ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT

Année 2015

ÉTUDE COMPARATIVE DE DEUX

PROTOCOLES D'ANESTHÉSIE PAR VOIE
INTRAMUSCULAIRE LORS DE
L'OVARIECTOMIE CHEZ LA CHATTE

THÈSE

Pour le

DOCTORAT VÉTÉRINAIRE

Présentée et soutenue publiquement devant

LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL

Le 22 octobre 2015

par

Thomas, Raphaël, Benjamin DRESCO

Né le 21 décembre 1990 à Paris 14ème

JURY

Président : Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL

Membres
Directeur : Dr. ZILBERSTEIN Luca,
Maître de conférences à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort
Assesseur : Pr. TISSIER Renaud,
Professeur à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort
 LISTE DU CORPS ENSEIGNANT
Mai 2015
LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT
Directeur : M. le Professeur GOGNY Marc
Directeurs honoraires : MM. les Professeurs : COTARD Jean-Pierre, MIALOT Jean-Paul, MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard.
Professeurs honoraires : Mme et MM. : BENET Jean-Jacques, BRUGERE Henri, BRUGERE-PICOUX Jeanne, BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, CHERMETTE René, CLERC Bernard,
CRESPEAU François, M. COURREAU Jean-François, DEPUTTE Bertrand, MOUTHON Gilbert, MILHAUD Guy, POUCHELON Jean-Louis, ROZIER Jacques.

DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC)

Chef du département : M. GRANDJEAN Dominique, Professeur - Adjoint : M. BLOT Stéphane, Professeur

UNITE DE CARDIOLOGIE DISCIPLINE : NUTRITION-ALIMENTATION

- Mme CHETBOUL Valérie, Professeur * - M. PARAGON Bernard, Professeur
- Mme GKOUNI Vassiliki, Praticien hospitalier
DISCIPLINE : OPHTALMOLOGIE
- Mme SECHI-TREHIOU Emilie, Praticien hospitalier
- Mme CHAHORY Sabine, Maître de conférences
UNITE DE CLINIQUE EQUINE
- M. AUDIGIE Fabrice, Professeur UNITE DE PARASITOLOGIE ET MALADIES PARASITAIRES
- Mme BERTONI Lélia, Maître de conférences contractuel - M. BLAGA Radu Gheorghe, Maître de conférences (rattaché au DPASP)
- Mme BOURZAC Céline, Maître de conférences contractuel - Mme COCHET-FAIVRE Noëlle, Praticien hospitalier
- M. DENOIX Jean-Marie, Professeur - M. GUILLOT Jacques, Professeur *
- Mme GIRAUDET Aude, Praticien hospitalier * - Mme MARIGNAC Geneviève, Maître de conférences
- Mme MESPOULHES-RIVIERE Céline, Praticien hospitalier - M. POLACK Bruno, Maître de conférences
- Mme TRACHSEL Dagmar, Praticien hospitalier - Mme RISCO CASTILLO Véronica, Maître de conférences (rattachée au DSBP)

UNITE D’IMAGERIE MEDICALE UNITE DE PATHOLOGIE CHIRURGICALE

- Mme PEY Pascaline, Maître de conférences contractuel - M. FAYOLLE Pascal, Professeur
- Mme STAMBOULI Fouzia, Praticien hospitalier - M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences
- M. MANASSERO Mathieu, Maître de conférences
UNITE DE MEDECINE - M. MOISSONNIER Pierre, Professeur
- M. AGUILAR Pablo, Praticien hospitalier - Mme VIATEAU-DUVAL Véronique, Professeur *
- Mme BENCHEKROUN Ghita, Maître de conférences - M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de conférences
- M. BLOT Stéphane, Professeur*
- M. CAMPOS Miguel, Maître de conférences associé DISCIPLINE : URGENCE SOINS INTENSIFS
- Mme FREICHE-LEGROS Valérie, Praticien hospitalier - Mme STEBLAJ Barbara, Praticien Hospitalier
- Mme MAUREY-GUENEC Christelle, Maître de conférences
DISCIPLINE : NOUVEAUX ANIMAUX DE COMPAGNIE
UNITE DE MEDECINE DE L’ELEVAGE ET DU SPORT - M. PIGNON Charly, Praticien hospitalier
- Mme CLERO Delphine, Maître de conférences contractuel
- M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences
- M. GRANDJEAN Dominique, Professeur *
- Mme MAENHOUDT Cindy, Praticien hospitalier
- M. NUDELMANN Nicolas, Maître de conférences

DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTE PUBLIQUE (DPASP)

Chef du département : M. MILLEMANN Yves, Professeur - Adjoint : Mme DUFOUR Barbara, Professeur

UNITE D’HYGIENE QUALITE ET SECURITE DES ALIMENTS UNITE DE REPRODUCTION ANIMALE

- M. AUGUSTIN Jean-Christophe, Professeur - Mme CONSTANT Fabienne, Maître de conférences*
- M. BOLNOT François, Maître de conférences * - M. DESBOIS Christophe, Maître de conférences (rattaché au DEPEC)
- M. CARLIER Vincent, Professeur - Mme MASSE-MOREL Gaëlle, Maître de conférences contractuel
- M. MAUFFRE Vincent, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel
UNITE DES MALADIES CONTAGIEUSES - Mme EL BAY Sarah, Praticien hospitalier
- Mme DUFOUR Barbara, Professeur*
- Mme HADDAD/HOANG-XUAN Nadia, Professeur UNITE DE ZOOTECHNIE, ECONOMIE RURALE
- Mme PRAUD Anne, Maître de conférences - M. ARNE Pascal, Maître de conférences
- Mme RIVIERE Julie, Maître de conférences contractuel - M. BOSSE Philippe, Professeur*
- Mme DE PAULA REIS Alline, Maître de conférences contractuel
UNITE DE PATHOLOGIE DES ANIMAUX DE PRODUCTION - Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Professeur
- M. ADJOU Karim, Maître de conférences * - Mme LEROY-BARASSIN Isabelle, Maître de conférences
- M. BELBIS Guillaume, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel - M. PONTER Andrew, Professeur
- M. MILLEMANN Yves, Professeur - Mme WOLGUST Valérie, Praticien hospitalier
- Mme RAVARY-PLUMIOEN Bérangère, Maître de conférences
- Mme ROUANNE Sophie, Praticien hospitalier

DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES (DSBP)

Chef du département : M. CHATEAU Henry, Professeur - Adjoint : Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences

UNITE D’ANATOMIE DES ANIMAUX DOMESTIQUES UNITE D’HISTOLOGIE, ANATOMIE PATHOLOGIQUE

- M. CHATEAU Henry, Professeur* - Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences*
- Mme CREVIER-DENOIX Nathalie, Professeur - M. FONTAINE Jean-Jacques, Professeur
- M. DEGUEURCE Christophe, Professeur - Mme LALOY Eve, Maître de conférences contractuel
- Mme ROBERT Céline, Maître de conférences - M. REYES GOMEZ Edouard, Maître de conférences

UNITE DE BACTERIOGOLIE, IMMUNOLOGIE, VIROLOGIE UNITE DE MANAGEMENT, COMMUNICATION, OUTILS SCIENTIFIQUES

- M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur* - Mme CONAN Muriel, Professeur certifié (Anglais)
- Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences - M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences (Biostatistiques, épidémiologie)*
- Mme LE ROUX Delphine, Maître de conférences - Mme FOURNEL Christelle, Maître de conférences contractuel (Gestion et
- Mme QUINTIN-COLONNA Françoise, Professeur management)

UNITE DE BIOCHIMIE UNITE DE PHARMACIE ET TOXICOLOGIE

- M. BELLIER Sylvain, Maître de conférences* - Mme ENRIQUEZ Brigitte, Professeur
- Mme LAGRANGE Isabelle, Praticien hospitalier - M. PERROT Sébastien, Maître de conférences
- M. MICHAUX Jean-Michel, Maître de conférences - M. TISSIER Renaud, Professeur*

DISCIPLINE : EDUCATION PHYSIQUE ET SPORTIVE UNITE DE PHYSIOLOGIE ET THERAPEUTIQUE

- M. PHILIPS Pascal, Professeur certifié - Mme COMBRISSON Hélène, Professeur
- Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences
DISCIPLINE : ETHOLOGIE - M. TIRET Laurent, Professeur *
- Mme GILBERT Caroline, Maître de conférences
UNITE DE GENETIQUE MEDICALE ET MOLECULAIRE
- Mme ABITBOL Marie, Maître de conférences
- M. PANTHIER Jean-Jacques, Professeur*

* responsable d’unité

 
 REMERCIEMENTS

Au Professeur de la faculté de médecine Créteil,

Qui nous fait l’honneur d’être notre président de jury de thèse,
Sincères remerciements

À M. Luca ZILBERSTEIN,
Qui nous a fait l’honneur d’être notre directeur de thèse et de nous encadrer dans ce
travail tout au long de l’année,
Hommages respectueux

À M. Renaud TISSIER,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter l’assessorat de cette thèse,
Sincères remerciements

À Mlle Rocio FERNANDEZ,

Pour son encadrement, ses conseils et sa bonne humeur tout au long de l’année,
Toute notre reconnaissance
 TABLE DES MATIERES

TABLE  DES  MATIERES  ________________________________________________________________________  1  

LISTE  DES  ANNEXES  ___________________________________________________________________________  3  
LISTE  DES  FIGURES  ____________________________________________________________________________  4  
LISTE  DES  TABLEAUX  _________________________________________________________________________  6  
LISTE  DES  ABREVIATIONS   ___________________________________________________________________  7  
INTRODUCTION  ________________________________________________________________________________  9  
I  –  Partie  bibliographique  __________________________________________________________________  11  
A)  Ovariectomie  et  douleur  associée  ____________________________________________________________  11  
1  -­‐  Technique  chirurgicale  employée  au  Centre  Hospitalier  Vétérinaire  Universitaire  
d’Alfort  (CHUVA)  __________________________________________________________________________________  11  
a.  Positionnement  de  l’animal   __________________________________________________________________________  11  
b.  Temps  chirurgical  _____________________________________________________________________________________  11  
2  -­‐  La  douleur  et  ses  voies  de  conduction  _______________________________________________________  12  
a.  Définition  et  classifications  de  la  douleur  ___________________________________________________________  12  
b.  Les  voies  de  la  douleur  _______________________________________________________________________________  13  
c.  La  douleur  pathologique  ______________________________________________________________________________  14  
3  -­‐  Pourquoi  traiter  la  douleur  ?  _________________________________________________________________  15  
a.  La  douleur  pathologique  et  ses  conséquences  ______________________________________________________  15  
b.  L’ovariectomie,  une  intervention  sans  douleur  ?  ___________________________________________________  17  
c.  La  prise  en  compte  de  la  douleur  chirurgicale  en  France  __________________________________________  17  
4  -­‐  Reconnaître  la  douleur  ________________________________________________________________________  18  
a.  Modifications  cliniques  _______________________________________________________________________________  18  
b.  Les  échelles  de  douleur  _______________________________________________________________________________  19  
c.  Principes  du  traitement  de  la  douleur  _______________________________________________________________  20  
B)  Molécules  anesthésiques   ______________________________________________________________________  21  
1  -­‐  Dexmédétomidine  _____________________________________________________________________________  21  
a.  Généralités  sur  les  récepteurs  adrénergiques  ______________________________________________________  21  
b.  Agonistes  sélectifs  α2  _________________________________________________________________________________  22  
c.  Dexmédétomidine  _____________________________________________________________________________________  25  
2  -­‐  Méthadone  _____________________________________________________________________________________  25  
a.  Généralités  sur  les  opioïdes  __________________________________________________________________________  25  
b.  Pharmacologie  et  pharmacodynamie  des  opioïdes  ________________________________________________  26  
c.  La  méthadone   _________________________________________________________________________________________  28  
3  -­‐  Kétamine  _______________________________________________________________________________________  29  
a.  Généralités  sur  les  anesthésiques  dissociatifs  ______________________________________________________  29  
b.  Pharmacologie  et  pharmacodynamie  des  anesthésiques  dissociatifs  ____________________________  30  
c.  Kétamine  _______________________________________________________________________________________________  31  
4  -­‐  Alfaxalone  ______________________________________________________________________________________  33  
a.  Généralités  sur  les  neurostéroïdes  __________________________________________________________________  33  
b.  Pharmacologie  et  pharmacodynamie  des  neurostéroïdes  de  synthèse   __________________________  34  
c.  L’alfaxalone  ____________________________________________________________________________________________  35  
5  -­‐  Fentanyl  ________________________________________________________________________________________  37  
a.  Généralités  et  pharmacocinétique  du  fentanyl  _____________________________________________________  37  
b.  Particularité  de  l’utilisation  du  fentanyl  chez  le  chat   ______________________________________________  38  
6  -­‐  Buprénorphine  ________________________________________________________________________________  39  
a.  Généralités  sur  la  buprénorphine   ___________________________________________________________________  39  
b.  Pharmacocinétique  de  la  buprénorphine  ___________________________________________________________  40  
7  -­‐  Méloxicam   _____________________________________________________________________________________  41  

1
 a.  Généralités  sur  l’inflammation  _______________________________________________________________________  41  
b.  Classification  et  pharmacocinétique  des  AINS  ______________________________________________________  42  
c.  Pharmacodynamie  des  AINS  _________________________________________________________________________  43  
8  -­‐  Atipamézole   ___________________________________________________________________________________  44  
II  -­‐  Partie  expérimentale  ___________________________________________________________________  47  
A)  Introduction  aux  expérimentations   _________________________________________________________  47  
1  -­‐  Etablissement  des  protocoles  d’anesthésie  balancée   ______________________________________  47  
a.  Choix  des  protocoles  anesthésiques  _________________________________________________________________  47  
b.  Analgésie  per  et  post-­‐opératoire   ____________________________________________________________________  48  
c.  Ojectifs  de  l’étude  et  hypothèses  sur  les  résultats  __________________________________________________  49  
2  -­‐  Conditions  de  l’étude  __________________________________________________________________________  50  
a.  Conditions  pré-­‐opératoires   __________________________________________________________________________  50  
b.  Conditions  opératoires  _______________________________________________________________________________  51  
c.  Conditions  post-­‐opératoires   _________________________________________________________________________  51  
B)  Matériel  et  méthode  ____________________________________________________________________________  51  
1  -­‐  Animaux  ________________________________________________________________________________________  51  
a.  Critères  d’inclusion  ___________________________________________________________________________________  51  
b.  Critères  de  non  inclusion  _____________________________________________________________________________  51  
c.  Admission  des  animaux  _______________________________________________________________________________  52  
2  -­‐  Groupes  ________________________________________________________________________________________  52  
3  -­‐  Protocoles  anesthésiques  et  monitorage  ____________________________________________________  52  
a.  Préparation  des  molécules  anesthésiques  __________________________________________________________  52  
b.  Temps  pré-­‐opératoires  _______________________________________________________________________________  53  
c.  Temps  per-­‐opératoires   _______________________________________________________________________________  53  
4  -­‐  Evaluation  de  la  douleur  per-­‐opératoire   ____________________________________________________  54  
5  -­‐  Evaluation  de  la  douleur  post-­‐opératoire  ___________________________________________________  54  
6  -­‐  Evaluation  de  la  qualité  du  réveil  ____________________________________________________________  54  
7  -­‐  Analyses  statistiques  __________________________________________________________________________  55  
C)  Résultats  __________________________________________________________________________________________  55  
1  -­‐  Description  des  animaux   _____________________________________________________________________  55  
2  -­‐  Paramètres  pré  et  per-­‐opératoires   __________________________________________________________  56  
a.  Paramètres  relatifs  à  l’induction  _____________________________________________________________________  56  
b.  Variables  cardiovasculaires  et  respiratoires  ________________________________________________________  57  
c.  Maintien  de  l’anesthésie  et  de  l’analgésie  ___________________________________________________________  59  
3  -­‐  Paramètres  post-­‐opératoires  _________________________________________________________________  59  
a.  Qualité  du  réveil  _______________________________________________________________________________________  59  
b.  Douleur  post-­‐opératoire   _____________________________________________________________________________  61  
D)  Discussion   _______________________________________________________________________________________  62  
1  -­‐  Interprétation  des  résultats  __________________________________________________________________  62  
a.  Induction  _______________________________________________________________________________________________  62  
b.  Paramètres  cardiovasculaires  et  respiratoires  per-­‐opératoires   __________________________________  62  
c.  Maintien  anesthésique  et  analgésique  au  cours  de  la  procédure  chirurgicale  ___________________  63  
d.  Qualité  du  réveil   ______________________________________________________________________________________  63  
e.  Douleur  post-­‐opératoire  ______________________________________________________________________________  64  
2  -­‐  Intérêt  de  ce  protocole  pour  une  utilisation  autre  que  pédagogique   _____________________  64  
3  -­‐  Limites  de  l’étude   _____________________________________________________________________________  65  
CONCLUSION   _________________________________________________________________________________  67  
ANNEXES  ______________________________________________________________________________________  69  
BIBLIOGRAPHIE   _____________________________________________________________________________  75  

2
 LISTE DES ANNEXES

Annexe 1 : Evaluation de la dysphorie au réveil et VAS post-opératoire ................................ 69  

Annexe 2 : Échelle de Luna remplie avec un exemple ............................................................ 70  

Annexe 3 : Fiche de renseignements pré-opératoires remplie avec un exemple...................... 72  

Annexe 4 : Fiche d'anesthésie remplie avec un exemple ......................................................... 73  

3
 LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Technique de ligature d'un ovaire (Boissay, 2004)  

Figure 2 : Les voies de transmission de la douleur (Maynard, 2002)  

Figure 3 : Importance de l'analgésie en fonction des temps opératoires. Td : début de la

chirurgie, Tf : fin de la chirurgie (Maynard, 2002)  

Figure 4 : Schéma d'une jonction neuro-cellulaire noradrénergique périphérique et ses effets

sur différents types de cellules effectrices. NA : noradrénaline, A : adrénaline, MAO :
monoamine oxydase, DMO2 : demande myocardique en dioxygène, FC : fréquence cardiaque
(Adams, 1984).  

