LE MEDICAMENT DE LA DECOUVERTE A LA MISE SUR LE MARCHE

Objectif Général du cours

-Donner à l’étudiant les notions théoriques concernant la définition, la préparation et la

délivrance du médicament
-histoire de la pharmacie
-Acquisition des clés du vocabulaire pharmaceutique
- initiation aux différentes formes de médicaments
-préparation du premier stage officinal

Plan du cours
1. Objectifs spécifiques
2. Généralités
3. Définitions
4. Découverte de la molécule
5. Les essais précliniques
6. Les essais cliniques
7. L’autorisation de mise sur le marché
8. La pharmacovigilance
9. Les différents types de médicaments
10. Histoire de la pharmacie

1. Objectifs spécifiques
 Définir les termes opérationnels ;
 Connaitre les voies de découvertes de médicaments ;
 Maitriser les principes des essais précliniques ;
 Maitriser les étapes des essais cliniques ;
  Connaitre les concepts de d’autorisation de mise sur le marché et de
pharmacovigilance.

2. Généralités
La découverte de nouveaux médicaments s’est longtemps limitée à l’observation
empirique des effets produits par certaines substances naturelles sur le cours des maladies.
C’est Paracelse au XVIe siècle qui prônera la nécessité d’un médicament spécifique pour
chaque maladie. Avec la découverte du nouveau monde, les explorateurs rapporteront des
grands principes actifs comme le quinquina, l’ipéca, le coca, le café etc. Grâce aux progrès
de la chimie et de la physiologie, le XIXe siècle marque une étape nouvelle avec
l’isolement des principes actifs. Pour exemple, l’aspirine est un dérivé chimique d’un
composé isolé de l’écorce du saule (Salix alba). Le composé actif a été isolé et modifié,
puis mis sur le marché dans un emballage au début de 1899.

Le processus de développement d’un médicament fait aujourd’hui l’objet d’une

standardisation internationale reconnue par tous les pays et est divisé en plusieurs étapes.
Nous allons explorer ce processus. Nous examinerons les points qui illustrent la
découverte de médicaments, les études précliniques et cliniques, sa mise sur le marché
pour commercialisation et enfin la surveillance post-autorisation de mise sur le marché.

1. Définitions
Médicament (Art L.5111-1 du code de la santé publique français) : toute substance ou
composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard
des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant
être utilisée chez l'homme ou l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir
un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques
en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ;

Résumé des caractéristiques du produit (RCP) : résumé standard pour tout produit
ayant une autorisation de mise sur le marché. Il correspond à l’information destinée aux
professionnels de santé ;

Essai clinique : toute recherche biomédicale organisée et pratiquée chez l’homme en vue
du développement des connaissances biologiques ou médicales ;
Criblage : mise en œuvre des moyens techniques et technologiques pour sélectionner
dans une collection de molécules, celles qui sont actives sur une entité biologique.

Placebo : un médicament sans principe actif. Il n'a donc de ce fait aucun effet
pharmacologique dans la pathologie qu'il est censé traiter. Pour autant, il n'est pas toujours
sans bénéfice sur la santé des patients, car il agit via l'effet placébo.

Brevet : est un titre de propriété industrielle qui confère à son titulaire un monopole
d'exploitation sur l'invention brevetée à compter, en principe, de la date de dépôt et pour
une durée maximale de 20 ans.

Pharmacovigilance : Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de

prévention du risque d’effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à
titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit potentiel ou avéré.

(1) Les médicaments génériques sont les médicaments possédant la même

composition (qualitative et quantitative) en principe actif; et la même forme
pharmaceutique; la même bioéquivalence; une même garantie que le médicament
de référence.
(2) Médicament générique : toute copie essentiellement similaire à un médicament
original (spécialité pharmaceutique), qui n’est plus protégé par un brevet
d’exploitation. Il est commercialisé sous Dénomination Commune Internationale
(DCI) et/ou sous une dénomination spéciale (générique de marque). En d’autres
termes, les médicaments génériques sont des copies de médicaments princeps
tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de principe actif et
présentés sous la même forme pharmaceutique.
Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques aux produits
princeps (et sont de ce fait interchangeables). Ils doivent en outre présenter un
avantage économique.

médicament contrefait : médicament qui est délibérément et frauduleusement

muni d’une étiquette n’indiquant pas son identité et/ou sa source véritable. Il
peut s’agir d’une spécialité ou d’un produit générique et, parmi les produits
contrefaits, il en est qui contiennent les bons ingrédients ou de mauvais
ingrédients ou bien encore pas de principe actif et il en est d’autres où le
principe actif est en quantité insuffisante ou dont le conditionnement a été
falsifié.

