DCEM 4
ANTICOAGULANTS
PHARMACOLOGIE
Randriamihangy NA
Objectifs
Citer les principales molécules
Décrire les principes d’action et d’utilisation
Comparer NACO et AVK
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Plan
Héparines
Antivitamines K
Nouveaux anticoagulants
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HEPARINES
Héparines
Substance naturelle de structure
Glycosaminoglycan, (résidus alternés de
D-Glucosamine et d’acide uronique)
héparine standard (non fractionnée) : héparine,
calciparine
héparines de bas poids moléculaire (HBPM) :
enoxaparine (Lovenox*), tinzaparine (Innohep*),
fraxiparine (Fraxodi*), nadroparine, deltaparine
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Propriétés pharmacocinétiques
Voie d’administration
Non résorbées par voie digestive
(H standard et HPBM)
Administrées par voie veineuse (héparine) ou
sous cutanée (calciparine et HBPM)
Voie intraveineuse : effet anticoagulant immédiat
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Propriétés pharmacocinétiques
Cinétique non linéaire
Saturation des sites protéiques et cellulaires atteinte
avec les fortes doses
Demi-vie héparine : très courte et augmente avec les
fortes doses (passe de 30 min à 150 min avec les
fortes doses)
Elimination
par fixation sur les protéines et les cellules
endothéliales et macrophages (+++)
rénale
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Propriétés pharmacodynamiques
Activité anti-coagulante liée à une structure
pentasaccharide se fixant avec une haute affinité sur
l’anti-thrombine III (AT III)
→ changement conformationnel de l’AT III
→ accélération de sa capacité d’inactivation de la
thrombine (IIa), du facteur Xa, et d’autres facteurs
de la coagulation
Liaison également à un 2ème cofacteur pour inactiver la
thrombine
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Propriétés pharmacocinétiques
Fixations non spécifiques
Sur de nombreuses protéines et structures cellulaires
indépendamment de la fixation sur l’anti-thrombine III:
glycoprotéines, facteur 4 plaquettaire, fibronectine,
facteur XIII (Von Willebrand), fixation sur les
macrophages et les cellules endothéliales
Très réduite avec les HBPM
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Héparine standard
hétérogène en taille moléculaire et en activité
anti-coagulante
prescrite en unités anticoagulantes et non par poids
d’activité variable en fonction de la longueur de la
chaîne
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Propriétés pharmacocinétiques
Moindre fixation des HBPM sur les plaquettes et
sur certaines protéines comme le facteur XIII
→ moindre risque hémorragique pour une
même activité anti-coagulante (que pour l’HNF)
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Adaptation posologique
Héparine standard : tests biologiques impératifs
Test de coagulation in vitro pour l’héparine
temps de Howell
temps de céphaline - activé (prolongation 2 à 3 fois
témoin pour une efficacité satisfaisante)
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Adaptation posologique
Mesure de l’activité anti-coagulante
Pas de possibilité de dosage des molécules actives
d’héparine dans le sang
HBPM ne prolongent pas les temps de coagulation
Posologie HBPM à adapter en fonction de la fonction
rénale (sujet âgé +++)
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Adaptation posologique
HBPM (surveillance non effectuée habituellement)
traitement curatif : activité anti Xa doit se situer entre
0.6 et 0.8 u/ml
traitement préventif : activité anti Xa doit se situer
entre 0.2 et 0.6 u/ml
Activité anti Xa dans la zone « thérapeutique »
n’exclut pas un risque de saignement
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Effets indésirables
Hémorragiques
complications majeures, fréquence < 5%
risque↑ avec la dose surtout si :
lésion préalable
association avec anti-agrégants, thrombolytiques
ou anti-thrombines
légère augmentation du risque au site opératoire en
chirurgie orthopédique avec l’héparine en prophylaxie
risque augmente avec HBPM si la dose n’est pas
réduite en cas d’insuffisance rénale
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Effets indésirables
Antidote : sulfate de protamine
en cas de complications hémorragiques des
traitements par l’héparine non fractionnée
par voie intraveineuse
neutralisation instantanée de l’action de l’héparine
non fractionnée mais de 50% seulement de l’action
anti Xa des HBPM
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Effets indésirables
Thrombopénie : 2 formes
Soit par lyse plaquettaire, banale, d’intensité
modérée, fréquente
Soit immuno-allergique, grave mais rare
environ 1% des cas