Figure 5 : Structure moléculaire de la dexmédétomidine (Riviere et Papich, 2009)  

Figure 6 : Structure moléculaire de la méthadone (Fanoe et al., 2009)  

Figure 7 : Structure moléculaire de la kétamine (Riviere et Papich, 2009)  

Figure 8 : Structure moléculaire de l'alfaxalone (Riviere et Papich, 2009)  

Figure 9 : Cinétique de l'alfaxalone dans le sang après une administration de 5 mg/kg par voie
intraveineuse chez un chat (Whittem et al., 2008)  

Figure 10 : Cinétique du fentanyl administré par voie intraveineuse chez un chien (Riviere et
Papich, 2009)  

Figure 11 : Structure moléculaire du fentanyl (Casy et Huckstep, 1988)  

Figure 12 : Structure moléculaire de la buprénorphine (Zhou et al., 2013)  

Figure 13 : Structure moléculaire du méloxicam (Riviere et Papich, 2009)  

Figure 14 : Structure moléculaire de l'atipamézole (Riviere et Papich, 2009)  

Figure 15 : Délai d'action de l'injection anesthésique  

Figure 16 : Fréquence cardiaque (battements par minute) et saturation artérielle en dioxygène

(mmHg)  

Figure 17 : Fréquence respiratoire moyenne (mouvements par minute)  

4
Figure 18 : Pression artérielle systolique moyenne (mmHg)  

Figure 19 : Délais de réveil  

Figure 20 : Qualité du réveil  

5
 LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Les effets délétères de la douleur (Troncy et Keroack, 1999)  

Tableau 2 : Localisation des récepteurs adrénergiques α2 dans le système nerveux central

(SNC) (Riviere et Papich, 2009)  

Tableau 3 : Les différents types de récepteurs opioïdes et leurs effets (Riviere et Papich, 2009)  

Tableau 4 : Répartition et caractéristiques des chattes inclues dans l'étude  

Tableau 5 : Maintien de l'anesthésie  

6
 LISTE DES ABREVIATIONS

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

AMM : Autorisation de mise sur le marché
CHUVA : Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire d’Alfort
CRI : Constant rate infusion (perfusion en continu)
DAM : Groupe dexmédétomidine-alfaxalone-méthadone (pour l’étude expérimentale)
DKM : Groupe dexmédétomidine-kétamine-méthadone (pour l’étude expérimentale)
IASP : International Association for the Study of Pain
LPS : Lipopolysaccharide
Récepteurs NMDA : Récepteurs N-méthyl-D-aspartate
SDS : Echelle descriptive simple
SNC : Système nerveux central
TRC : Temps de remplissage capillaire
VAS : Echelle visuelle analogique
WSAVA : World Small Animal Veterinary Association

7
8
 INTRODUCTION

Le terme « anesthésie » désigne littéralement une perte de la sensibilité. L’anesthésie

générale désigne donc une perte totale de la sensibilité, alors que l’anesthésie locale désigne
une perte de sensibilité localisée à une partie du corps. L’anesthésie générale est en fait
définie par une perte de conscience, une analgésie ainsi qu’une relaxation musculaire
(Dugdale, 2010).

Cependant, le terme d’anesthésie a longtemps désigné la perte pathologique de la

sensibilité. Ce n’est qu’au milieu du XIXe siècle, grâce aux progrès majeurs de la médecine
qu’il prend le sens qu’on lui connaît aujourd’hui. L’anesthésie a longtemps été le facteur
limitant de la chirurgie. Le développement et l’apogée de la chimie moderne, ont permis la
découverte de molécules capables d’induire le sommeil et l’immobilité des patients. Petit à
petit, des produits de plus en plus surs et de plus en plus simples d’utilisation sont découverts
et mis à la disposition des anesthésistes. Ces substances sont alors devenues un enjeu
commercial majeur entre laboratoires (Doniol-Valcroze, 2001).

L’ovariectomie chez la chatte est un acte chirurgical quotidien pour un vétérinaire

généraliste en France. Le protocole anesthésique pour cet acte de convenance doit être sûr
pour l’animal, induire une perte de conscience, une relaxation musculaire ainsi qu’une
analgésie suffisante pendant et après l’intervention. C’est le principe d’une anesthésie
balancée : utiliser plusieurs molécules afin de diminuer la dose de chacune et donc ses effets
secondaires et agir à tous les temps (prémédication, induction, maintien de l’anesthésie et
phase de réveil) (Dugdale, 2010). L’aspect analgésique est encore négligé par la plupart des
vétérinaires français (Hugonnard et al., 2004), bien que ceux-ci semblent désireux
d’approfondir leurs connaissances en matière d’analgésie et que les opioïdes se développent
de plus en plus (Sourdin 2008).
De plus, le protocole anesthésique doit être le moins cher possible afin que le vétérinaire
libéral puisse rester compétitif sur les tarifs d’ovariectomie, et il doit pouvoir être réalisé sur
un animal peu coopératif. Les anesthésiques par inhalation ne procurent pas d’analgésie, et
nécessitent un équipement spécifique onéreux, que beaucoup de vétérinaires généralistes ne
possèdent pas. Au contraire, les anesthésiques injectables sont relativement peu chers, ne
nécessitent aucun équipement particulier, et ils peuvent être utilisés en même temps que des
molécules analgésiques comme les opioïdes. A la lumière de ces considérations, l’utilisation
d’un protocole anesthésique injectable par voie intramusculaire semble être une bonne option
pour les vétérinaires généralistes français, lors d’interventions de convenance.

Les molécules α2-agonistes sont couramment utilisées en médecine vétérinaire chez le

chat car elles induisent une profonde sédation ainsi qu’une analgésie considérable à court
terme (Cullen et al., 1996 ; Murrell et Hellebrekers, 2005 ; Nagore et al., 2013).
L’administration intramusculaire d’une combinaison entre un α2-agoniste et un opioïde
produit une sédation plus importante que celle induite par ces deux agents utilisés séparément
(Girard et al., 2010), ainsi que des effets analgésiques synergiques (Meert et De Kock, 1994 ;
Slingsby et al., 2010).
La kétamine est une molécule fréquemment utilisée pour l’induction, en combinaison

9
avec un α2-agoniste et un opioïde, car elle présente l’avantage d’être peu onéreuse et d’avoir
des effets anesthésiques et analgésiques prévisibles (Ko et al., 2011 ; Carbone, 2012).
Cependant, lorsqu’elle est utilisée seule avec des doses répétées plusieurs fois, elle
s’accumule et est responsable de réveils dysphoriques et ralentis (Liu et al., 2006). De plus, la
kétamine a un effet tachycardisant et augmente les besoins du myocarde en oxygène, ce qui
rend son utilisation non recommandée chez un animal présentant une pathologie cardiaque.
Ce n’est donc pas l’anesthésique idéal à utiliser chez un animal peu coopératif, pour lequel
l’examen pré-anesthésique aura été difficile à réalisé.
L’alfaxalone est un neurostéroïde de synthèse qui est disponible depuis peu de temps en
Europe. Cette molécule relativement récente pourrait présenter certains avantages par rapport
à la kétamine, en raison de sa rapidité d’élimination de l’organisme, rendant l’utilisation de
doses répétées possible (Whittem et al., 2008), et de sa remarquable stabilité cardiovasculaire
(Muir et al., 2009). De plus, l’alfaxalone possèderait des propriétés analgésiques via le
blocage des canaux calciques type T et la potentialisation de la liaison des récepteurs GABAA
avec leur ligand (Murison et Taboada, 2010; Pathirathna et al., 2005), cependant ce point
reste actuellement sujet à controverse entre les spécialistes.

Dans cette étude, le but de notre travail a été de comparer les effets de la kétamine et de
l’alfaxalone utilisées au sein d’un protocole d’anesthésie balancée, incluant un α2-agoniste et
un opioïde, en terme de durée et de qualité de l’anesthésie et de l’analgésie, de stabilité
cardiovasculaire et de qualité du réveil. Nous avons fait l’hypothèse que l’alfaxalone serait
comparable à la kétamine pour toutes ces variables, mais offrirait l’avantage de procurer un
réveil de meilleure qualité, surtout dans le cas de procédures chirurgicales relativement
longues, nécessitant plusieurs bolus d’anesthésiques auraient été nécessaires.

10
I – Partie bibliographique

A) Ovariectomie et douleur associée

1 - Technique chirurgicale employée au Centre Hospitalier

Vétérinaire Universitaire d’Alfort (CHUVA)

a. Positionnement de l’animal

Une fois anesthésiée, la chatte est placée en décubitus dorsal, les membres attachés à la
table par des liens, en hyperextension. Elle est tondue de l’appendice xiphoïde du sternum au
pubis, et latéralement jusqu’au milieu des flancs. Une désinfection chirurgicale est réalisée
avec de la Chlorhexidine savon, qui est ensuite rincée, et de la Chlorhexidine solution est
pulvérisée sur la zone chirurgicale.

b. Temps chirurgical

Une fois les champs opératoires positionnés, une incision cutanée médiane est pratiquée
au bistouri (lame de 10), sous l’ombilic, sur 5 cm environ. Le tissu conjonctif sous-cutané est
disséqué aux ciseaux de Metzenbaum, jusqu’à visualisation de la ligne blanche. Cette dernière
est ponctionnée, et une boutonnière est pratiquée, toujours avec les mêmes ciseaux. Une
sonde cannelée est introduite et la ligne blanche est incisée au bistouri.
La corne utérine droite est ensuite recherchée au doigt, en région sous-vésicale. Pour
faciliter cette recherche, la table d’opération peut être inclinée vers l’avant de l’animal de
façon à ce que les viscères abdominaux glissent vers le diaphragme du chat, et ne gênent ainsi
pas la recherche de la corne utérine. La corne est ensuite sortie de l’abdomen avec le doigt, en
veillant à bien extérioriser l’ovaire. Deux clamps chirurgicaux sont mis en place de chaque
côté de l’ovaire. Une ponction du ligament large est réalisée pour permettre la mise en place
des ligatures des deux pédicules vasculaires de l’ovaire. Ces étapes sont illustrées sur la
figure 1. Les ligatures sont alors réalisées en amont des clamps (par rapport à l’ovaire) avec
du fil tressé résorbable décimale 2. La section de l’ovaire côté pédicule ovarien se fait entre le
clamp et la ligature, en prenant soin d’attraper l’ovaire avec une pince à bord mousse, afin de
vérifier que le pédicule ne saigne pas. L’ovaire est ensuite sectionné du côté utérin, de la
même manière. Une fois l’hémostase vérifiée, l’utérus est suivi jusqu’à la bifurcation utérine,
et le deuxième ovaire est localisé en remontant le long de la deuxième corne utérine. Son
exérèse est réalisée de la même manière que celle du premier ovaire.

11
 Figure 1 : Technique de ligature d'un ovaire (Boissay, 2004)

La paroi abdominale est suturée plan par plan, le plan musculaire étant refermé à l’aide
d’un surjet simple, et le plan sous-cutané à l’aide d’un surjet de Cushing, tous les deux avec le
fil ayant servi à ligaturer les pédicules vasculaires (tressé résorbable décimal 2). La peau est
ensuite suturée par un surjet simple, avec du fil monofilament résorbable décimal 2.

2 - La douleur et ses voies de conduction

a. Définition et classifications de la douleur

La définition actuelle de la douleur a été décrite par l’International Association for the
Study of Pain (IASP) en 1979, comme « une expérience sensorielle et/ou émotionnelle
désagréable, créée par une atteinte tissulaire réelle ou potentielle qui provoque des réactions
motrices et végétatives protectrices spécifique de l’individu ». L’IASP ajoute à cette
définition que « l’absence de communication n’annule en rien la possibilité pour un individu
de ressentir de la douleur et la nécessité de recevoir un traitement antalgique approprié »
(Merskey, 1979). Cette définition s’applique également aux animaux, chez lesquels il peut
être difficile de déceler la douleur en raison de l’absence de communication. Elle peut aussi
conduire à un comportement d’évitement ou un comportement social particulier (agressivité
etc.).

Deux types de douleur se distinguent alors (Muir et Woolf, 2001 ; Pibarot et

Grisneaux, 1998) :

- la douleur physiologique, ressentie suite à un stimulus nociceptif d’origine

mécanique ou physico-chimique. Elle a un rôle protecteur et adaptatif ;

- la douleur pathologique qui est ressentie suite à la première, lorsqu’il y a déjà des
lésions tissulaires. Ce sont les lésions nerveuses et/ou l’inflammation tissulaire qui sont
responsables de cette douleur. Elle peut être aiguë ou chronique (si son évolution dépasse
12
trois mois). L’intensité de la douleur aiguë varie de moyenne à sévère, mais elle répond
généralement bien à un traitement adapté. En revanche, lorsque la douleur dure depuis plus de
trois mois et persiste au-delà du phénomène à l’origine de la douleur, ou accompagne un
processus pathologique chronique comme l’arthrose, on parle de douleur chronique. Celle-ci
répond beaucoup moins bien aux traitements que la douleur aiguë (Maynard, 2002).

La douleur qui suit une intervention chirurgicale peut être représentative d’une douleur
pathologique aiguë, car elle apparaît brutalement suite à une lésion traumatique ou une
inflammation des tissus (Pibarot et Grisneaux 1998).

Deux classifications de la douleur existent : une classification topographique, utilisée

notamment en cancérologie et qui distingue les douleurs somatiques (peau, muscles,
articulations, os) et les douleurs viscérales (souvent moins bien définies), et une classification
étiologique. Dans cette dernière, il est d’usage en médecine vétérinaire de distinguer les
douleurs par excès de nociception et les douleurs neuropathiques qui sont le résultat de
l’atteinte directe ou indirecte (compression) du système nerveux central ou périphérique
(Maynard, 2002).

b. Les voies de la douleur

La nociception correspond à la détection d’un stimulus douloureux et à sa transmission

au cerveau. Elle nécessite des phénomènes de transduction, de transmission et de modulation
des signaux neuronaux générés par le stimulus nociceptif extérieur (Raffe, 1997 ; Lamont et
al., 2000 ; Muir et Woolf, 2001).