Médicaments essentiels : médicaments qui satisfont aux besoins prioritaires de

la population en matière de soins de santé. Ces médicaments sont généralement
utilisés pour des pathologies prioritaires et sont inscrits sur la liste nationale des
médicaments essentiels. Dans le cadre des systèmes de santé fonctionnels ils
doivent être distribués à tout moment en quantité suffisante dans des formes
pharmaceutiques appropriées avec une qualité assurée et des informations
adéquates, et à des prix abordables pour l’individu et la communauté.

Médicament orphelin: tout médicament développé pour le traitement de

« maladies orphelines » (c'est-à-dire des maladies rares).
Un médicament orphelin est défini comme étant destiné au traitement de
maladies à faible prévalence (pas plus de 5 personnes sur 10 000) ou dont la
commercialisation est susceptible d'être pénalisée par la faible rentabilité
prévisible du médicament.
Médicament traditionnel ou médicament issu du patrimoine thérapeutique
traditionnel : médicament mis au point par un tradipraticien de santé ou un
chercheur à partir des connaissances ou informations issues du patrimoine
thérapeutique traditionnel. Les médicaments traditionnels sont classés en 4
catégories. Seules les catégories 2 à 4 sont concernées par l’homologation et
donc par le présent référentiel.

Délivrance: c’est la remise au malade ou à son représentant d’un produit demandé ou

prescrit, sous réserve des dispositions légales:

Dispensation: c’est l’acte pharmaceutique au cours duquel le pharmacien délivre un

produit prescrit ou non, en l’accompagnant d’un contrôle de l’ordonnance ou de la
demande, de la préparation éventuelle des prises et d’informations et conseils nécessaires
au bon usage et au suivi du médicament:
La dispensation comprend donc l’acte de délivrance qui lui est largement préféré pour
traduire l’acte posé par le pharmacien devant un patient.
Le pharmacien « ne vend pas », il « délivre » ou mieux il « dispense »

3. Découverte de la molécule

La recherche exploratoire est la phase qui précède le dépôt du brevet. Elle a pour but
d’identifier les molécules qui feront l’objet d’un dépôt de brevet.
En premier lieu, la recherche fondamentale tente de comprendre les mécanismes de la
maladie pour déterminer la cible du médicament (généralement un récepteur ou une
enzyme dont on veut augmenter ou supprimer l’activité).
La phase de recherche consiste à explorer de nouvelles cibles ainsi qu’à synthétiser de
nouvelles “substances candidates”. Il existe deux méthodes pour parvenir à la sélection
de molécules candidates : le screening systématique et la modélisation.

3.1. Le screening systématique

C’est la méthode plus utilisée actuellement, qui consiste en la soumission de milliers de
molécules à une batterie de tests systématiques afin d’étudier leurs propriétés chimiques
et pharmacologiques. Cela permet d’effectuer une première sélection et d’éliminer celles
qui ne représentent aucun espoir thérapeutique. On soumet alors les molécules ayant
répondu aux critères recherchés à une nouvelle série de tests plus poussés afin d’effectuer
un deuxième élagage. On procède ainsi, de sélection en sélection, jusqu’à obtenir des
substances dont les propriétés pharmacologiques paraissent suffisamment intéressantes
que pour poursuivre leur développement. De telles substances peuvent être découvertes
par hasard, par le fractionnement de plantes ou d’autres produits connus pour avoir des
propriétés médicinales, ou en passant au crible (en faisant un screening) des produits
naturels ou des bibliothèques de composés.

3.2. La modélisation
Cette deuxième méthode, plus rationnelle, consiste en la modélisation d’une molécule à
l’aide d’un ordinateur. Il s’agit en fait de procéder «à l’envers» par rapport à la méthode
précédente. En effet, dans ce cas-ci on étudie d’abord la structure de la cible (récepteur),
puis on essaye de modéliser une molécule ayant une configuration dans l’espace lui
permettant de se fixer à cette cible.
En effet, la plupart des médicaments agissent en se fixant à un récepteur afin de stimuler
ou d’inhiber l’action associée à celui-ci. Lorsqu’un laboratoire découvre une molécule
assez intéressante que pour poursuivre son développement, celui-ci soumet généralement
une demande de brevet. Ce brevet confère à l’inventeur la propriété intellectuelle de la
molécule, lui permettant l’exploitation commerciale de celle-ci pour une durée de 20 ans,
et 5 ans de plus si un certificat complémentaire de protection est accordé à l’expiration du
délai initial. A la fin de cette période, le brevet tombe dans le domaine publique, ce qui
ouvre la possibilité à d’autres laboratoires spécialisés de copier la molécule afin d’en
produire des médicaments génériques.

