribution est de 100 l, soit une importante distribution tissulaire.

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 III/-Métabolisme :

Métabolisme de phase I : réactions de

fonctionnalisation Métabolisme de phase II

•Les réactions de la phase I consistent à modifier ou •Les réactions de cette phase aboutissent
adjoindre des groupes fonctionnels, avec des systématiquement à des composés biologiquement
réactions : inactifs, encore plus hydrosolubles et donc plus
•d’oxydation, facilement éliminés par le rein.
•de réduction et
•d’hydrolyse.

Métabolisme de phase I
-Réaction très fréquente, gouvernée par les enzymes microsomales cytochrome P 450 (CP 450).
Ces isoenzymes sont présentes dans de
nombreux tissus mais sont majoritairement
localisées au niveau hépatique et intestinal.

-Variation interindividuelle des CP 450, parfois

la conséquence de facteurs
Réaction d’oxydation
environnementaux (induction et inhibition
enzymatique), ou d’origine génétique
(métaboliseurs lents et rapides).

-Ce polymorphisme génétique n’est

cependant cliniquement important que si la voie de métabolisation oxydative est une voie
importante.
Les enzymes actives (estérases et amidases) se rencontrent dans le foie et la lumière du tube
digestif. Exemple :
Réaction de réduction
o Les cholinestérases hydrolysent les esters de la choline (Acéthylcholine, suxaméthonium).
o Les protéases des sucs digestifs rendent impossible l’administration per os de nombreux
médicaments de structure peptidique, insuline, ACTH, Peni G.

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 o Au contraire, les lipases digestives permettent l’administration de certains antibiotiques
tels l’érythromycine, lentement hydrolysés dans l’intestin.

Exemple :

La L-DOPA, administrée per os est transformée en Dopamine sous l’influence d’enzymes présents
Réactions de dans la muqueuse gastro-duodénale. La dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato
décarboxylations méningée.

Ce type de réaction oblige l’administration conjointe de L-DOPA et d’inhibiteurs de la

décarboxylase (sinemet ®, Modopart ®).

Métabolisme de phase II
Conjugaison ou Addition d’une molécule telle que l’acide glucuronique ou sulfurique à un médicament ou à l’un
détoxification: de ses métabolites.

Réaction sous contrôle génétique. La vitesse d’acétylation, déterminée génétiquement varie selon
Acétylation les individus. Ainsi pour l’isoniazide il existe dans acétyleurs lents ou rapides.

 Facteurs affectant les réactions de biotransformation : facteurs intrinsèques et extrinsèques :

□ Facteurs intrinsèques :

Age Facteurs génétiques Etat physiologique

-Les fœtus et les nouveaux nés : Immaturité de Acétylation de l’isoniazide. Une atteinte hépatique peut
leurs systèmes enzymatiques (microsomes L’acétylation rapide est un caractère modifier la vitesse de
hépatiques) sensibilité +++ dominant autosomique. transformation des médicaments,
ce qui nécessite un ajustement
Exp : intoxication au chloramphénicol chez le posologique.
prématuré.

-Le sujet âgé : adaptation posologique du fait

de la diminution de la capacité de
biotransformation.

□ Facteurs extrinsèques → associations médicamenteuses :

Les associations médicamenteuses peuvent entrainer :

 Des inductions enzymatiques,

 Des inhibitions enzymatiques.

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Inducteurs enzymatiques

=> accélération du métabolisme des médicaments, se traduisant par :

Induction du CYP 450 : augmentation de l’activité des systèmes enzymatiques hépatiques /

• une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs.
• une augmentation de l’effet si les métabolites sont actifs.
• une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs.
1-Médicaments inducteurs enzymatiques : le phénobarbital, phénylbutazone, Rifampicine, Phénytoine,
Griséofulvine, alcool.
Exemple :
-Un sujet qui prend du phénobarbital d’une façon chronique devra petit à petit augmenter les doses qu’il
prend afin de pouvoir s’endormir.
-La Rifampicine augmente la vitesse de métabolisation des oestrogènes, il existe donc une baisse de
l’effet des contraceptifs oraux chez les patientes qui prennent de la Rifampicine pour une tuberculose.
-Warfarine (AVK) et rifampicine.
□ Délai de l'induction enzymatique :
L'induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement.
Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l'inducteur enzymatique est arrêté.
Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent
parfois à distance de la modification du traitement.
2-Inducteurs enzymatiques non médicamenteux :
-Le tabac (inducteur de l’izoenzyme CYP 1A2 du CP450).
-L'alcool en prise chronique.
-Des produits industriels dont des insecticides.