Le message douloureux débute par la conversion d’un stimulus nociceptif en une

information électrique nociceptive (sous la forme d’un potentiel d’action). Cette transduction
de signal se réalise par l’intervention de nocicepteurs, situés au niveau des terminaisons libres
des neurones afférents primaires. La plupart de ces nocicepteurs sont polymodaux et
répondent donc à différents types de stimuli nociceptifs (Raffe, 1997 ; Lamont et al., 2000 ;
Muir et Woolf, 2001). Les deux principaux types de nocicepteurs rencontrés sont :

- les nocicepteurs associés aux fibres Aδ, responsables d’une sensation aiguë, localisée
et ne durant que le temps du stimulus douloureux ;

- les nocicepteurs associés aux fibres C, entraînant la seconde douleur, c’est à dire une
sensation plus diffuse et persistante même après la fin du stimulus douloureux.

La répétition de stimuli nociceptifs peut provoquer une diminution du seuil

d’excitabilité des nocicepteurs, à l’origine du phénomène d’hyperalgie (qui correspond à une
autosensibilisation des nocicepteurs).

Le message nociceptif est conduit jusqu’à la corne dorsale de la moelle épinière par les
fibres Aδ de diamètre relativement petit et myélinisées (conduction rapide), et/ou par les
fibres C, de petit diamètre et sans myéline (conduction plus lente). Ces dernières transmettent
une information afférente qui renforce celle, immédiate, conduite par les fibres Aδ, la réponse
devenant donc de plus en plus importante à mesure que le stimulus douloureux persiste
(Raffe, 1997 ; Lamont et al., 2000 ; Muir et Woolf, 2001). Les fibres de diamètre important et
13
myélinisées Aα et Aβ sont responsables de la transmission de messages tactiles et
proprioceptifs (Maynard, 2002).

Ces fibres nerveuses sensitives afférentes pénètrent dans la moelle épinière par les
racines dorsales des nerfs spinaux, puis se séparent et innervent les neurones de deuxième
ordre, ou neurones relais, qui sont situés dans les laminae de la corne dorsale. La projection
du message jusqu’au cerveau passe par des voies nerveuses ascendantes spécifiques dont le
faisceau spinothalamique, qui se projette au niveau thalamique et permet la prise de
conscience et la localisation de la douleur, et le faisceau spinoréticulaire, qui se projette sur la
formation réticulée du tronc cérébral et est responsable de l’apprentissage, de la mémorisation
et de l’aspect émotionnel de la douleur. Un troisième neurone (et parfois un quatrième) assure
la transmission depuis les formations réticulées et le thalamus vers les zones corticales
limbiques et somesthésiques. C’est à ce moment que l’on passe de la nociception à la douleur.
Tout ceci permet l’intégration du message, la modulation de la réponse ainsi que le
rétrocontrôle négatif, constituant un mécanisme d’analgésie endogène via la sécrétion
d’endorphines (Raffe, 1997 ; Lamont et al., 2000 ; Muir et Woolf, 2001 ; Maynard, 2002). La
figure 2 résume de manière simplifiée les voies de transmission de la douleur détaillées dans
ce chapitre.

Figure 2 : Les voies de transmission de la douleur (Maynard, 2002)

c. La douleur pathologique

La douleur pathologique est consécutive à des lésions inflammatoires et/ou nerveuses, et

ses manifestations reposent sur divers mécanismes plus ou moins complexes :

- la causalgie : douleur ressentie sans stimulus douloureux ;

14
 - l’hyperalgie primaire : douleur exagérée par rapport au stimulus subi ;

- l’hyperalgie secondaire : douleur spontanée en périphérie des zones lésées ;

- l’allodynie : douleur issue d’un stimulus habituellement non douloureux.

Ces mécanismes d’exagération de la sensation douloureuse s’expliquent par une

sensibilisation périphérique, et une sensibilisation centrale. La sensibilisation périphérique a
lieu au niveau du traumatisme nociceptif : le traumatisme primaire entraîne la libération de
substances algogènes (sérotonine, histamine, etc.) et de substances sensibilisatrices
(prostaglandine, substance P) qui vont stimuler ou sensibiliser les terminaisons nociceptives.
Des stimulations répétées entrainent une sensibilisation des fibres de fin calibre (Aδ et C), ce
provoquant une diminution de leurs seuils d’activation et de leur temps de réponse, une
exacerbation des réponses pour un stimulus donné, et éventuellement une activité spontanée
(causalgie). Cette sensibilisation sur le site du traumatisme primaire constitue l’hyperalgie
primaire. En même temps, par un mécanisme de « réflexe d’axone », le processus douloureux
subi une extension locale à l’origine de l’hyperalgie secondaire (Maynard, 2002).
L’extension de la douleur opératoire et sa durée dans le temps font également intervenir
une sensibilisation centrale. Les nombreux influx afférents dans la corne dorsale postérieure
via les fibres de petits diamètres induisent un état d’hyperexcitabilité des neurones relais (par
sommation des potentiels d’action lents et faibles), qui deviennent sensibles aux influx des
fibres de gros diamètre (Aα et Aβ). Cette sensibilisation centrale est à l’origine de
l’hyperalgie secondaire et de l’allodynie. Ces phénomènes peuvent perdurer longtemps après
la disparition du foyer pathologique périphérique à l’origine de la douleur : il s’agit de la
douleur mémoire. Un traitement aussi précoce que possible de la douleur (en particulier en
chirurgie) est donc primordial (Lamont et al., 2000 ; Muir et Woolf 2001 ; Maynard, 2002).

3 - Pourquoi traiter la douleur ?

a. La douleur pathologique et ses conséquences

La douleur pathologique n’a aucun rôle de protection, ni d’adaptation ou de fonction

biologique utile. Au contraire, elle tend à augmenter la morbidité (Pibarot et Grisneaux, 1998
; Gaynor, 1999).

L’apparition de douleur pathologique entraîne une activation du système nerveux

orthosympathique, avec pour conséquence une augmentation des concentrations plasmatiques
des catécholamines. Cette augmentation entraîne une tachycardie, une vasoconstriction
périphérique, une hypertension artérielle ainsi qu’une diminution de la perfusion de tous les
tissus, notamment du myocarde, alors même que celui-ci est énormément sollicité. Cette
hypoxie myocardique peut être à l’origine d’arythmies cardiaques induites par la douleur
(Kehlet, 1997 ; Pibarot et Grisneaux, 1998 ; Smith et al., 1999 ; Cambridge et al., 2000).
Lors de certaines interventions chirurgicales, des atélectasies pulmonaires déclives
peuvent apparaître rapidement et être à l’origine d’une hypoxie et d’une hypoventilation lors

15
de la période post-opératoire (Kehlet, 1997 ; Pibarot et Grisneaux, 1998 ; Smith et al., 1999 ;
Cambridge et al., 2000).
Chez le chat, l’activation de l’hypothalamus par la douleur et les conséquences
humorales induites peuvent causer l’apparition d’une anorexie, d’un iléus, d’une ulcération
gastro-intestinale, ainsi que d’une lipidose hépatique. De plus, l’hypercortisolémie secondaire
à l’activation de l’hypothalamus entraîne une immunodépression générale qui peut être à
l’origine de retard de cicatrisation, et favoriser le développement d’infections, la croissance
tumorale et la formation de métastases (Smith et al., 1996 ; Pibarot et Grisneaux, 1998 ;
Smith et al., 1999 ; Cambridge et al., 2000).
Le tableau 1 présente les conséquences de la douleur de manière exhaustive.

Tableau 1 : Les effets délétères de la douleur (Troncy et Keroack, 1999)

16
b. L’ovariectomie, une intervention sans douleur ?

Dans son étude, Boutet (2010) a montré que l’ovariectomie chez la chatte était associée
à une douleur d’intensité modérée à sévère (scores 4-A-Vet entre 5 et 8), ne dépassant jamais
la limite douleur modérée/douleur sévère. Trois groupes ont été étudiés, un groupe témoin ne
recevant pas d’analgésie, un groupe recevant du méloxicam en pré-opératoire et un dernier
groupe recevant de la morphine. Aucune différence significative entre les trois groupes n’a pu
être montrée concernant les scores de douleur. En revanche, les résultats révèlent l’importance
de la mise en place d’un traitement analgésique lors d’ovariectomie chez la chatte en ce qui
concerne la récupération post-chirurgicale : la reprise d’un comportement normal est
accélérée par l’administration de morphine ou de méloxicam. Les propriétaires de chats du
groupe ayant reçu de la morphine étaient plus satisfaits que ceux des autres groupes. Ces
résultats soulignent l’importance économique et éthique venant renforcée la nécessité
médicale d’un traitement analgésique adapté lors de procédures de convenance chez le chat.

c. La prise en compte de la douleur chirurgicale en France

La gestion de la douleur est une des attentes principales des propriétaires d'animaux de
compagnie, mais malgré cela, les vétérinaires français n'accordent que peu d'intérêt à son
évaluation et sa prise en charge. Les principales raisons évoquées par ces derniers sont : la
non-reconnaissance de la douleur, l'ignorance des effets délétères de celle-ci, la peur des
effets secondaires des molécules antalgiques et le manque de connaissances de thérapies
efficaces (Hugonnard et al., 2004).

En France, près de 97 % des vétérinaires praticiens utilisent des anti-inflammatoires

(anti-inflammatoires non stéroïdiens ou glucocorticoïdes) pour diminuer la douleur post-
opératoire chez le chat. Seulement 8,4 % des vétérinaires emploient les opioïdes en traitement
analgésique chez le chat. De plus, parmi les AINS utilisés, les plus cités sont l’acide
tolfénamique et le kétoprofène, alors qu’aucun de ces deux anti-inflammatoire n’a
d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la réduction de la douleur post-opératoire
chez le chat (Hugonnard et al., 2004). Seuls deux AINS : le carprofène et le méloxicam ont
une AMM en France pour cette indication thérapeutique. Uniquement 36,3 % des vétérinaires
praticiens déclarent mettre en place un traitement analgésique lors d’ovariectomie de
convenance, chiens et chats confondus. Cette intervention étant plus délicate chez la chienne,
il est légitime de penser que beaucoup moins de vétérinaires en mettent en place chez le chat.
De plus, la plupart des vétérinaires se concentrent sur la prise en charge de la douleur per-
opératoire, sans tenir compte de la douleur post-opératoire (Hugonnard et al., 2004).

Les principales raisons évoquées dans l’article de Hugonnard et al. (2004), pour
expliquer le manque d'utilisation d'analgésiques sont : les difficultés à reconnaitre la douleur ;
le manque de connaissances sur les thérapies analgésiques à utiliser ; la peur des effets
secondaires, et enfin l'inconscience de la douleur subie par l'animal.
La plupart des vétérinaires interrogés estiment que leur formation dans les écoles
vétérinaires françaises ne leur a pas apporté les connaissances suffisantes à l'estimation de la
douleur et sa prise en charge chez les chiens et les chats, bien que les plus jeunes vétérinaires
(<35 ans) semblent plus satisfaits de leur formation que les plus âgés.
17
 Une étude similaire, légèrement plus récente, montre des résultats diffèrents de ceux
obtenus précédemment. En effet, elle montre un intérêt fort à majeur des praticiens vis à vis
de la prise en charge de la douleur animale, avec un développement de plus en plus important
des opioïdes, bien que les molécules les plus utilisées restent les AINS. De plus, il ressortait
de cette étude que les praticiens étaient désireux d’approfondir leurs connaissances en matière
d’analgésie (Sourdin, 2008). Cependant, cette étude ne se concentre pas sur la douleur
chirurgicale, et est donc beaucoup moins ciblée par rapport à notre sujet d’étude.

4 - Reconnaître la douleur

a. Modifications cliniques

La douleur entraîne l’apparition de comportements nouveaux et la disparition de

comportements normaux. Le vétérinaire praticien doit donc avant toute chose être capable
d’identifier un comportement dit « normal » en fonction du type de patient qu’il a en face de
lui, dans un environnement donné, ici, la clinique vétérinaire. De plus, ce comportement
« normal » varie en fonction de l’individu, il est donc important que les personnes qui
connaissent le mieux l’animal (et donc celles qui passent le plus de temps avec lui) participent
à l’évaluation de la douleur. En France, contrairement à de nombreux pays anglo-saxons
(Grande-Bretagne, Canada, etc.), les auxiliaire spécialisées vétérinaires ne prennent
pratiquement pas part à l'évaluation de la douleur chez l'animal (Hugonnard et al., 2004).

Selon les patients, la douleur peut provoquer un état de stupeur ou d’agitation. En

général, la prise alimentaire, la toilette, l’interaction avec le personnel soignant, ainsi que
l’élimination de selles et d’urines sont fortement diminuées, voire absentes. L’apparition des
comportements nouveaux a pour but d’éviter la répétition du stimulus douloureux. Le chat
adopte plutôt un comportement d’évitement, il se cache et se place en position antalgique. La
douleur entraîne plus souvent une baisse de l’activité de l’animal que le contraire, ce qui se
traduit souvent par une apathie chez le chat, qui a tendance à rester silencieux en position
sternale. Si la douleur est intense, le chat devient agressif et vocalise. Lors de la manipulation
de la zone douloureuse, le chat peut présenter des réactions agressives telles que des
grognements, des morsures ou des griffures. Il est important de noter que la perturbation
comportementale liée à l’hospitalisation et à un environnement inconnu peut interférer avec la
reconnaissance d’un état douloureux (Gogny, 1993 ; Cadore, 1993 ; Hellyer et Gaynor, 1998).

La douleur entraîne également (comme vu plus haut) des modifications végétatives, qui
se traduisent par une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ; une
augmentation de la fréquence respiratoire et une modification de la courbe respiratoire.
Cependant, ces modifications sont présentes lors de stress de toutes natures (peur,
manipulation excessive, etc.), et devront donc inciter le clinicien à faire des investigations
plus poussées (Kehlet, 1997 ; Pibarot et Grisneaux, 1998 ; Smith et al., 1999 ; Cambridge et
al., 2000).

18
b. Les échelles de douleur

En France, 73,4 % des vétérinaires ignorent l'existence d'échelles de douleur. De plus, la

majorité des vétérinaires pensent être capables de reconnaitre la douleur, mais 59 % pensent
ne pas être capable de la quantifier (Hugonnard et al., 2004).

- L’échelle visuelle analogique (VAS) est une échelle unidimensionnelle représentée

sous la forme d’une règle et est facile d’utilisation. L’utilisateur attribue le score
correspondant au pictogramme qui représente selon lui le mieux l’intensité de la douleur de
l’animal qu’il a en face de lui. Cette échelle peut se révéler insuffisante dans certains cas, par
exemple lorsque l’animal est prostré au fond de sa cage et se révèle peu manipulable. De plus,
elle nécessite un observateur expérimenté (annexe 1) (Conzemius et al., 1997 ; Cambridge et
al., 2000 ; Junot et al., 2006).