pas de lyse plaquettaire ni effet toxique au niveau
de la moelle
conséquence d’une agrégation plaquettaire
si artériel : ischémie, infarctus, thromboses
cérébrales…
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Effets indésirables
Thrombopénie immuno-allergique
survient entre le 5e et le 15e jour
survient moins fréquemment avec les HBPM
impose l’arrêt de l’héparine si les plaquettes sont
inférieures à 100 000/mm3 ou en baisse rapide
Pour cette raison :
surveillance plaquettes/48h
relais le plus tôt possible par un AVK
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Effets indésirables
Thrombopénie immuno-allergique : attitude
thérapeutique fonction des circonstances
cliniques :
arrêt de l’héparine sous toutes ses formes
relais par les antivitamines K
ou administration d’anti-thrombine comme l’hirudine
(désirudine, lépirudine) ou de danaparoïde
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Indications thérapeutiques
Préventions primaire et secondaire des thromboses
veineuses et embolies pulmonaires : HBPM +++
Pathologie coronarienne : angor instable, infarctus du
myocarde, angioplastie et stents
Circulation extra-corporelle
Chirurgie vasculaire
Coagulation intra-vasculaire
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Précautions
Traitement « curatif » ou « préventif » : durée
d’administration héparine/HBPM ne doit pas
excéder 10 jours car
risque de thrombopénie
coût très élevé des HBPM
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ANTIVITAMINES K
Anti-vitamines K
Deux groupes en fonction de leur structure
chimique :
Dérivés coumariniques :
coumadine (pays anglo-saxons : Warfarine)
acenocoumarol (Sintrom*)
Dérivés de l’indanedione : fluindione (Préviscan*)
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Propriétés pharmacocinétiques
Généralement bien résorbés par voie digestive
permettant l’administration orale
Nombreuses interactions médicamenteuses
fixation aux protéines plasmatiques importante (>95%)
élimination par métabolisme hépatique +++
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Propriétés pharmacocinétiques
Demi-vie d’élimination variable :
courte avec l’acenocoumarol (8-10h)
longue avec la coumadine (35h) et la fluindione (30h)
plus faible fluctuation des concentrations à l’équilibre
lorsque la demi-vie est plus longue
différences pharmacocinétiques : cliniquement
pertinentes entre deux prises
vitesse d’obtention d’un nouvel état d’équilibre :
entre 4 et 5 demi-vies après modification posologie
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Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
blocage du cycle d’oxydation réduction de la Vit K
inhibition compétitive des Vit K réductases qui
réduisent la vitamine K après son oxydation lors de la
carboxylation des résidus glutamiques des
précurseurs des facteurs de coagulation II, VII, IX et X
(carboxylation indispensable pour transformer ces
précurseurs en facteurs actifs de la coagulation)
synthèse de précurseurs inactifs
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Propriétés pharmacodynamiques
Délai d’action :
délai nécessaire à la décroissance des facteurs actifs
de coagulation dont la synthèse dépend de la
vitamine K : facteurs II, VII, IX et X
compris entre 2 et 4 jours
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Adaptation posologique
Par la mesure du temps de Quick/taux de prothrombine
Résultat normalisé en fonction des réactifs utilisés
(sensibilité des thromboplastines), exprimé en INR :
International Normalized Ratio
Risque hémorragique augmente avec l’INR, de façon
exponentielle au-dessus de INR=3
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Effets indésirables
Complications hémorragiques
risque principal
risque augmentant avec intensité de l’anticoagulation,
durée du traitement
hémorragies favorisées par la présence de lésions
sous-jacentes (cancers digestifs, ulcère gastro-
duodénal) et les associations médicamenteuses (anti-
agrégants plaquettaires, substances augmentant
l’effet des AVK)
survenue fréquente lors du relais avec héparine
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Effets indésirables
Prévention complications hémorragiques
Education et information du patient : traitement,
modalités de surveillance, signes hémorragiques
Surveillance INR
Pas de modifications intempestives du régime
alimentaire (modifications d’apport en Vit K)
Vérification interactions en cas de coprescription
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Effets indésirables
Traitement du surdosage selon le risque
interruption temporaire
administration de vitamine K (10 à 20 mg en i. v.