Inhibiteurs enzymatiques

◊ Inhibition du CP450 : diminution du métabolisme des médicaments et par :

• une augmentation de l’effet du médicament,
• une augmentation de la toxicité.
Exemple : ATB : la ciprofloxacine, l’érythromycine, le chloramphénicol, des antidépresseurs comme la
fluvoxamine, des antifungiques avec notamment le kétoconazole et le miconazole…
Exemple : l’association de chloramphénicol et d’hypoglycémiants oraux entraîne des hypoglycémies
par une diminution de la vitesse de métabolisation des hypoglycémiants par le chloramphénicol.
-Les inhibiteurs enzymatiques sont en général spécifiques d'une isoenzyme : par exemple, un
inhibiteur de l'isoenzyme CYP 3A4 n'est généralement pas inhibiteur d'une autre isoenzyme ;
cependant, certains médicaments sont inhibiteurs de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450.
-Certains médicaments sont inhibiteurs d'une isoenzyme et néanmoins inducteurs enzymatiques, c'est
le cas de certains inhibiteurs de la protéase du HIV.
Le risque de survenue d’une interaction croit avec le nombre de médicaments co-administrés ; ils
convient donc de limiter, dans la mesure du possible, la sur-médication.

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 IV/-Elimination des médicaments :

•Elle présente une partie importante de l’excrétion et se fait par plusieurs

mécanismes :
•Sécrétion glomérulaire : pour les substances non liées aux protéines ;
•Sécrétion tubulaire active : par deux systèmes différents :
•-- système des anions organiques : ex. pénicilline, indométacine.
•-- système des cations organiques : ex. amiloride.
1/-Excrétion rénale
•Chacun de ces systèmes est saturable (transport maximum) .
•Les substances, transportées par un même système peuvent entrer en compétition
pour leur transport, l’une entraînant l’accumulation de l’autre dans l’organisme (et
donc toxicité augmentée).
•Une substance transportée par le système des anions n’interférera avec le
transport des cations organiques, et vice versa.

2/-Elimination •elle est importante pour les gaz (éther, pour anesthésie générale) et les liquides
pulmonaire volatils (alcool, acétone).

•l’excrétion biliaire des substances métabolisées par le foie nécessite une fonction
3/-Excrétion biliaire et hépatique normale et une voie biliaire libre.
fécale •L’excrétion fécale représente l’excrétion biliaire plus la partie de médicament non
réabsorbée en cas d’administration orale.

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Autres voies d’élimination :

 Salivaire.
 Lacrymale (larmes).
 Lactée.

□ Fin de l’effet d’une substance sans qu’il y ait élimination :

1. Redistribution : (voir plus haut).

2. Tachyphylaxie :

C’est le phénomène par lequel des doses répétées et rapprochées d’une substance vont provoquer des réponses de
plus en plus faibles, jusqu’à l’absence de réponse après un certain nombre de répétitions.

Exemple : l’éphédrine (vasoconstricteurs) agit en libérant de la noradrénaline des terminaisons nerveuses ;

l’administration répétée et rapprochée d’éphédrine va vider progressivement ces terminaisons, et l’action
de l’éphédrine apparaîtra comme de plus en plus faible. Si on laisse le temps aux fibres nerveuses de
resynthétiser de la noradrénaline, l’administration d’éphédrine sera suivie de nouveau par une action
pharmacologique normale.

Ce phénomène ne doit pas être confondu avec la tolérance : l’obtention d’un effet donné nécessitera une dose de
plus en plus grande de médicaments (exp : phénobarbital et induction enzymatique).

3. Effet antagoniste :

On peut arrêter l’action d’une substance par administration d’un antagoniste, sans qu’il y ait élimination de la
substance par déplacement de la substance de ses récepteurs par un compétiteur :

Exemple : on traite les intoxications à la morphine par la naloxone. Celle-ci déplace la morphine de ses
récepteurs d’une façon compétitive.

-Par l’utilisation d’un antagoniste physiologique :

 le choc anaphylactique est dû en grande partie à une décharge massive d’histamine (chute de la pression
artérielle qui peut être fatale, une contraction des muscles lisses bronchiques (dyspnée) et des œdèmes (en
particulier de la glotte, avec asphyxie).

L’adrénaline, sans interférer directement avec l’histamine, a des actions inverses : augmentation de la
pression artérielle, bronchodilatation, diminution de l’œdème. Elle est utilisée dans le traitement du choc
anaphylactique.

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