- Les échelles multidimensionnelles utilisent plusieurs paramètres qui reçoivent

chacun un score individuel. La somme de ces différents scores donne le score de douleur de
l’animal. Ces échelles incorporent des critères évoluant en fonction de la présence ou non de
douleur, tel que le comportement. Il en existe très peu de validée pour l’évaluation de la
douleur post-chirurgicale chez le chat (contrairement au chien). L’échelle de Luna (annexe 2)
est issue d'une échelle de douleur validée au Brésil, mais qui a dû être adaptée pour devenir
valide dans les autres pays. Les paramètres étudiés ont été réorganisés par rapport à la version
brésilienne, et inclus dans 3 sous-échelles (4 pour la version brésilienne) : l'expression de la
douleur (comportement, réaction à la palpation de la plaie chirurgicale, réaction à la palpation
abdominale, vocalisations), les changements psychomoteurs (posture, confort, activité et
attitude) et les variables physiologiques (pression artérielle et appétit). La cohérence de
l'échelle présentée ici est excellente en ce qui concerne l'expression de la douleur, les
changements psychomoteurs mais pas pour les variables physiologiques. Celles-ci ont
néanmoins été inclues dans l'échelle de douleur car efficaces dans l'évaluation de douleur en
post-opératoire immédiat, mais ne pouvant être étudiées indépendamment des deux autres
sous-échelles (contrairement à ces dernières). Des changements de scores de douleur à
différents moments (post-intervention ; post- protocole d'analgésie, etc.) confirment la validité
et la réactivité de cette échelle. De plus, il y a une corrélation favorable avec les scores de
l’échelle visuelle analogique (VAS). Le score à partir duquel les animaux nécessitent une
analgésie supplémentaire a été fixé (de manière à avoir la meilleure sensibilité et spécificité
possibles) à 7 sur le total de l'échelle (sur 30), avec une sensibilité de 96,5 % et une spécificité
de 99,5 %. Des seuils pour les scores des sous-échelles ont été validés pour les sous-échelles 1
(expression de la douleur) et 2 (changements psychomoteurs) dans le cadre de la mise en
place d'une analgésie de secours. Pour la sous-échelle sur l'expression de la douleur, le seuil à
été fixé pour un score strictement supérieur à 2, avec une sensibilité de 94,8 % et une
spécificité de 89,9 %. Pour la sous-échelle concernant les changements psychomoteurs, le
seuil a été défini pour un score strictement supérieur à 3, avec une sensibilité de 93,1 % et une
spécificité de 93,9 %. La version anglaise de l'échelle présentée par Luna et ses
collaborateurs, est un instrument valide, fiable, et réactif pour l'évaluation de la douleur chez
des chats après des interventions de convenance (Brondani et al., 2013).
Une autre échelle de douleur a été validée pour l’évaluation de la douleur post-
chirurgicale chez le chat, il s’agit de l’échelle 4a Vet. Il s’agit également d’une grille
multiparamétrique, qui a été validée statistiquement en 2006. Chaque paramètre se voit
attribuer une note de 0 à 3, et la somme de tous ces résultats permet l’établissement d’un score
19
de douleur, qui permet de la classer selon trois seuils (douleur légère, modérée ou sévère),
suivant lesquels il convient d’adapter le traitement analgésique (Coopens et al., 2001).

c. Principes du traitement de la douleur

La nociception met en jeu quatre processus physiologiques : la transduction

(transformation d’un stimulus en activité électrique à la périphérie des récepteurs), la
conduction (propagation des influx le long des trajets nerveux), la modulation de ces
phénomènes (voies descendantes endogènes dans la corne dorsale de la moelle) et le
perception (résulte d’une transmission suffisante et de l’intégration corticale). Les antalgiques
vont s’adresser à l’un ou à l’autre de ces processus (Thurmon et al., 1999).

La sensibilisation périphérique est responsable de l’extension des phénomènes

douloureux, de leur auto-entretien et de leur transmission au niveau médullaire. La
sensibilisation centrale est quant à elle à l’origine des douleurs durables, difficiles à traiter.
L’analgésie préventive doit être en mesure de prévenir la mise en place de la sensibilisation
centrale causée par le traumatisme chirurgical, et des phénomènes inflammatoires qui
l’accompagnent. Une analgésie de qualité s’impose à tous les temps de l’intervention, et doit
donc être pré-, per- et post-opératoire, et être poursuivie aussi longtemps que nécessaire en
fonction du type de chirurgie. L’explication de ces propos est illustrée sur la figure 3
(Maynard, 2002).

Figure 3 : Importance de l'analgésie en fonction des temps opératoires. Td : début de la chirurgie, Tf : fin de la chirurgie
(Maynard, 2002)

20
 Les analgésiques peuvent être utilisés en association, afin d’éviter la possibilité d’effet-
plafond et d’effets secondaires. Ces associations peuvent se faire au cours d’une même
administration ; ainsi, l’association d’un morphinique et d’un α2-agoniste permet une
analgésie de qualité avec des doses réduites de chaque composant et donc moins d’effets
secondaires. Cependant, elles peuvent également se faire en différents sites d’action et à
différents moments. Par exemple, certains AINS administrés de manière concomitante avec
aux morphiniques permettent une réduction conséquente de ces derniers (Fletcher, 1996). La
poursuite du protocole analgésique en période post-opératoire est impérative. Suivant la
procédure chirurgicale réalisée, elle doit durer de quelques heures à plusieurs jours, et des
réévaluations à l’aide d’échelles de douleur doivent être réalisées régulièrement pour estimer
l’efficacité du traitement analgésique (Maynard, 2002).

B) Molécules anesthésiques

1 - Dexmédétomidine

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques α2.

a. Généralités sur les récepteurs adrénergiques

Les effets des molécules sympathomimétiques (adrénergiques) passent par l’activation

des récepteurs adrénergiques des cellules innervées par le contingent orthosympathique du
système nerveux.

- Récepteurs adrénergiques : ils sont situés à la surface des cellules innervées par le
système orthosympathique (ainsi qu’à la surface de quelques autres cellules non innervées).
La fonction de base de ces récepteurs est de reconnaître et d’interagir avec les médiateurs
adrénergiques endogènes : l’adrénaline et la noradrénaline. Cette interaction fait intervenir
une série d’évènements intracellulaires et aboutit à une modification d’activité de la cellule.
Il y a deux types de récepteurs adrénergiques : les récepteurs α et les récepteurs β. La
plupart des molécules adrénergiques affectent ces deux types de récepteurs. L’action de ces
molécules dépend de la similarité de leur structure avec celle de l’adrénaline ou de la
noradrénaline (Riviere et Papich, 2009).

- Applications pharmacologiques : Les récepteurs α adrénergiques pré-synaptiques sont

responsables d’une régulation auto-inhibitrice du mécanisme de relargage de la noradrénaline.
Cette dernière gouverne son propre relargage lorsque le seuil de concentration de ce
neurotransmetteur a été dépassé dans la synapse (Saeed et al., 1982). A ce moment, la
noradrénaline se fixe sur les récepteurs α pré-synaptiques et inhibe son relargage dans la
synapse par le neurone pré-synaptique. L‘adrénaline peut également activer l’auto-inhibition
de relargage de noradrénaline par les récepteurs α pré-synaptiques. En revanche, une faible

21
concentration en adrénaline stimule le relargage de noradrénaline. Les récepteurs β
s’opposent à cette augmentation de relargage sur les neurones qui possèdent ce type de
récepteurs (Riviere et Papich, 2009).

- Classification des récepteurs adrénergiques : en général, les récepteurs α provoquent la

stimulation d’un mécanisme, et les récepteurs β une inhibition (sauf en ce qui concerne les
récepteurs β du cœur). Les récepteurs α1 sont présents sur la cellule effectrice et les α2 sur la
partie terminale du neurone pré-synaptique (Robidoux et al., 2004). Les principaux effets de
ces récepteurs sont schématisés sur la figure 4. Cependant, les récepteurs α2 sont également
présents sur des cellules non neuronales comme les thrombocytes. Certaines réponses
organiques à l’adrénaline ou la noradrénaline, telles que la pression artérielle, se font via les
récepteurs α1 et α2. Il devient donc évident que toutes les molécules adrénergiques n’ont pas
du tout le même effet suivant leur action prédominante sur les récepteurs α ou β, ou même sur
les sous-type 1 ou 2 de ces récepteurs. La classification α1-α2 / β1-β2 est une simplification de
la réalité, car il existe de nombreuses autres sous-divisions de ces récepteurs (Riviere et
Papich, 2009).

Figure 4 : Schéma d'une jonction neuro-cellulaire noradrénergique périphérique et ses effets sur différents types de cellules
effectrices. NA : noradrénaline, A : adrénaline, MAO : monoamine oxydase, DMO2 : demande myocardique en dioxygène,
FC : fréquence cardiaque (Adams, 1984).

b. Agonistes sélectifs α2

Le système nerveux central possède des récepteurs α2 au niveau des neurones qui
interviennent dans le contrôle de la pression artérielle ou la fréquence cardiaque, dans la
perception de la douleur ou encore dans le niveau de sédation. En médecine vétérinaire, les
α2--agonistes sont utilisés essentiellement pour leurs propriétés sédatives et analgésiques,
alors qu’en médecine humaine, ils sont également utilisés pour leurs propriétés hypotensives
22
(Riviere et Papich, 2009).

- Pharmacologie générale : les α2-agonistes provoquent une profonde sédation (véritable

camisole chimique), ainsi qu’une analgésie. De plus, ils agissent en synergie avec les
opioïdes. Ils peuvent être administrés par voie intramusculaire, intraveineuse, transdermique,
ou encore par voie péridurale, ce qui explique en partie qu’ils soient largement utilisés en
médecine vétérinaire. La structure de base de ces agonistes est composée d’un noyau benzène
attaché à un noyau dihydro-imidazole (Riviere et Papich, 2009).

- Mécanismes d’action : ils agissent sur les récepteurs α2 ainsi que sur les récepteurs
imidazolines (Bousquet et al., 1999 ; Head, 1999). La localisation anatomique des récepteurs
α2 est rappelée dans le tableau 2. La majeure partie des effets sédatifs et analgésiques des α2-
agonistes se fait via les récepteurs α2 situés dans le locus coeruleus et la moelle épinière
(Scheinin et Schwinn, 1992). Le mécanisme d’action fait en général intervenir l’activation
d’une protéine G. L’activation de ces récepteurs va provoquer l’inhibition du mécanisme de
rétrocontrôle positif du relargage de la noradrénaline par le neurone pré-synaptique en
diminuant la conductance du calcium au niveau des canaux calciques de type N (Cormack et
al., 2005). Ce phénomène va diminuer l’éveil et inhiber les voies afférentes de conduction de
la douleur. Les agonistes α2 ont également une activité agoniste sur les récepteurs
adrénergiques α1, atténuant les effets dus à l’activation des récepteurs α2. Les molécules sont
classées en fonction du ratio de spécificité α2/α1. Les récepteurs imidazolines semblent jouer
un rôle important dans l’hypotension centrale et l’effet anti-arrythmogène des agonistes α2
(Riviere et Papich, 2009).

Tableau 2 : Localisation des récepteurs adrénergiques α2 dans le système nerveux central (SNC) (Riviere et Papich, 2009)

Sous-types de récepteurs Localisation dans le SNC

adrénergiques α2
A Cerveau : concentration importante dans le locus coeruleus
mais ils se retrouvent également dans le tronc cérébral, le
cortex cérébral, l'hypothalamus.
Moelle épinière
Terminaisons des fibres afférentes nociceptives primaires

B Thalamus
C Cerveau : bulbe olfactif, hippocampe, cortex cérébral
Moelle épinière
Terminaisons axonales des neurones relais dans la corne
dorsale de la moelle épinière

- Pharmacodynamie : au niveau du système nerveux central, les α2-agonistes vont

activer les récepteurs α2 dans les noyaux du locus coeruleus, ce qui va provoquer une
profonde sédation (Scheinin et Schwinn, 1992). Les différentes espèces animales réagissent
différemment en fonction des sous-types de récepteurs adrénergiques α2 de leur système
nerveux central, par exemple, les ruminants sont très sensibles à ces molécules (Schwartz et

23
Clark, 1998). La durée de sédation et le niveau d’analgésie sont dose-dépendants. Les α2-
agonistes peuvent également activer les récepteurs α1 centraux, provoquant une excitation,
ainsi qu’une augmentation de l’activité locomotrice paradoxales. Cet effet non désiré peut être
plus ou moins présent en fonction de l’activité α1 de ces molécules (Sinclair, 2003).

Les α2-agonistes ont un certain nombre d’effets sur le système cardiovasculaire, qui
s’expriment via une réponse biphasique, en raison des différences des réponses périphérique
et centrale. Durant la phase initiale, l’activation des récepteurs adrénergiques α2 centraux
diminue la réponse orthosympathique (par une diminution de la quantité de noradrénaline), et
augmente ainsi le tonus parasympathique. Les α2-agonistes sont donc chronotropes, inotropes
et dromotropes négatifs et provoquent initialement une vasodilatation périphérique.
L’apparition de blocs atrio-ventriculaires 1 ou 2 est fréquente pendant cette phase. Ensuite, les
récepteurs α1 et α2 périphériques sont activés, entrainant une vasoconstriction périphérique
importante, et une augmentation de la pression artérielle, provoquant une bradycardie réflexe,
via l’intervention de barorécepteurs. Durant la phase initiale, la plupart des patients sont
hypertendus et bradycardes, et la fréquence cardiaque reste souvent basse au cours de la
seconde phase. Aux doses thérapeutiques, les α2-agonistes entrainent une diminution réflexe
du débit cardiaque d’environ 50 % par réflexe via les barorécepteurs, par une diminution du
volume d’éjection systolique, en raison du peu de catécholamines présentes ainsi que par une
vasoconstriction coronarienne (Pypendop et Verstegen, 1998). Le flux sanguin est ainsi
redistribué des organes non vitaux comme les viscères ou la peau aux organes vitaux : le
cœur, le cerveau et les reins (Lawrence et al., 1996 ; Pypendop et Verstegen, 1998).

Au niveau respiratoire, les α2-agonistes provoquent une diminution centrale de la

fréquence respiratoire avec possiblement une légère diminution de la pression artérielle en
dioxygène et une augmentation de celle en dioxyde de carbone (Pypendop et Verstegen,
1999). Cependant, cette dépression respiratoire n’est pas très importante comparée à celle
entrainée par les anesthésiques inhalés (Sinclair, 2003).

Les α2-agonistes provoquent une bonne relaxation musculaire en interagissant avec les
interneurones de la moelle épinière (Riviere et Papich, 2009).

Ils peuvent également provoquer l’apparition de vomissements (essentiellement la

xylazine chez le chat), ainsi qu’une diminution de la motilité intestinale et des secrétions
acides (ce phénomène est plus important chez le chien, le cheval et les ruminants) (Sasaki et
al., 2000). Ils entrainent une diminution de la température corporelle par dépression centrale
et diminution de l’activité musculaire.

Au niveau rénal, les α2-agonistes entrainent une diurèse par plusieurs mécanismes : ils
diminuent la production d’hormone anti-diurétique au niveau des glandes
pituitaires (Humphreys et al., 1975), inhibent l’action de cette hormone au niveau des tubules
collecteurs (Gellai et Edwards, 1988) et entrainent une diminution du taux de rénine par
activation des récepteurs adrénergiques α2 rénaux et par l’hypertension artérielle initiale
(Smyth et al., 1987).

24
 L’effet analgésique produit par les α2-agonistes est produit par l’activation des
récepteurs α2 au niveau du locus coeruleus et de la corne dorsale de la moelle épinière
(Schwartz et Clark, 1998 ; Savola et Savola, 1996). Ils agissent ainsi en synergie avec les
opioïdes et les antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), comme la
kétamine (Regunathan, 2006).

c. Dexmédétomidine

La dexmédétomidine est le dextro-énantiomère de la médétomidine racémique, et dont

l’action est plus efficace que celle de cette dernière. La structure moléculaire de la
dexmédétomidine est illustrée sur la figure 5. Les effets sédatifs et analgésiques sont
comparables à ceux de la médétomidine. La lévomédétomidine présente dans le mélange
racémique augmente les effets bradycardisants de la dexmédétomidine. Le dextro-
énantiomère est donc plus sur d’utilisation que le mélange racémique (il entraine une baisse
du débit cardiaque moins importante). Contrairement aux autres α2-agonistes, la
dexmédétomidine n’est pas un inhibiteur de l’hormone anti-diurétique, et a donc des effets
diurétiques moins importants. La dose conseillée chez le chat est de 1-20µg/kg (Riviere et
Papich, 2009).

Figure 5 : Structure moléculaire de la dexmédétomidine (Riviere et Papich, 2009)

Les effets secondaires classiquement observés sont un réveil brutal, avec l’apparition
d’un comportement agressif. Des vomissements sont également possibles. La
dexmédétomidine, comme la plupart des α2-agonistes est contre-indiquée chez les patients
présentant une baisse du débit cardiaque (maladie cardiaque préexistante, surtout si elle
entraine une brady-arythmie, déficits de contraction du myocarde, maladie valvulaire
obstructive, hypovolémie). En cas de surdosage, il est conseillé d’administrer des antagonistes
α2, et de monitorer les fonctions cardiaques de l’animal de façon intensive (Riviere et Papich,
2009).

2 - Méthadone

a. Généralités sur les opioïdes

Les opioïdes incluent les molécules dérivées de l’opium (d’où leur nom) ainsi que les
agents synthétiques affectant les récepteurs opioïdes. La plupart des molécules de cette
catégorie sont des substances contrôlées en raison du risque d’abus chez l’homme. Un des
25
avantages notable des opioïdes réside dans leur grande efficacité associée à une sécurité
remarquable chez l’animal. En effet, ils ont très peu d’effets secondaires, et même si un effet
secondaire apparaît, le temps de demi-vie étant remarquablement court chez l’animal, les
signes cliniques disparaissent rapidement. Ceci permet aux cliniciens d’augmenter
progressivement les doses en fonction de la douleur de l’animal (Riviere et Papich, 2009).