Les médicaments sont découverts par deux approches fondamentalement opposées

(Figure).

Composé Effet physiologique Cible moléculaire

(A)

Effet physiologique
(B) Cible moléculaire Composé

Figure : deux cheminements dans la découverte de médicaments.

(A) On découvre un composé qui a un effet physiologique désiré. La cible moléculaire
peut être identifiée lors d’un travail ultérieur si nécessaire. (B) Une cible moléculaire est
tout d’abord choisie. Des candidats médicaments qui se fixent sur la cible sont étudiés
ainsi que leurs effets physiologiques.

4. Les essais précliniques

La phase préclinique est composée de deux étapes : les études in vitro (sur des cultures de
cellules), et les études in vivo (sur des animaux). Il s’agit d’études toxicologiques, visant
à prédire toute toxicité et effets indésirables lors d’une éventuelle utilisation chez
l’homme. Les études in vitro consistent en l’étude des propriétés physiques et chimiques
de la molécule (taille et structure, stabilité, synthèse et purification), et en la recherche
d’une forme d’administration adaptée (voie d’administration et dosage). Les études in
vivo chez l’animal, quant à elles, visent à déterminer l’efficacité et la sécurité de la
nouvelle molécule.

L’efficacité s’évalue par des études pharmacocinétiques, analysant les conditions

d’absorption, de diffusion et d’élimination du produit, ainsi que par des études
pharmacodynamiques, analysant l’effet principal de la molécule (mode d’action), et ses
effets secondaires.
La sécurités’évalue par la recherche de toxicité aiguë (suite à l’administration d’une dose
unique) ou chronique (suite à l’administration répétée de doses) de la molécule. Cela
permet de prédire l’éventuelle toxicité que l’utilisation thérapeutique de la molécule
pourrait avoir chez l’homme, les éventuels effets secondaires qu’elle pourrait causer, mais
aussi, pour la toxicité chronique, de prédire les éventuelles lésions dues à une exposition
à long terme (tératogenèse, mutagenèse, oncogenèse, ...).

Le développement préclinique se compose de quatre dossiers :

 le dossier analytique : définition des paramètres de la molécule (caractères
organoleptiques de la molécule ; Coefficient de partage (hydrophile/lipophile) ;
Caractéristiques granulométriques ; La mise au point de la synthèse etc.) ;
 le dossier toxicologique : évaluation de la toxicité ;
 dossier galénique : choix de la forme pharmaceutique ;
 le dossier pharmacologique : études pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques sur modèles cellulaires et animaux.

Après interprétation des résultats obtenus lors de ces études précliniques, les chercheurs
décident de poursuivre l’exploration de la nouvelle molécule par des études cliniques chez
l’homme, ou pas.

5. Les essais cliniques

Le but des essais cliniques des médicaments est de démontrer l'efficacité et la bonne
tolérance d'une substance à visée thérapeutique. Les essais cliniques médicamenteux
doivent être réalisés selon certaines règles dites de "Good Clinical Practice" (Bonnes
Pratiques Cliniques) pour que les résultats puissent être colligés dans un dossier
susceptible d'être soumis à un comité d'experts pour obtenir l'enregistrement du
médicament. Pour débuter, les essais doivent avoir obtenu un avis favorable du Comité
de protection des personnes (CPP) et de l’Agence Nationale de sécurité du Médicament
(ANSM). Les études cliniques sont structurées en 4 phases : 3 étapes avant la mise sur le
marché du médicament, et la dernière après.

5.1. Phase I : les premières études chez le volontaire sain

La première administration à l’Homme (volontaire sain) d’une nouvelle substance active
a pour objectif de procéder à une évaluation à court terme de sa sécurité d’emploi en
fonction de la dose et d’établir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique.

Elle comporte des études menées sur des petits groupes (10 à 100) de volontaires sains
lorsque cela est possible (pas de tests sur volontaires sains pour des médicaments
anticancéreux ou antibiotiques par exemple) et elle dure à peu près douze mois. Cette
première phase vise à déterminer :
 la dose minimale active et la dose maximale tolérable ;
 les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament ;
 de l’acceptabilité du produit.