lente) ou per os
administration de facteurs de coagulation (PPSB)
→ 1 mg / Kg en perfusion intra veineuse
transfusions
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Interactions
Associations contre-indiquées formellement
miconazole (Daktarin*, même en gel buccal)
salicylés à dose forte ⇒ Potentialisation de l’AVK
phénylbutazone (Butazolidine)
Associations déconseillées
anti-agrégants plaquettaires sauf indications
particulières
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Indications thérapeutiques
Prévention des complications thrombotiques
fibrillation auriculaire
prévention des rechutes de phlébites des membres
inférieurs, EP
valves cardiaques artificielles
états thrombotiques des cancers, …
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Contre-indications
Impossibilité de surveillance du traitement
Risque hémorragique trop élevé
Grossesse
risque de malformations (1er trimestre)
complications hémorragiques fœtales (3e trimestre)
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Antivitamine K : inconvénients
Décalage administration-effet
Marge thérapeutique étroite
Surveillance biologique régulière
Adaptation doses
Nombreuses interactions (médicaments, aliments)
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AVK et alimentation : quelques médicaments et aliments
responsables d’interactions
AAS
AINS
Miconazole (DaktarinR)
Amiodarone
Anti-épileptique (carbamazépine)
Statines, fibrates
Anti-tuberculeux (rifampicine)
Certains antiviraux VIH
Epinards
Navets
Choux (rouge, frisé, de Bruxelles), choucroute, brocolis, salade
Avocats
Tomates
Thé vert
Persil, soja, lentilles
Foie
Alcool
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NOUVEAUX ANTICOAGULANTS
ORAUX (NACO)
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NACO : dénomination
Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT) : « -GATRAN »
Inhibiteurs directs du facteur Xa (IDXa) : « -XABAN »
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NACO : avantages
Voie orale
Mécanisme d’action direct et rapide
Pharmacologie plus prédictible
Doses fixes, sans besoin de contrôle de la coagulation
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Caractéristiques pharmacologiques
Molécules de petite taille, par synthèse chimique
Absorption en grande partie par voie digestive
Pic plasmatique obtenu rapidement : 1-3h
Demi-vie moyenne : 8-14h
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Caractéristiques pharmacologiques
Elimination
dabigatran : rénale (80 %)
rivaroxaban : mixte, rénale (66 %) et hépatobiliaire
apixaban : mixte (22 % rénale)
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Caractéristiques pharmacologiques
NACO VS AVK
IDT et les IDXa : peu de variations intra- et
interindividuelle
AVK : variations très importantes
polymorphismes de l’enzyme VKOR (cible des AVK
dans la synthèse des facteurs de coagulation)
polymorphisme du cytochrome A2 (qui métabolise les
AVK)
Apport alimentaire
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Caractéristiques pharmacologiques
IDT et IDXa peuvent être administrés à des
doses fixes, ajustées éventuellement en fonction
du poids, de l’âge ou de la fonction rénale
Suivi des tests de coagulation : non nécessaire
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AVK : IDT et les IDXa :
indirecte par le biais de action directe sur la
l’inhibition de la synthèse coagulation
de facteurs de la effet immédiat
coagulation
effet mesurable 2 à 3 h
effet retardé de plusieurs après administration
jours après leur première dose
administration
après l’arrêt de
l’administration,
effet anticoagulant diminue
rapidement
baisse importante
concentrations plasmatiques
et effet anticoagulant après
12 h 47
Effets indésirables
Hémorragies (15 à 20% patients) au décours d’un
traitement prolongé
Taux de saignement égaux ou légèrement inférieurs à
ceux retrouvés sous AVK
Dabigatran : mauvaise tolérance digestive (12% des
patients) : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales,
diarrhée)
Autres : rash, douleurs musculaires ou articulaires,
élévation transaminases...), mais en fréquence égale par
rapport aux AVK
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Indications NACO
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En préventif
Prévention de la phlébite et de l’embolie
pulmonaire (chirurgie orthopédique hanche ou
genou)
Dabigatran, rivaroxaban, apixaban : équivalents aux
HBPM
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En curatif
Phlébite/Embolie, FA
Les 3 molécules les plus étudiées : dabigatran,
rivaroxaban et apixaban
Autres molécules à venir
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Suivi biologique :
tests de la coagulation
Pas de suivi biologique à faire
Perturbation de presque tous les tests biologiques dont
TP et TCA, sans relation avec l’activité anti coagulante
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Surdosages : traitement
Risque ++ si :
patients âgés
de faible poids
cl créatinine < 30ml/mn
Aucun antidote (IDT, IDXa) en cas d’hémorragie
(concentrés de facteurs, plasma frais,…???)
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IDT ou IDXa : précautions
Vérifier qu’une vraie indication existe
Vérifier qu’il n’existe pas de risque hémorragique excessif
Éviter autant que possible l’association avec les antiplaquettaires, surtout avec
2 antiplaquettaires (risque hémorragiue majeur)
Vérifier la fonction rénale : contre-indication si DFG<30mL/min, dose réduite si
DFG entre 30 et 50mL/min
Ajustement de dose à faire chez le patient âgé
Vérifier qu’il n’existe pas de risque d’interactions médicamenteuses
Éducation du patient : respect de la dose, arrêt si saignement, arrêt temporaire
lors de procédures dentaires et autres procédures invasives, ne pas prendre
d’autres médicaments sans consulter, prévenir toujours de la prise de ces
traitements,…
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Conclusion
Héparines, AVK, NACO
NACO par rapport aux AVK :
Efficacité et risque hémorragique : équivalents
Parfois quelques petits avantages
FA et maladie thromboembolique
Plus faciles d’utilisation :
Initiation plus simple
Efficacité immédiate
Pas de période d’introduction ni de titrage de dose
Pas de suivi biologique systématique
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