Il existe trois classes de récepteurs aux opioïdes : µ, κ et δ, et de nombreuses sous-

classes de ces récepteurs. Dans l’organisme, il existe des opioïdes endogènes (des peptides)
qui agissent sur les différents récepteurs pour produire des réponses physiologiques naturelles,
dont une modulation de la douleur. Les béta-endorphines sont les peptides opioïdes
endogènes ayant la meilleure affinité pour les récepteurs µ.
Les différents opioïdes sont caractérisés par leurs interactions avec les différents types
de récepteurs, et par les effets produits par leur liaison à ces récepteurs. En effet, ils peuvent
être agonistes total ou partiel, antagoniste, et ce sur chaque type de récepteur. Un agoniste
partiel se lie au récepteur, mais la réponse atteint un plateau inférieur à la réponse produite par
un agoniste total, et ce malgré une augmentation des doses. Par exemple, la morphine est un
agoniste total des récepteurs µ, alors que la buprénorphine en est un agoniste partiel (Riviere
et Papich, 2009).

b. Pharmacologie et pharmacodynamie des opioïdes

- Analgésie : les opioïdes exercent leur effet analgésique en se liant aux récepteurs
spinaux et supra-spinaux, via l’activation d’une protéine G et de canaux potassiques, et
l’inhibition de canaux calciques voltage-dépendants. Les récepteurs pré-synaptiques spinaux
µ, κ et δ se trouvent dans la corne dorsale de la moelle épinière, et leur activation entraîne une
diminution du relargage du neurotransmetteur en diminuant l’influx de calcium. Des
récepteurs post-synaptiques µ sont également présents dans les ganglions de la racine dorsale,
hyperpolarisant le neurone en augmentant la conductance des canaux potassiques, ce qui
aboutit à la diminution de la propagation du signal nociceptif. De plus, il existe une synergie
entre les récepteurs µ et δ supra-spinaux en cas d’activation simultanée. Les récepteurs aux
opioïdes sont également présents tout le long des voies descendantes de la douleur (Riviere et
Papich, 2009).
Les douleurs sévères doivent être traitées par des agonistes µ possédant une forte
activité intrinsèque, tels que la morphine ou le fentanyl. Les douleurs modérées à sévères
peuvent être gérées par des agonistes µ, des agonistes partiels ou des agonistes-antagonistes.
L’administration pré-opératoire d’opioïdes produit une analgésie de meilleure qualité que
l’administration post-opératoire (Lascelles et al., 1997). Cependant, les douleurs chroniques et
neuropathiques répondent moins bien aux opioïdes, et peuvent nécessiter une multi-thérapie,
en combinant des opioïdes et d’autres molécules telles que des antagonistes NMDA,
notamment la kétamine (Riviere et Papich, 2009).

- Dépression respiratoire : les opioïdes agonistes µ produisent une dépression

respiratoire dose-dépendante via une diminution de la réponse à l’augmentation de la pression
partielle en dioxyde de carbone (pCO2). Cet effet est très bien toléré chez l’animal sain, même
à des doses supérieures aux doses thérapeutiques, mais peut être problématique chez les
animaux ayant une pathologie respiratoire. L’utilisation d’opioïdes est déconseillée chez les
26
animaux ayant subi un traumatisme crânien car l’augmentation de la pression en dioxyde de
carbone provoque une vasodilatation cérébrale pouvant induire un œdème cérébral chez ces
animaux (Riviere et Papich, 2009).

- Excitation du système nerveux central : des fortes doses d’opioïdes peuvent provoquer
une excitation, et à de très fortes doses, des convulsions. Cependant, chez le chat, à des doses
dix fois supérieures (2 mg/kg) à la dose conseillée, aucun effet secondaire de ce type n’est
observé (Barr et al., 2000).

- Effets cardiovasculaires : les opioïdes produisent des effets cardiovasculaires minimes

aux doses thérapeutiques (Barnhart et al., 2000 ; Pant et al., 1983). Ils induisent différents
degrés d’hypotension lorsqu’ils sont utilisés à des doses supra-thérapeutiques chez des
animaux anesthésiés.

- Effet antitussif : il se produit via une inhibition centrale du centre de la toux,

indépendamment des effets dépresseurs respiratoires, par activation des récepteurs µ et κ
(Chou et Wang, 1975). Le butorphanol est une des molécules dont l’utilisation est
recommandée pour ses effets antitussifs.

- Effets gastro-intestinaux : la morphine a des effets émétisants via stimulation des

chémorécepteurs de la « trigger zone » ; cependant cet effet n’est pas décrit pour la
méthadone. Les opioïdes produisent également une diminution de la motricité gastro-
intestinale via l’activation des récepteurs µ, inhibant les secrétions gastro-intestinales,
augmentant l’absorption des fluides intestinaux, diminuant le péristaltisme intestinal et
augmentant le tonus des différents sphincters gastro-intestinaux (ce qui aboutit donc à une
diminution de la motilité). La conséquence la plus commune est l’apparition d’une
constipation. Le lopéramide est l’opioïde le plus utilisé en tant qu’anti-diarrhéique (Riviere et
Papich, 2009).

- Effets sur le tractus urinaire : les agonistes µ induisent une augmentation du tonus des
sphincters urinaires, inhibant ainsi la miction et pouvant aboutir à des rétentions urinaires. De
plus, ces molécules diminuent la production d’urines via un mécanisme mal connu (Riviere et
Papich, 2009).

Les effets des différents récepteurs opioïdes à la suite de leur activation sont présentés
dans le tableau 3.

27
 Tableau 3 : Les différents types de récepteurs opioïdes et leurs effets (Riviere et Papich, 2009)

Récepteurs µ Récepteurs κ Récepteurs δ

Analgésie (spinale et Analgésie (spinale et supra- Analgésie (spinale et supra-
supra-spinale spinale spinale
Dépression respiratoire
Diminution de la motricité Diminution de la motricité
intestinale intestinale
Diminution des secrétions
biliaires

Augmentation de l'appétit Augmentation de l'appétit Augmentation de l'appétit

Sédation Sédation
Euphorie

Antidiurétique Diurétique

Immunomodulation Immunomodulation
Diminution des
contractions utérines
Myosis/mydriase Myosis/mydriase
Nausée/vomissement

c. La méthadone

La méthadone a traditionnellement été utilisée chez l’homme pour traiter l’addiction

aux opioïdes (Kosten et O’Connor, 2003), mais elle est aujourd’hui considérée comme un
analgésique efficace. Il s’agit d’un agoniste µ ayant une forte activité intrinsèque, mais elle
possèdant également une activité antagoniste pour les récepteurs N-méthyl-D-aspartate
(NMDA) et inhibant la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Tout ceci contribue à
son potentiel analgésique, et explique son efficacité sur les douleurs non contrôlées par
d’autres opioïdes comme les douleurs chroniques ou neuropathiques (Foley, 2003). La figure
6 illustre la structure moléculaire de la méthadone.

28
 Figure 6 : Structure moléculaire de la méthadone (Fanoe et al., 2009)

La méthadone est un mélange racémique, dont le L-énantiomère est principalement

responsable des effets pharmacologiques opioïdes, les deux isomères étant capables de se lier
aux récepteurs NMDA. Malgré une mauvaise absorption par voie orale, la méthadone est bien
tolérée par voie intraveineuse, et n’entraîne pas de vomissement, de défécation ou de
dysphorie. La méthadone doit être utilisée avec précaution chez les animaux présentant une
pathologie cardiaque congestive ou une hypertension, du fait d’une augmentation de la
résistance vasculaire périphérique et coronarienne ont été décrits (Riviere et Papich, 2009).
La puissance analgésique de la méthadone est similaire à celle de la morphine,
cependant son élimination est plus lente, et elle a donc une efficacité plus longue que celle de
la morphine. Chez le chat, une dose de 0,6 mg/kg par voie intramusculaire pré-anesthésique a
montré une bonne tolérance et une analgésie post-opératoire efficace (Rohrer Bley et al.,
2004). En se basant sur la pharmacocinétique et les observations cliniques, l’intervalle
d’efficacité de la méthadone a été fixé à 6-8 heures chez le chat (Riviere et Papich, 2009).

3 - Kétamine

La kétamine est le chef de file des anesthésiques dissociatifs injectables.

a. Généralités sur les anesthésiques dissociatifs

Ces molécules anesthésiques ont été largement utilisées en médecine vétérinaire et

restent probablement la classe d’anesthésiques la plus utilisée. Le terme d’agent
« dissociatif » a été utilisé à l’origine pour décrire les effets de la kétamine chez l’homme. En
effet, après anesthésie avec cette molécule, les patients semblaient dissociés de leur
environnement. Ce n’est que plus tard que l’on a effectivement découvert que la kétamine
dissociait la région thalamocorticale du système limbique, engendrant ainsi ce changement de
conscience (Riviere et Papich, 2009).
29
 Les anesthésiques dissociatifs sont des antagonistes non compétitifs des récepteurs N-
méthyl-D-aspartate (NMDA). Ces molécules empêchent la liaison de neurotransmetteur
excitateur, le glutamate aux récepteurs NMDA, entraînant une diminution de l’activité
thalamocorticale et du système limbique, ainsi qu’à une dépression des noyaux du système
activateur réticulaire. Les agents dissociatifs possèdent également une activité sur les
récepteurs opioïdes, les récepteurs monoaminergiques, les récepteurs muscariniques et sur les
canaux calciques voltage-dépendants, mais contrairement à de nombreux autres agents
inducteurs, ils n’ont pas d’action sur les récepteurs GABA (Annetta et al., 2005).
Les anesthésiques dissociatifs produisent également un certain degré d’analgésie
(contrairement à la plupart des autres molécules inductrices), via leur action sur les récepteurs
opioïdes µ et κ. Les récepteurs NMDA sont eux aussi impliqués dans le processus
douloureux, notamment lors de la sensibilisation centrale et périphérique et dans la douleur
viscérale (Riviere et Papich, 2009).

b. Pharmacologie et pharmacodynamie des anesthésiques dissociatifs

- Effets sur le système nerveux central : comme indiqué dans le paragraphe précédent,
l’action antagoniste sur les récepteurs NMDA entraîne une dissociation fonctionnelle et
électrophysiologique des systèmes thalamocortical et limbique (Reich et Silvay, 1989). Ceci
produit une altération de la conscience ou une cataplexie ; le patient peut ne pas paraître
endormi mais ne réagit pas aux différents stimuli. Lorsqu’ils sont utilisés seuls, les agents
dissociatifs ne produisent que rarement une anesthésie suffisamment profonde pour réaliser
une procédure chirurgicale, mais utilisés en association à d’autres dépresseurs du système
nerveux central (SNC), ils produisent une relaxation et une immobilité adéquate (Riviere et
Papich, 2009).
Les effets des anesthésiques dissociatifs sur le SNC sont différents de ceux obtenus avec
d’autres molécules anesthésiques. En effet, ils entraînent une augmentation du flux sanguin
cérébral, couplée à une augmentation du métabolisme cérébral du glucose et de la demande en
oxygène (Dawson et al., 1971). L’augmentation du flux sanguin cérébral résulte d’une
vasodilatation des vaisseaux cérébraux et d’une augmentation de la pression artérielle,
aboutissant à une augmentation de la pression intracrânienne. Ces molécules ne devraient
donc pas être utilisées chez les patients suspectés d’hypertension intracrânienne. Par ailleurs,
les agents dissociatifs induisent une augmentation de la concentration de noradrénaline via
une stimulation adrénergique centrale et une diminution de sa recapture, ce qui produit une
augmentation du tonus orthosympathique et affectant tous les systèmes sur lesquels la
noradrénaline a un effet (Stoelting et Hillier, 2012). L’utilisation des anesthésiques
dissociatifs doit être évitée chez des patients présentant un tonus orthosympathique élevé
(hyperthyroïdie, phéochromocytome).
Des études animales ont montré que la kétamine produit une dépression sur le colliculus
inférieur (un noyau impliqué dans la perception acoustique) et sur le corps géniculé médial
(un noyau impliqué dans le relai de la vision) (Nelson et al., 1980). Et l'émergence de
réactions psychiques au réveil après une induction à la kétamine, serait liée à la dépression de
ces centres acoustique et visuel, aboutissant à une mauvaise perception et/ou une mauvaise
interprétation des stimuli acoustiques ou visuels. Garfield et son équipe (1972) ont montré que
la kétamine induisait des illusions auditives, visuelles, proprioceptives ou confusionnelles,
avec ou sans combinaison avec d'autres agents anesthésiques (bien que ces illusions
30
apparaissent plus fréquemment lorsque la kétamine est utilisée seule).

- Effets cardiovasculaires : la kétamine a un effet dépresseur direct sur le myocarde

(Diaz et al., 1976), mais son administration est généralement suivie d’une augmentation du
débit cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (Haskins et al., 1985).
Ceci est dû à la stimulation adrénergique centrale ainsi qu’à l’inhibition de la recapture de la
noradrénaline (Annetta et al., 2005). Cette stimulation cardiovasculaire a pour conséquence
une augmentation du travail du myocarde et de ses besoins en oxygène (Haskins et al., 1985).
La kétamine doit donc être utilisée avec précaution chez les patients atteints de maladie
cardiovasculaire (maladie coronarienne, hypertension artérielle, cardiomyopathie etc.).

- Effets respiratoires : après une administration rapide de kétamine par voie

intraveineuse, il peut apparaître une tachypnée suivie d’une apnée. La kétamine possède
également des propriétés bronchodilatatrices et de diminution de la résistance des voies
aériennes (Durieux, 1995), ce qui la rend intéressante pour l’induction chez des patients
atteints de maladie obstructive des voies respiratoires ou d’asthme. La kétamine stimule la
salivation, parfois de manière abondante.

- Effets musculaires : les anesthésiques dissociatifs induisent une faible relaxation

musculaire et peuvent provoquer une rigidité musculaire, une myoclonie, ou encore des
mouvements musculaires non coordonnés. La relaxation musculaire est généralement obtenue
en combinant un anesthésique dissociatif à un agent sédatif (comme un α2-agoniste). Le tonus
musculaire des voies respiratoires supérieures et les réflexes sont préservés lorsque les agents
dissociatifs sont utilisés seuls. Cependant, utilisés avec un myorelaxant, une intubation endo-
trachéale devient possible (Riviere et Papich, 2009).

- Effets divers : la plupart des patients anesthésiés avec de la kétamine ne ferment pas
les yeux, il est donc important de bien lubrifier la cornée de ces animaux. Les réflexes
cornéens et de clignement à la lumière restent présents au cours de l'anesthésie. Des
mouvements occasionnels et une hypertonicité non liés à la douleur ont été observés.

- Analgésie : les antagonistes NMDA induisent une analgésie significative, notamment

lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec d’autres analgésiques. Les mécanismes
expliquant cette analgésie sont mal connus, mais impliquent le blocage des récepteurs
NMDA, l’inhibition du relargage de neurotransmetteurs, ainsi que l’action sur les récepteurs
opioïdes µ et κ (Annetta et al., 2005). Utilisés à des doses sub-anesthésiques, les antagonistes
NMDA sont efficaces pour assurer l’analgésie lors de procédures chirurgicales. Ils sont
également efficaces pour traiter les douleurs chroniques avec une sensibilisation centrale, les
douleurs neuropathiques et d’autres types de douleur inflammatoire (Guirimand et al., 2000).

c. Kétamine

La kétamine est apparue en tant qu'agent anesthésique, appelé le CI-581 en 1965, et les
études ont montré qu'elle provoquait une anesthésie adéquate pour une intervention
chirurgicale, un réveil rapide, et moins de réactions que les molécules utilisées jusqu'alors
31
(Domino et al., 1965).
La kétamine, ou 2-(o-chlorophenol)-2-(methylamino)-cyclohexanone, dont la molécule
est présentée sur la figure 7, est un dérivé hydrosoluble de la phéncyclidine présenté sous
forme d’un mélange racémique, dont le S (+) isomère est quatre fois plus puissant que le R (-)
isomère.