Le choix de la première dose est fondé sur les informations fournies par les dossiers de
toxicologie et de pharmacologie animales. A la fin de cette phase I, le produit a fait l’objet
d’une caractérisation quant à son comportement chez l’homme. Il ne saurait à ce stade
encore, être considéré comme un médicament, mais déjà beaucoup d’informations
méritent d’être vérifiées chez l’homme malade.

5.2. Phase II : les premières études chez l’homme malade

Les expérimentations de phase II ont pour objet principal de déterminer la posologie

optimale du médicament dans l’indication thérapeutique revendiquée.

Les études de phase II sont conduites chez le malade. Ceux-ci, volontaires, ayant donné
un consentement éclairé à leur participation à l’étude, sont répartis en petits groupes
homogènes. On étudie :
 les effets pharmacodynamiques ;
 les principaux paramètres pharmacocinétiques ;
 les premiers effets indésirables.

Sous stricte surveillance médicale et biologique, les posologies sont augmentées jusqu’à
obtention d’un effet optimal (c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet thérapeutique est le
meilleur pour le moins d’effets secondaires). Les essais de phase II sont limités quant au
nombre de malades étudiés (quelques centaines, jamais plus) et quant à la courte durée
des essais pour chaque malade (durent un à deux ans). Peu à peu la confrontation des
effets cliniques observés, des taux plasmatiques mesurés et des doses administrées permet
de définir une relation dose-effet : l’objectif majeur de la phase II est la mise en évidence
de la DME (Dose minimale efficace).
Si les effets secondaires sont trop importants par rapport à l’intérêt thérapeutique du
médicament, le développement de ce dernier est arrêté. A la fin de cette phase II, il n’est
pas encore possible de considérer le produit comme un médicament.

5.3. Phase III : phase des essais comparatifs

Les expérimentations de phase III visent à établir le rapport bénéfice- risques du

médicament. Il s’agit en fait de confirmer à nouveau l’efficacité et la sécurité de ce dernier,
en l’étudiant sur un beaucoup plus grand nombre de personnes (500 à 10 000 patients) en
moyenne 4 à 5 ans.
La nouvelle molécule est comparée à l’ancien médicament de référence, ainsi qu’à un
placebo quand cela est possible (un patient souffrant de diabète de type 1 ne peut se passer
d’insuline durant la période de l’étude par exemple !).
Pour ce faire, une randomisation (tirage au sort) est effectuée pour chaque patient afin de
déterminer quel type de molécule lui sera administré durant l’étude. Une grande partie des
études de phase III sont réalisées en double-aveugle, ce qui veut dire que ni le patient, ni
son médecin ne savent quelle molécule est administrée. Au terme de la troisième phase,
toutes les données récoltées depuis la découverte de la nouvelle molécule sont rassemblées
en un dossier qui est dès lors soumis à l’Agence Médicale locale (Européenne par ex.)
dans le but d’obtenir l’AMM.
Si l’autorité estime que les informations récoltées sont suffisantes, elle autorise la
commercialisation du médicament tant que les indications cliniques approuvées sont
respectées.

6. Le circuit administratif : autorisation de mise sur le marché

Le circuit administratif du médicament débute avec l’obtention de l’Autorisation de Mise

sur le Marché (AMM).Tout médicament doit obtenir une AMM dans le pays dans lequel
il est commercialisé (au Cameroun c’est la DPML : Direction de la Pharmacie, du
Médicament et du Laboratoire). Cette AMM est la garantie que le médicament possède
un profil satisfaisant concernant :
 la qualité ;
  la sécurité ;
 l’efficacité.
Aucune considération économique n’est prise en compte dans la procédure d’AMM.
L’AMM détaille par l’intermédiaire du résumé des caractéristiques produit (RCP):
 la dénomination du médicament ;
 la composition qualitative et quantitative ;
 la forme pharmaceutique ;
 les données cliniques: indications thérapeutiques, posologie et mode
d'administration, contre-indications, mises en garde spéciales et précautions
particulières d'emploi, interactions avec d'autres médicaments, grossesse et
allaitement, effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines, effets
indésirables, surdosage ;
 les propriétés pharmacologiques: propriétés pharmacodynamiques, propriétés
pharmacocinétiques, données de sécurité préclinique ;
 les données pharmaceutiques: liste de excipients, incompatibilité, durée de
conservation, précaution particulière de conservation, nature et contenu de
l'emballage extérieur, instruction pour l'utilisation, la manipulation et
l'élimination ;
 le titulaire de l'autorisation d'utilisation ;
 la présentation et le numéro d'identification administrative ;
 la date de première autorisation/renouvellement de l'autorisation ;
 la date de mise à jour du texte ;
 la notice au public présente l’essentiel des informations du RCP dans un
vocabulaire plus accessible.