Figure 7 : Structure moléculaire de la kétamine (Riviere et Papich, 2009)

Après administration, la kétamine est métabolisée au niveau hépatique en norkétamine

par une N-déméthylation, puis transformée par un processus d’hydroxylation en un dérivé
hydrosoluble éliminé dans les urines (White et al., 1982 ; Hanna et al., 1988). La norkétamine
est un métabolite actif de la kétamine, avec 10 à 30 % de l’activité de la molécule mère
(Leung et Baillie, 1986). Chez le chat, c’est la norkétamine qui est éliminée dans les urines,
sans être transformée : une diminution de l’excrétion rénale entrainerait donc une
prolongation des effets de la kétamine (Hanna et al., 1988). Elle doit donc être utilisée avec
précaution chez les chats ayant une excrétion rénale est diminuée, comme lors d’obstruction
urétrale.

Chez le chat, la phase de distribution de la kétamine dure en moyenne 2,7 minutes

(Hanna et al., 1988). Le pic de concentration plasmatique est atteint en moins d'une minute
après une injection intraveineuse, et en moins de cinq minutes après une injection
intramusculaire. La kétamine est initialement distribuée aux tissus très perfusés, dont le
cerveau, puis arrive aux tissus moins perfusés. La phase d'élimination, comprenant le
processus de métabolisation et celui d'excrétion, est représentée par une demi-vie entre deux
et trois heures.

L'administration chronique de kétamine a des animaux de laboratoire entraîne une

augmentation de l'activité d'enzymes hépatiques, dont celles responsables de la métabolisation
de la kétamine elle-même (Marietta et al., 1976). Cet effet auto-inducteur de l'administration
chronique de kétamine augmente l'activité des enzymes impliquées dans son propre
métabolisme, et peut modifier la réponse à des doses répétées de kétamine. Ce mécanisme
peut expliquer, au moins en partie le phénomène de tolérance aux effets analgésiques de la
kétamine qui survient chez les patients brûlés ou en chimiothérapie (médecine humaine) après
des doses répétées.

La kétamine est un agent anesthésique sûr, à délai d'action rapide. Elle provoque une
augmentation de la pression artérielle systémique et de la fréquence cardiaque ; ainsi qu'une

32
hypersalivation, une élévation du tonus musculaire squelettique, et des délires pendant la
phase de réveil (White et al., 1982).

4 - Alfaxalone

L’alfaxalone est un neurostéroïde de synthèse relativement récent en France.

a. Généralités sur les neurostéroïdes

La première formulation de neurostéroïdes de synthèse, apparue en 1971 est connue

sous le nom de CT-1341, et contenait de l’alfaxalone et de l’alfadolone, avec comme solvant,
du Cremophor EL (Zaki et al., 2009). Cette préparation a été commercialisée en médecine
vétérinaire sous le nom de Saffan (GlaxoSmithKline) (Evans, 1975).
L’alfaxalone et l’alfadolone sont deux neurostéroïdes connus pour produire des effets
anesthésique et analgésique en modulant l’activité de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) sur
les récepteurs GABAA (Lambert et al., 2003). Cependant, malgré l’engouement initial pour
les neurostéroïdes de synthèse, et en particulier pour le CT-1341, ces derniers n’ont pas été
développés et ont été peu utilisés au Etats-Unis. En effet, des études ont montré qu’à des
doses anesthésiques (9-12 mg/kg par voie intraveineuse), chez des chats sains, le CT-1341
produisait de manière fréquente une hyperhémie et des oedèmes au niveau des membres
antérieurs, un érythème de la peau, ainsi qu’une dépression cardiorespiratoire et des apnées
importantes (Dodman, 1980 ; Dyson et al., 1987). De plus, des vomissements et défécations
ont été notés au moment de l’induction, et pendant l’anesthésie et le réveil, une
hypersensibilité, une hyperréactivité, et des éternuements ont été observés (Haskins et al.,
1975). Des réactions anaphylactiques à ce produit ont été rapportées chez le chien, le chat et
l’homme (Sear, 1996). Ces effets secondaires ont été attribués au relargage d’histamine induit
par le Cremophor.
L’apparition de solvants non toxiques ont permis d’étudier à nouveau la sécurité et
l’efficacité des neurostéroïdes en médecine humaine et vétérinaires (Brewster et al., 1989). La
cyclodextrine β est un oligomère cyclique dérivé de l’amylose ayant un centre hydrophobe et
une partie externe hydrophile permettant de former un complexe hydrosoluble stable avec de
nombreuses molécules. Les dérivés hydroalkyls des cyclodextrines β diminuent la
néphrotoxicité, sont hautement hydrosolubles et augmentent la distribution de molécules
lipophiles dans des formulations hydrosolubles pour voie intraveineuse. L’alfaxalone a été
solubilisée avec le 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine en 2001 et a commencé à être utilisée en
anesthésie chez les chiens et les chats en Australie, Nouvelle-Zélande, Afrique du Sud et au
Royaume-Uni sous le nom déposé d’Alfaxan (Jurox Pty Ltd. Australie), sans présenter les
effets secondaires observés avec le CT-1341 (Muir et al., 2009).

Les neurostéroïdes sont des agonistes des récepteurs GABAA, récepteurs intégrant des
canaux chloriques se liant au neurotransmetteur GABA (Harrison et Simmonds, 1984 ;
Albertson et al., 1992). L’alfaxalone se lie directement aux récepteurs GABAA, ce qui
potentialise les effets du GABA endogène en provoquant des mouvements d’ions chlorure
vers l’intérieur de la cellule neuronale post-synaptique, ce qui crée une hyperpolarisation du
33
neurone et une inhibition de la propagation du potentiel d’action (Lambert et al., 2003). Ceci
aboutit à une inhibition des voies d’activation contrôlant l’éveil et la conscience (Riviere et
Papich, 2009).

Dans le système nerveux central, les neurones expriment différentes isoformes des
récepteurs GABAA (α1–α6, β1–β3, γ1–γ3, etc.), déterminant l’affinité du récepteurs pour les
molécules agonistes, la conductance et les autres propriétés pharmacologiques (Lambert et al.,
2003). La variabilité des propriétés pharmacologiques des différentes molécules agissant sur
les récepteurs GABAA est due à la spécificité d’action sur les différentes sous-unités des
récepteurs. Par exemple, l’alfaxalone est un meilleur modulateur allostérique positif de
l’isoforme α1β1γ2L du récepteur (Maitra et Reynolds, 1998).

b. Pharmacologie et pharmacodynamie des neurostéroïdes de synthèse

- Effets sur le système nerveux central : les neurostéroïdes entraînent une inconscience
et une anesthésie avec une diminution de l’activité dose-dépendante. Ils induisent des effets
neurologiques favorables à une anesthésie en diminuant le flux sanguin cérébral, la pression
intracrânienne et la demande cérébrale en métabolite (Rasmussen et al., 1978).

- Effets cardiovasculaires : bien qu’initialement les neurostéroïdes fussent soupçonnés

de provoquer une hypotension sévère et un effondrement des paramètres cardiovasculaires,
aux doses recommandées, l’alfaxalone produit des effets cardiovasculaires minimes. En effet,
entre 2 et 5 mg/kg, la diminution des valeurs hémodynamiques n’est pas cliniquement
significative et coïncide avec la perte de conscience et la sédation. Muir et son équipe (2009)
ont montré qu’à une dose de 5 mg/kg, tous les chats présentaient une pression artérielle
systolique dans les normes (> 80 mmHg) tout au long de l’intervention, alors qu’à une dose
dix fois supérieure celle-ci était nettement diminuée. Ils ont ainsi montré que l’alfaxalone
provoquait une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque
ainsi que de la pression artérielle après une injection intraveineuse chez le chat, bien que ces
effets soient négligeables à des doses cliniques. L’alfaxalone reste à utiliser avec prudence
chez des animaux ayant une cardiopathie connue.

- Effets respiratoires : chez la plupart des patients, les neurostéroïdes préservent les
fonctions respiratoires, bien que certains animaux présentent une brève période d’apnées,
attribuées à une dépression directe dose-dépendante des centres respiratoires du système
nerveux central ainsi qu’à une relaxation musculaire squelettique (Dyson et al., 1987 ; Muir et
al., 2009). Une diminution dose-dépendante de la pression artérielle en dioxygène survient
presque instantanément après l’injection d’alfaxalone alors que le pH sanguin et la pression
artérielle en dioxyde de carbone restent inchangés (Muir et al., 2009)

- Effets neuromusculaires : ces molécules confèrent également une bonne relaxation

musculaire, même lorsqu’elles sont utilisées seules, mais peuvent provoquer des
tremblements musculaires, un pédalage et une hyperesthésie durant la période de réveil
(Lumb et Jones, 1996).

34
 - Analgésie : Pathirathna et ses collègues (2005) ont montré que les neurostéroïdes
possèdent des propriétés analgésiques périphériques, dues à une action sur les récepteurs
GABAA, sous la dépendance du blocage des canaux calciques type-T. Une explication
potentielle avancée par les auteurs de ce phénomène réside dans le fait que le calcium
intracellulaire pourrait avoir un rôle inhibiteur de la fonction anti-nociceptive des récepteurs
GABAA. Lorsque les canaux calciques voltage-dépendant sont bloqués, il se produit une
diminution de la concentration intracellulaire en calcium, les récepteurs GABAA seraient alors
désinhibés, ce qui induirait une analgésie périphérique. Il y aurait alors une contribution à la
fois des canaux calciques type-T et des récepteurs GABAA dans l'effet analgésique
périphérique des neurostéroïdes. Cependant, ces effets analgésiques sont plutôt attribués à
l’alfadolone, tandis que l’alfaxalone serait responsable d’effets sédatifs, sans effet analgésique
(Winter et al., 2003). Les effets analgésiques de l’alfaxalone restent encore aujourd’hui sujets
à controverse (Kalchofner Guerrero et al., 2014), et une étude a montré que l’alfaxalone
n’aurait pas plus d’effets analgésiques post-opératoires après une ovariectomie de chatte que
le propofol (Murison et Taboada, 2010).

c. L’alfaxalone

L’alfaxalone, ou 3-α-hydroxy-5-α-pregnane-11,20-dione, dont la structure est

schématisée sur la figure 8 est commercialisé sous le nom Alfaxan® à 10 mg/mL, et a obtenu
une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 2008.

Figure 8 : Structure moléculaire de l'alfaxalone (Riviere et Papich, 2009)

Des études expérimentales chez le chat et le chien ont montré que l’alfaxalone est
rapidement métabolisée par les hépatocytes, via un processus comprenant deux phases : la
première faisant intervenir le cytochrome P450, et la seconde faisant intervenir un phénomène
de glucurono-conjugaison (Warne et al., 2015). L’excrétion des métabolites de l’alfaxalone se
fait à 70 % dans la bile et à 30 % dans les urines (Strunin et al., 1977).

Whittem et son équipe (2008) ont obtenu le tracé de la cinétique de l’alfaxalone dans le
sang après une injection intraveineuse à 5 mg/kg d’Alfaxan® chez des chats. Ce tracé est
présenté sur la figure 9. La pharmacocinétique de l'alfaxalone est non linéaire : absorption,
distribution, métabolisation et élimination n'obéissent pas à un processus du premier ordre.
Les effets et la persistance du produit ne sont donc pas prédictibles à une dose différente de
35
celle étudiée. Plusieurs hypothèses d'explication ont été avancées par les auteurs, comme par
exemple une possible capture d'une partie de la dose dans les muscles ou les poumons avec
un relargage ultérieur. Le temps de demi-vie plasmatique de l’alfaxalone est d’environ 45
minutes.

Figure 9 : Cinétique de l'alfaxalone dans le sang après une administration de 5 mg/kg par voie intraveineuse chez un chat
(Whittem et al., 2008)

Dans une seconde expérience, les mêmes auteurs ont réalisé une induction (sans
prémédication) avec de l’alfaxalone (Alfaxan®) à 5 mg/kg, et ont injecté des bolus à 2 mg/kg
dès que le chat répondait à un stimulus nociceptif. Les paramètres cardiovasculaires mesurés
(fréquence cardiaque, pression artérielle et saturation en dioxygène) sont restés stables et à
des valeurs acceptables. Malgré la non-linéarité de la pharmacocinétique de l'alfaxalone, les
bolus de maintien anesthésique à des doses recommandées n'ont pas conduit à une
accumulation plasmatique du produit. Dans cette expérience, les auteurs ont mis en évidence
que la concentration plasmatique en-dessous de laquelle on retrouve une réponse à un
stimulus nociceptif est située entre 2 et 3 mg/L. D'après le tracé de la cinétique de l’alfaxalone
obtenu ci-dessus, la concentration plasmatique passe en-dessous de 3mg/L après environ dix
minutes après une induction à 5 mg/kg. D’après cette étude, une dose de 7-8 mg/kg/h
d’alfaxalone peut être utilisée comme référence chez des chats non prémédiqués (Whittem et
al., 2008).

Après administration intramusculaire, l’alfaxalone n’entraîne pas d’inflammation des

tissus, cependant, le volume nécessaire est important, ce qui ne recommande pas l’utilisation
de cette voie chez des animaux relativement lourds (Grubb et al., 2013)

L‘alfaxalone est un agent dépresseur du système nerveux central efficace, avec des
effets cardiovasculaires et respiratoires minimes chez des chats sains (Warne et al., 2015).
L’alfaxalone produit, aux doses recommandées, une anesthésie stable et prévisible chez le
chat (Whittem et al., 2008).
36
 5 - Fentanyl

Le fentanyl est un opioïde de synthèse qui agit spécifiquement sur les récepteurs µ (pour
plus de détails sur les opioïdes, se référer aux parties « généralités sur les opioïdes » et
« pharmacologie et pharmacodynamie des opioïdes »).

a. Généralités et pharmacocinétique du fentanyl

L’utilisation du fentanyl par voie intraveineuse a considérablement augmenté ces

dernières décennies. Tout comme les autres opioïdes, il induit des effets cardiovasculaires
minimes aux doses conseillées chez un animal en bonne santé, mais il provoque une
dépression respiratoire dose-dépendante (Grimm et al., 2005).

Le fentanyl possède une marge de sécurité importante, avec des doses trois-cents fois
supérieures aux doses recommandées non létales chez des chiens qui respirent seuls. Il est
hautement lipophile (environ 1000 fois plus que la morphine), ce qui explique que son délai
d’action soit très rapide comparé aux autres opioïdes, du fait de sa diffusion très rapide dans
le système nerveux central. Le pic de concentration maximal dans le sang est atteint entre 2,5
et 10 minutes après l’injection intraveineuse (à titre de comparaison, celui de la morphine est
atteint entre 15 et 30 minutes après). La dépression respiratoire se produit immédiatement
après l’injection intraveineuse de fentanyl. Le fentanyl est principalement éliminé après avoir
été métabolisé via une hydroxylation et une désalkylation (Riviere et Papich, 2009).

La cinétique du fentanyl chez le chien est exposée sur la figure 10, dans des conditions
particulières. L’animal est sous CRI (constant rate infusion) de fentanyl à 2 µg/kg/h, et a reçu
deux bolus de fentanyl à 5 µg/kg, à 0 et 2 heures, afin de rester au-dessus d’une concentration
sanguine de 1 ng/mL de fentanyl, concentration plasmatique idéale pour l’analgésie. La
cinétique est comparable chez le chat.

37
 Figure 10 : Cinétique du fentanyl administré par voie intraveineuse chez un chien (Riviere et Papich, 2009)

Le fentanyl est cents fois plus puissant que la morphine et en raison de toutes ses
propriétés, il est idéal pour être utilisé par voie transdermique sous forme de patch, ou par
voie intraveineuse pour traiter des douleurs aiguës, par exemple chirurgicales.

La structure chimique du fentanyl est présentée sur la figure 11.

Figure 11 : Structure moléculaire du fentanyl (Casy et Huckstep, 1988)

b. Particularité de l’utilisation du fentanyl chez le chat

Le fentanyl est bien toléré chez le chat avec des effets secondaires modérés incluant
notamment une sédation, des ronronnements et des frottements, ainsi qu’une mydriase. La
demi-vie du fentanyl chez le chat est plus courte que chez le chien (2,5 heures chez le chat
38
contre environ 6 heures chez le chien) en raison d’un volume de distribution plus petit chez le
chat (Lee et al., 2000).

Le fentanyl est également bien absorbé, mais avec une grande variabilité lorsqu’il est
administré par voie transdermique (sous forme de patch). Contrairement à chez le chien, chez
le chat, le fentanyl persiste plus longtemps dans la peau, ce qui explique une demi-vie plus
longue sous forme de patch, lorsque celui-ci est retiré (Lee et al., 2000).

6 - Buprénorphine

La buprénorphine est un agoniste partiel ayant une haute affinité pour les récepteurs µ,
et un antagoniste des récepteurs κ (Johnson et al., 2005), dont la structure moléculaire est
présentée sur la figure 12. Pour plus de détails sur les opioïdes, se référer aux parties
« généralités sur les opioïdes » et « pharmacologie et pharmacodynamie des opioïdes ».

Figure 12 : Structure moléculaire de la buprénorphine (Zhou et al., 2013)

a. Généralités sur la buprénorphine

Les effets de la buprénorphine comprennent notamment une analgésie, une sédation, de

l’euphorie, des effets gastro-intestinaux ainsi qu’une dépression respiratoire attribués à
l’activité µ-agoniste. Concernant l’analgésie et la dépression respiratoire, la buprénorphine
présente un effet seuil au-dessus duquel une augmentation des doses n’entraîne pas
d’augmentation de la réponse. De plus, la buprénorphine possède des marges de sécurité plus
importante que les agonistes totaux µ. En effet, la dose létale 50 chez le chien est de 79
mg/kg, alors que la dose thérapeutique ne dépasse quasiment jamais 0,04 mg/kg (Riviere et
Papich, 2009).
Chez le chat, comparativement aux agonistes µ, la buprénorphine produit moins de
dysphorie, d’excitation, de vomissements et de nausée. Les effets cardiovasculaires
secondaires à son utilisation ne sont pas suffisamment importants pour être significatifs
cliniquement (Martinez et al., 1997 ; Carregaro et al., 2006).
39
 La forte affinité de la buprénorphine pour les récepteurs opioïdes µ induit un contrôle de
la douleur relativement long par rapport aux autres opioïdes. Chez le chat, les résultats des
études diffèrent mais on estime que la durée de l’analgésie induite par la buprénorphine est
d’environ huit heures (Riviere et Papich, 2009).
Chez l’homme, son efficacité a été jugée comparable à celle de la morphine, alors que
chez les chat, les études cliniques montrent qu’elle est plus efficace (Stanway et al., 2002).
Cependant, Steagall et ses collègues (2006) ont montré que par voir sous-cutanée chez le chat
à 20 µg/kg, elle présentait une efficacité moindre par rapport à la morphine et à la méthadone.
La buprénorphine est jugée adaptée au traitement de douleurs modérées et potentiellement de
douleurs sévères.

b. Pharmacocinétique de la buprénorphine

La biodisponibilité par voie orale de la buprénorphine est faible en raison d’une

clairance rapide. Le métabolisme de la buprénorphine chez le chat a été relativement peu
étudié, mais on sait que chez le chien, la voie principale de métabolisation fait intervenir une
glucurono-conjugaison, dont le produit est majoritairement éliminé par voie biliaire. Les
effets secondaires principaux chez le chat sont une sédation, une mydriase et une euphorie.

Malgré le fait que la buprénorphine soit fortement lipophile, le délai d’action est retardé
après administration intraveineuse. Ce délai est probablement dû à la distribution dans le
système nerveux central (SNC), que les spécialistes supposent être l’étape limitante (Yassen
et al., 2005). De ce fait, les effets de la buprénorphine sont probablement prolongés par
rapport à sa présence dans le sang (faible diffusion hors du SNC).
La buprénorphine est bien absorbée, et de manière rapide après une injection
intramusculaire chez le chat, avec un pic de concentration à environ trois minutes post-
injection. L’absorption par voie sous-cutanée est retardée par rapport aux autres voies
(Steagall et al. 2006). Chez l’homme, par voie sous-linguale, l’absorption de buprénorphine
est d’environ 30 %, alors qu’elle est plus importante chez le chat, en raison d’un pH salivaire
qui est plus élevé. En effet, chez le chat, l’absorption orale par voie trans-muqueuse est
proche de 100 % (Robertson et al., 2003).

En Europe, la buprénorphine est notamment disponible sous le nom de Vétergesic®, et

la posologie recommandée par voie injectable est de 10-20 µg/kg toutes les 4-8 heures. Par
voie trans-muqueuse orale, la posologie recommandée est la même toutes les 4-12 heures
(Riviere et Papich, 2009). Slingsby et son équipe (2011) ont montré que pour l’analgésie post-
opératoire après une ovario-hystérectomie, augmenter la dose de 20 à 40 µg/kg ne modifiait
pas significativement les scores de douleur (ce qui confirme l’effet seuil cité dans le
paragraphe précédent au sujet de l’analgésie).

40
 7 - Méloxicam

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont la structure est

présentée sur la figure 13.

Figure 13 : Structure moléculaire du méloxicam (Riviere et Papich, 2009)

a. Généralités sur l’inflammation

Le processus de l’inflammation fait intervenir de nombreux médiateurs, dont les

interactions entre eux ne sont pas complètement connues. L’inflammation aiguë est
caractérisée par quatre signes : chaleur, rougeur, gonflement et douleur.
L’acide arachidonique, un acide gras membranaire polyinsaturé joue un rôle central
dans l’inflammation en tant que précurseur de nombreux médiateurs. En effet, il est relâché de
la membrane cellulaire lors des dégâts tissulaires après activation d’une phospholipase, et il
sert de substrat pour la formation de prostaglandines-synthétases et de lipoxygénases. Ces
prostaglandines-synthétases sont également appelées cyclo-oxygénases, dont il existe deux
isoformes : COX-1 et COX-2. Dans la phase initiale de l’inflammation aiguë, plusieurs
prostaglandines sont synthétisées à partir de l’acide arachidonique, et les prostaglandines
produites sont déterminées par les enzymes impliquées dans leur formation. Le rôle précis de
chacune de ces molécules dans l’inflammation n’est pas encore déterminé (Riviere et Papich,
2009).

Les prostaglandines, en plus d’être des médiateurs périphériques de l’inflammation sont

impliquées dans la perception de la douleur au niveau spinal. La PGE2 augmente l’intensité et
la durée de la douleur liée aux décharges d’histamine et de bradykinine (Ferreira, 1983). De
plus, lorsque les tissus sont endommagés, un stimuli (légère pression par exemple)
normalement non douloureux devient douloureux, c’est le phénomène d’allodynie, dans
lequel les prostaglandines sont également impliquées (Nolan, 2001). Certaines sont également
impliquées dans la régulation de la température au niveau de l’hypothalamus antérieur.
L’action analgésique des AINS s’exerce en inhibant la synthèse de ces prostaglandines
(Riviere et Papich, 2009).

41
 La cyclo-oxygénase COX-1 est une enzyme membranaire présente sur le réticulum
endoplasmique dans de nombreux tissus et dans les plaquettes. Elle est impliquée dans de
nombreuses fonctions, dont la coagulation sanguine, la régulation de l’homéostasie
vasculaire, la protection rénale et gastrique ainsi que la coordination de la circulation
hormonale (Riviere et Papich, 2009).
La synthèse de la cyclo-oxygénase COX-2 est stimulée par des cytokines pro-
inflammatoires, des facteurs de croissance et les lipopolysaccharide (LPS). Les COX-2
produisent des prostaglandines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires sur le site de
l’inflammation.
Dans le cas d’une inflammation granulomateuse chronique, l’aspirine, un anti-COX-1
préférentiel est plus efficace que des anti-COX-2 pour réduire la taille du granulome, la
vascularite et l’activité des cyclo-oxygénases (Gilroy et al., 2014).

b. Classification et pharmacocinétique des AINS

Les anciens AINS (les classiques) sont divisés en deux groupes en fonction de leur
structure chimique : les acides carboxyliques et les acides énoliques. Chaque groupe est
ensuite divisé en sous-groupes en fonction de la structure des molécules.
Les COXIB, un nouveau groupe d’AINS comprend notamment le célécoxib, le
robénacoxib, firocoxib et l’étoricoxib. Ce sont des inhibiteurs sélectifs COX-2 et leur
structure diffère de celle des AINS classiques : la plupart sont des sulphones ou des
sulphonamides. Leur structure est relativement volumineuse, ce qui limite l’inhibition des
COX-1. Quatre spécialités vétérinaires sont déjà sur le marché, dont deux à base de firocoxib
et de robénacoxib, et d’autres sont en cours de développement.

Les AINS sont des acides organiques liposolubles et donc facilement absorbés après une
administration orale. L’administration en même temps que la nourriture augmente leur
biodisponibilité (Homer et al., 2005). La formulation de la molécule intervient également
dans la disponibilité une fois le produit ingéré.
La plupart des AINS circulent liés aux protéines plasmatiques, entre 95 et 99 %, ce qui
explique que le passage du plasma aux fluides interstitiels est limité (Galbraith et McKellar,
1996). Il existe cependant des exceptions, comme l’acide tolfénamique, le robénacoxib et le
firocoxib chez le chien. Un des avantages thérapeutiques de cette forte liaison des AINS aux
protéines plasmatiques est l’accumulation de ces molécules dans l’exsudat inflammatoire. En
effet, cet exsudat est riche en protéines plasmatiques provenant de la circulation sanguine, et
la liaison des AINS à ces protéines garanti une pénétration et une persistance au niveau des
sites de l’inflammation aiguë. Ceci explique le maintien de l’efficacité des AINS y compris
lorsque leur concentration plasmatique a diminué, et donc que malgré la courte demi-vie de
certains AINS (kétoprofène, acide tolfénamique etc.), une administration quotidienne est
suffisante (Riviere et Papich, 2009).
Tous les AINS classiques, dont fait partie le méloxicam sont des acides faibles dont
l’élimination dans les urines varie en fonction du pH urinaire. En effet, l’urine acide des
chiens et chats ne favorise pas l’élimination de ces AINS. Un des paramètres les plus
importants dans l’excrétion rénale est le degré important de liaison des AINS aux protéines
plasmatiques, ce qui limite l’ultrafiltration glomérulaire à un faible pourcentage des molécules
présentes dans le plasma (celles qui ne sont pas liées aux protéines). De ce fait, seule une
42
faible partie des AINS est éliminée sous sa forme initiale par les urines. La plupart d’entre
eux sont éliminés après avoir été transformés en un métabolite hépatique peu actif ou inactif
via une métabolisation hépatique. La demi-vie du méloxicam chez le chat est d’environ 37
heures. La pharmacocinétique des AINS est très variable en fonction des espèces, et leur
utilisation doit donc se faire en ayant connaissance des particularités de l’espèce en question
(Riviere et Papich, 2009).

Bien qu’au début de leur utilisation, les AINS étaient supposés n’avoir qu’une activité
analgésique périphérique, il est aujourd’hui reconnu qu’ils agissent à la fois au niveau central
et périphérique (Dolan et Nolan, 2000). Les cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2 sont
exprimées dans les ganglions de la racine dorsale, dans la substance grise dorsale et ventrale
de la moelle épinière ainsi que dans des cellules non-neuronales tels que les astrocytes
(Svensson et Yaksh, 2002). L’administration intra-spinale d’inhibiteur COX-2 diminue la
concentration centrale en certaines prostaglandines et supprime le mécanisme d’hyperalgie
(Samad et al., 2001).

c. Pharmacodynamie des AINS

La principale action des AINS est l’inhibition des COX, enzymes ayant un rôle central
dans la cascade de réactions de l’acide arachidonique, ce qui conduit à une inhibition de la
synthèse de facteurs pro-inflammatoires. Ce mécanisme induit des actions analgésiques,
antipyrétiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques des AINS (Welsh et Nolan 1994 ;
Giraudel et al., 2005). Un niveau élevé d’inhibition des prostaglandines (entre 80 et 95%) est
nécessaire afin d’obtenir une réponse clinique adéquate (analgésie, activité anti-inflammatoire
etc.).
La plupart des AINS classiques (dont le méloxicam) inhibent les deux isoformes COX-1
et COX-2 des cyclo-oxygénases. L’inhibition des COX-1 est à l’origine des effets néfastes
des AINS alors que l’inhibition des COX-2 est à l’origine leurs effets thérapeutiques. En effet,
les COX-1 sont des enzymes présentes dans la plupart des cellules de l’organisme (hormis les
érythrocytes) et ont un rôle dans les fonctions physiologiques, telles que la protection gastro-
intestinale ou rénale, ou encore la coagulation sanguine. Les COX-2 sont quant à elles
présentes physiologiquement dans le cerveau, les reins, les ovaires, l’utérus etc., et sont à
l’origine de la synthèse de facteurs pro-inflammatoires (Kujubu et al., 1991).
Le méloxicam est un inhibiteur COX non spécifique. Il n’y a pas de différence clinique
ou biologique entre l’inhibition des COX-1 et des COX-2 avec l’utilisation de cet AINS chez
le chat. La spécificité COX-1/COX-2 peut varier pour une même molécule en fonction de
l’espèce sur laquelle elle est utilisée (Riviere et Papich, 2009).
L’inhibition des fonctions physiopathologiques provoquée par l’utilisation des AINS
peut entraîner l’apparition d’effets secondaires (rares aux doses recommandées chez un
animal sain), dont les principaux sont :

- irritation gastro-intestinale impliquant des vomissements, de la diarrhée, des ulcères,

une perte de protéines plasmatiques, etc. Une des hypothèses pour expliquer ces symptômes
est l’inhibition de la fonction cytoprotectrice des COX-1. Pour prévenir l’apparition de ces
troubles, il est conseillé d’administrer les AINS au moment du repas, pour réduire la
concentration de molécule en contact avec la muqueuse gastro-intestinale (Riviere et Papich,
43
2009) ;

- néphrotoxicité pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Cette néphrotoxicité

n’entraîne normalement pas de troubles chez un animal en bonne santé ayant un accès illimité
à l’eau. Les prostaglandines ont un rôle dans la régulation de la filtration glomérulaire, la
production de rénine ainsi que dans la réabsorption tubulaire du sodium. Les effets
secondaires des inhibiteurs des COX incluent donc une rétention sodique, une diminution du
débit de filtration glomérulaire ainsi qu’une hypertension systémique. Les deux isoformes des
COX semblent impliquées (Riviere et Papich, 2009) ;

- hépatotoxicité raportée essentiellement lors de l’utilisation de phénylbutazone ou de

carprofen ;

- inhibition des mécanismes de l’hémostase entraînant des hémorragies. L’aspirine est

un cas à part chez l’animal car son utilisation entraîne l’impossibilité pour les plaquettes de
synthétiser de nouvelle cyclo-oxygénases COX-1, ce qui inhibe l’hémostase. Les autres AINS
n’entraîne pas ce type de mécanisme ;

- retard de mise-bas via une inhibition des COX-2 ;

- retard de cicatrisation des tissus mous et des os. En ce qui concerne la cicatrisation
osseuse, ligamentaire ou tendineuse, les AINS peuvent la retarder dans sa phase initiale mais
ils sont sans effets néfastes sur le long terme (Radi et Khan, 2005). La cicatrisation des tissus
mous est impactée par l’inhibition des COX-2 (Wilgus et al., 2003), ce qui retarde la
formation de la cicatrice en inhibant la phase initiale inflammatoire de la cicatrisation.

8 - Atipamézole

L’atipamézole est un antagoniste hautement spécifique des récepteurs α2, dont le but est
d’antagoniser les effets de la médétomidine et donc de la dexmédétomidine. Sa structure est
illustrée sur la figure 14.

44
 Figure 14 : Structure moléculaire de l'atipamézole (Riviere et Papich, 2009)

Il s’agit d’un inhibiteur compétitif des récepteurs adrénergiques α2 (Carroll et al., 2005).
La sédation est levée, en revanche, les effets cardiovasculaires des agonistes α2 ne sont pas
complètement reversés (Hubbell et Muir, 2006). L’atipamézole est l’antagoniste α2 le plus
spécifique (environ cent fois plus que la yohimbine).
En raison de sa forte spécificité, il ne se lie pas aux récepteurs α1, ni aux récepteurs
muscariniques ou dopaminergique (Tranquilli, 2007). La dose à utiliser est de 0,1 à 0,3 mg/kg
par voie intramusculaire.