En France, il existe trois voies pour l’obtention de l’AMM :

 La procédure nationale : le dossier est déposé à l’Agence Nationale de Sécurité du
Médicament (ANSM) qui statue sur l’AMM après avis de la Commission
d’AMM ;
 La procédure de reconnaissance mutuelle au niveau européen : un Etat membre
octroie une AMM selon les règles qui lui sont propres, et d’autres Etats
reconnaissent ensuite cette AMM sur leur territoire ;
 La procédure centralisée à l’échelon européen : le dossier est déposé à l’Agence
Européenne du Médicament (European Medicines Agency, EMEA) qui statue
 après avis du Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP). L’AMM accordée
est ensuite valable dans tous les pays de l’Union Européenne.

Après l’évaluation scientifique, trois issues sont possibles : avis favorable, demande de
complément d’information ou avis non favorable. L’AMM peut être suspendue ou retirée
à tout moment si:
 il apparait que la spécialité pharmaceutique est nocive dans les conditions
normales d'emploi ;
 l'effet thérapeutique fait défaut ;
 la spécialité n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée ;
 il apparaît que les renseignements fournis sont erronés ;
 les conditions prévues lors de la demande de mise sur le marché ne sont pas ou
plus remplies ;
 l'étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes aux prescriptions
générales ou spécifiques prévues.

Une fois le nouveau médicament mis sur le marché, la phase 4 est mise en place. Il s’agit
d’évaluer l’efficacité et la tolérance dans les conditions usuelles de prescription et dans
une population assez large. Cette phase consiste aussi en l’étude à plus long terme de la
mortalité, de la qualité de vie et du rapport médico-économique associé(e)s à ce nouveau
médicament.

7. Phase IV : la pharmacovigilance

Après la mise sur le marché d’un nouveau médicament, un autre type de surveillance se
met en place : c’est la surveillance des risques que fait courir ce médicament dans les
conditions réelles d’utilisation (pharmacovigilance). Elle diffère du suivi de tolérance des
essais cliniques, et c’est ce qui fait tout son intérêt, par le nombre de patients traités (très
supérieur au nombre de personnes incluses dans les essais cliniques, ce qui offre la
possibilité de repérer les effets indésirables rares), par la durée d’utilisation (des effets
indésirables peuvent apparaître seulement après une durée d’exposition plus longue, ou
se manifester des années après la fin de l’essai clinique, dans le cas de cancers par
exemple) et par les conditions d’utilisation (plus ou moins éloignées des conditions
d’utilisation au cours des essais cliniques).
La pharmacovigilance est le moyen de réévaluer régulièrement pendant toute la
commercialisation d’un médicament son rapport bénéfice/risque dans les conditions
réelles d’utilisation. Elle permet aussi d’étudier les effets secondaires des médicaments
dans des populations non incluses dans les essais cliniques ou même auxquelles ils
n’auraient pas dû être prescrits : en particulier les femmes exposées au médicament en
début de grossesse avant qu’on ne sache qu’elles étaient enceintes.
La pharmacovigilance fournit des informations permettant une utilisation plus sûre des
médicaments : cela consiste la plupart du temps à enrichir le RCP avec des restrictions
d’utilisation, de nouvelles contre-indications, des précautions d’emploi
supplémentaires… et à en informer les prescripteurs. Il est beaucoup plus rare que la
pharmacovigilance aboutisse au retrait d’une AMM, cas extrême qui n’arrive que si les
nouvelles informations sur le médicament remettent en cause son rapport bénéfice/risque
sans espoir qu’une modification du libellé de l’AMM suffise à garantir que les bénéfices
soient supérieurs aux risques.

Missions de la pharmacovigilance :
 recueillir les déclarations d'effet indésirable que leur adressent les professionnels
de santé, les patients ou associations de patients ;
 renseigner les professionnels de santé, les patients ou associations de patients sur
leur territoire d'intervention ;

REFERENCE
 http://www.sante.gouv.fr/definition-d-un-medicament.html
 Dr Régis P Radermecker et Edith M Sepulchre. De la molécule au médicament :
comment ça se passe ? 2013.
 Morgan Gendron. MOTIVATIONS ET RETICENCES DES MEDECINS
GENERALISTES A PARTICIPER A UN TRAVAIL DE
PHARMACOVIGILANCE. 2013
 J.L. MONTASTRUC et LAPEYRE-MESTRE. ESSAIS CLINIQUES,
PHARMACOVIGILANCE, PHARMACOEPIDEMIOLOGIE. 2010