45
46
II - Partie expérimentale

A) Introduction aux expérimentations

1 - Etablissement des protocoles d’anesthésie balancée

a. Choix des protocoles anesthésiques

Utiliser une combinaison de molécules anesthésiques est le meilleur moyen de produire

une sédation, une analgésie et une relaxation musculaire tout en ayant le moins d'effets
indésirables possibles. Ce principe de l'anesthésie balancée se base sur la théorie que les
molécules utilisées en combinaison peuvent agir en synergie ou de manière additive, ce qui
permet de minimaliser les effets secondaires individuels des molécules. La prémédication
joue un rôle important dans ce type d'anesthésie (Maddern et al., 2010).

Pour prémédiquer un animal avant une intervention chirurgicale, de nombreux

vétérinaires utilisent une combinaison entre un α2-agoniste et une molécule analgésique.
Plusieurs études ont montré un effet synergique entre les α2-agonistes et les opioïdes, tant sur
le plan sédatif que sur le plan analgésique (Meert et De Kock 1994 ; Girard et al., 2010 ;
Slingsby et al., 2010), ce qui réduit également la dose d’inducteur nécessaire (Grint et al.,
2009).
En effet, Meert et ses collègues (1994) ont étudié l’impact de plusieurs α2-agonistes à
différentes posologies sur la dose nécessaire de fentanyl sur des rats soumis à un stimulus
douloureux thermique. Ils ont mis en évidence une réduction de la dose de fentanyl nécessaire
pendant plus de 2h avec l’utilisation d’un α2-agoniste. De ces tests est ressorti un classement
des α2-agonistes, du plus efficace au moins efficace : médétomidine, dexmédétomidine,
xylazine et détomidine. Cette étude confirme nettement le rôle d'interaction existant entre les
opioïdes et les α2-agonistes.
De la même manière, une autre étude a mis en évidence les effets sédatifs de la
médétomidine, du butorphanol ainsi que de leur combinaison. Il en ressort que l’association
de faibles doses de médétomidine (1 µg/kg par voie intraveineuse) associées au butorphanol
(0,1 µg/kg) produit une sédation plus importante que celle obtenue avec la médétomidine ou
le butorphanol seuls (Girard et al., 2010).
Cette synergie entre les α2-agonistes et les opioïdes sur la sédation et l’analgésie a été
confirmée par Slingsby et son équipe (2010). Nous avons donc choisi pour notre étude
d’inclure une molécule de chaque groupe aux deux protocoles que nous avons étudiés. Nous
avons choisi d’utiliser la dexmédétomidine car il a été prouvé que chez le chien, la
lévomédétomidine à des doses supérieures aux doses cliniques normalement utilisées,
augmente la bradycardie et diminue les effets sédatifs et analgésiques de la dexmédétomidine
(Kuusela et al., 2001), ce qui suggère qu'il y a un avantage à utiliser la dexmédétomidine
seule, plutôt que le mélange racémique des deux énantiomères : la médétomidine. L’opioïde
choisi pour cette étude est la méthadone car sa puissance analgésique est similaire à celle de la
morphine, mais son élimination plus lente la rend plus appropriée lors d’ovariectomies
réalisées par des étudiants vétérinaires (et donc relativement longues).
47
 La kétamine est un agent inducteur très utilisé en médecine vétérinaire, qui présente
l’avantage d’agir en synergie avec les α2-agonistes et les opioïdes (Riviere et Papich, 2009).
De plus, le protocole combinant un opioïde, un α2-agoniste et la kétamine en injection
intramusculaire unique a été validé et est recommandé par la World Small Animal Veterinary
Association (WSAVA) pour réaliser des ovariectomies de chattes (Mathews et al., 2014).
Cette association publie des guides de bonne pratique à destination des vétérinaires
pratiquants. De plus, le maintien de l’anesthésie avec ce protocole peut se faire par des
injections intraveineuses de kétamine.
L’association entre la dexmédétomidine, la kétamine et un opioïde a en effet été étudiée
pour des interventions de convenance chez le chat, et montré que l’anesthésie provoquée par
cette combinaison était compatible avec ce genre d’interventions (Ko et al., 2011). Le premier
protocole étudié dans notre étude associe donc la dexmédétomidine, la méthadone et la
kétamine, qui sont administrées en une injection intramusculaire unique, avec un maintien de
l’anesthésie via des bolus intraveineux de kétamine. Les doses de ces molécules ont été fixées
selon les recommandations des laboratoires et l’expérience de l’anesthésiste directeur de cette
étude, et ajustées après une étude pilote.

L’alfaxalone est un inducteur disponible en France depuis 2008, qui pourrait présenter
certains avantages par rapport à la kétamine grâce à ses effets cardiovasculaires minimes aux
doses recommandées. La combinaison entre cette molécule, un α2-agoniste et un opioïde a
déjà été étudiée par plusieurs auteurs. Bösing et son équipe (2012) ont montré que
l’alfaxalone associée à la buprénorphine induisait une anesthésie de qualité, compatible avec
des procédure de courte durée. De plus, une autre étude a démontré que l’utilisation combinée
de la médétomidine et du butorphanol réduisait la dose d'alfaxalone nécessaire pour
l'induction de 36 %, par rapport à leur utilisation séparément (Maddern et al., 2010). De la
même manière qu’avec la kétamine, la combinaison entre un α2-agoniste et un opioïde
s’avère intéressante lorsque l’on induit une anesthésie avec l’alfaxalone. Le deuxième
protocole étudié dans notre travail comprendra donc la dexmédétomidine, la méthadone et
l’alfaxalone dans une injection intramusculaire unique. L’utilisation de bolus d’alfaxalone par
voie intraveineuse pour le maintien de l’anesthésie est recommandée par la WSAVA, et sera
utilisée pour notre étude avec ce protocole (Mathews et al., 2014).

b. Analgésie per et post-opératoire

La plupart des protocoles analgésiques mis en place en pratique vétérinaire libérale ne

reposent que sur l’utilisation d’un seul principe actif (monothérapie). Cependant, certaines
douleurs restent réfractaires à ce type d’analgésie ou ne sont tolérables qu’avec des doses très
importantes de la molécule utilisée, ce qui peut entraîner un certain nombre d’effets
secondaires (Boutet, 2010).
L’administration concomitante de plusieurs molécules antalgiques agissant à différents
niveaux des voies de conduction de la douleur permet d’atteindre un degré d’analgésie
suffisant tout en limitant l’utilisation de doses trop élevées, et donc l’apparition d’effets
secondaires néfastes.

Dans notre étude, l’analgésie per-opératoire est réalisée par une injection de méthadone
48
au moment de l’induction. Cependant, si l’animal manifeste des signes de douleur pendant
l’intervention, des bolus intraveineux de fentanyl seront utilisés comme analgésie
supplémentaire, en raison de la rapidité d’action et de la courte demi-vie de cette molécule
chez le chat (Lee et al., 2000 ; Riviere et Papich, 2009). Ces bolus seront répétables toutes les
cinq minutes jusqu’à disparition des signes de douleur.

En ce qui concerne l’analgésie post-opératoire, les molécules ne seront administrées

qu’à la fin de la période d’évaluation de la douleur (4h après le réveil de l’animal), ou avant,
si les scores de douleur indiquent la nécessité d’apporter une analgésie immédiate.
Dans une étude sur la douleur post-opératoire après une ovario-hystérectomie de chatte,
Staffieri et son équipe (2013) ont comparé l’effet du robénacoxib, de la buprénorphine et de
leur combinaison après une injection pré-opératoire. Ils ont montré que la buprénorphine
produisait une analgésie post-opératoire de moins bonne qualité, et que son ajout au
robénacoxib n’apportait pas d’effet analgésique particulier. Une autres étude a montré que la
combinaison entre un opioïde (la buprénorphine ou le butorphanol) et un AINS (méloxicam
ou carprofen) provoquait une analgésie post-opératoire efficace et suffisante pour gérer la
douleur post-opératoire après une ovario-hystérectomie de chatte (Polson et al., 2012). Pour
notre étude, il a été décidé de fournir une analgésie post-opératoire après évaluation des
scores de douleur (à la fin des 4h suivant le réveil de l’animal) avec de la buprénorphine et du
méloxicam. Si nécessaire (scores de douleur dépassant les valeurs fixées), la buprénorphine
était administrée avant la fin des scores de douleur et le méloxicam à la fin des quatre heures
d’évaluation.
Slingsby et ses collègues (2011) ont montré que l’augmentation de la dose de
buprénorphine de 20 µg/kg à 40 µg/kg n’augmentait pas significativement l’analgésie post-
opératoire après des ovario-hystérectomies chez des chiennes. La dose de buprénorphine dans
notre étude a donc été fixée à 20 µg/kg. La dose de méloxicam utilisée est celle recommandée
par le laboratoire 2 mg/kg puis relais par voie orale à 1 mg/kg pendant les cinq jours suivant
l’intervention.

c. Ojectifs de l’étude et hypothèses sur les résultats

A travers notre étude, nous avons souhaité comparer l’alfaxalone, molécule disponible
en France depuis sept ans seulement avec une molécule très couramment utilisée pour
l’induction lors d’interventions de convenance chez le chat : la kétamine. Il s’agit de
comparer deux protocoles comprenant chacun une de ces deux molécules, un α2-agoniste et
un opioïde, en ce qui concerne la durée et la qualité de l’anesthésie et de l’analgésie, la
stabilité cardiovasculaire et la qualité du réveil. A cette fin, de nombreuses variables ont été
mesurées au cours de la procédure, et des scores de douleur ont été utilisés pendant la période
post-opératoire (voir la partie « matériel et méthode »).

Kalchofner et son équipe (2014) ont voulu comparer les paramètres per-opératoires et la
douleur post-opératoire après injection d’alfaxalone ou d’une combinaison kétamine-
médétomidine, pour des ovario-hystérectomies de chattes. Ils ont ainsi montré que les valeurs
des paramètres opératoires ne sont pas significativement différentes entre les deux groupes.
Les chats n'ayant reçu que l'alfaxalone ont en revanche présenté des scores de douleur
(échelle de douleur visuelle analogique, VAS) supérieurs et un seuil de douleur à la palpation
49
de la plaie moins élevé que le groupe ayant reçu de la kétamine et de la médétomidine. Ces
résultats indiquent que l'association kétamine-médétomidine produit une meilleure analgésie
post-opératoire que l'alfaxalone seule. De plus, les chats du groupe ayant reçu uniquement de
l'alfaxalone ont nécessité plus de bolus pour le maintien de l'anesthésie que ceux ayant reçu de
la kétamine et de la médétomidine. Whittem et ses collègues (2008) ont montré que le temps
moyen de non-réponse à un stimulus nociceptif après une induction avec 5 mg/kg d'alfaxalone
était de 7,2 ± 2,7 minutes. Cette courte durée d'action est un désavantage dans les conditions
cliniques. Une combinaison de molécules anesthésiques et analgésiques avec l'alfaxalone
pourrait selon les auteurs prolonger la durée de l'anesthésie et diminuer les effets secondaires
de l’alfaxalone. Dans cette étude, l’alfaxalone n’était pas directement comparée à la kétamine
mais à son association avec la médétomidine. Dans notre étude, nous avons voulu comparer
directement l’alfaxalone et la kétamine, afin de voir si l’association d’alfaxalone avec une
molécule anesthésique (la dexmédétomidine) et un opioïde (la méthadone) prolongeait
suffisamment l’anesthésie tout en procurant une analgésie efficace et conforme à des
interventions de convenance chez le chat.

Notre étude ayant été menée uniquement chez des chats sains (ASA I) et avec des doses
d’anesthésique limitées (3 mg/kg de kétamine ou d’alfaxalone), notre hypothèse reposait sur
l’absence de différences entre les deux protocoles au niveau des modifications
cardiorespiratoire au cours de la procédure (ces changements étant supposés rester minimes).
De même, en ce qui concerne la durée et la qualité de l’anesthésie, nous avons fait
l’hypothèse d’une absence de différence entre les deux protocoles.
Bien que l’action analgésique de l’alfaxalone soit sujette à controverse, nous avons
supposé pour cette étude que cette molécule exerce une action analgésique périphérique
(Pathirathna et al., 2005), et que l’analgésie per- et post-opératoire ne serait pas différente de
celle induite par le protocole comprenant la kétamine.
En revanche, en ce qui concerne la qualité du réveil, en raison de l’apparition fréquente
de délire au cours de la phase de réveil avec l’utilisation de la kétamine (White et al., 1982),
nous avons fait l’hypothèse que le réveil serait meilleur dans le groupe ayant été anesthésié
avec l’alfaxalone. En effet, bien que certains auteurs aient observé une hyperréactivité et une
excitation prolongée au cours du réveil après induction à l’alfaxalone (Grubb et al., 2013), ces
effets restent minoritaires parmi toutes les études ayant ciblé l’alfaxalone sous sa formulation
actuelle (Alfaxan®).

2 - Conditions de l’étude

a. Conditions pré-opératoires

Les animaux ont tous été admis à huit heures du matin, le jour de l’intervention.
Pour standardiser l’injection anesthésique intramusculaire, nous avons utilisé une cage
de contention pour tous les animaux. Une fois endormi, l’animal était conduit dans une salle
de préparation, puis placé sur la table opératoire.
Toute la procédure opératoire a été réalisée par le même binôme d’étudiants.

50
b. Conditions opératoires

Au cours de l’intervention, afin de garder le principe du double aveugle, si l’animal

nécessitait des bolus d’anesthésique supplémentaires, ces derniers étaient préparés par
l’assistant et non par l’anesthésiste opérateur.

c. Conditions post-opératoires

La température corporelle de l’animal a été prise en charge par l’utilisation de

souffleries à air pulsé (Warm Touch), et la mise en place de couvertures de survie.
Lorsque l’animal était bien réveillé et normotherme, il était transféré dans une cage
d’hospitalisation.
Une fluidothérapie par voie intraveineuse était mise en place jusqu’à la fin de la
réalisation des scores de douleur.

B) Matériel et méthode

1 - Animaux

Quarante-quatre chattes devant subir une ovariectomie ont été inclues dans l’étude

a. Critères d’inclusion

- chatte âgée de plus de 6 mois admis au CHUVA pour subir une ovariectomie
- animal ASA 1 (cliniquement en bonne santé)
- examen clinique dans les normes conformes à l’espèce

b. Critères de non inclusion

- animal sous traitement au moment de l’intervention

- animal présentant des signes d’agressivité au moment de l’examen clinique pré-opératoire
- paramètres de l’examen clinique anormal
- animal présentant une maladie systémique connue, ou des anomalies cardiovasculaires

51
c. Admission des animaux

Les animaux étaient accueillis au Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire d’Alfort

le matin, entre 8h et 9h au service de chirurgie et placés dans des cages individuelles. Les
propriétaires devaient signer un consentement éclairé, dans lequel ils reconnaissent être
favorables au fait que leur animal participe à cette étude clinique. Un intérêt particulier fut
porté au fait que les animaux aient bien été mis à jeun durant les douze heures précédant la
procédure afin de limiter le risque de régurgitation au cours de l’anesthésie générale. Un
examen général pré-anesthésique comprenant la pesée de l’animal, ainsi qu’une évaluation de
la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire, de la couleur des muqueuses, du temps de
remplissage capillaire (TRC), de la température rectale, ainsi que de la qualité du pouls a été
réalisé à l’admission des animaux. Cet examen a toujours été fait par le même opérateur tout
au long de l’étude, qui a rempli pour chaque animal la « fiche de renseignements pré-
opératoires » (annexe 3). Une anomalie d’un des paramètres de l’examen était considérée
comme un critère d’exclusion de l’étude. Le tempérament du chat ainsi que son âge ont
également été relevés.

2 - Groupes

Les chats étaient aléatoirement attribués à l’un ou l’autre des deux groupes, grâce à une
technique de tirage au sort manuelle (22 morceaux de papier pour chaque groupe avaient été
placés dans une enveloppe au début de l’étude). Le tirage au sort a été réalisé par la personne
qui prépare les molécules anesthésiques, et qui n’intervenait pas dans les autres parties de
l’étude.
- Groupe DAM (n=22) : dexmédétomidine (15 µg/kg), alfaxalone (3 mg/kg) et
méthadone (0.3 mg/kg)
- Groupe DKM (n=22) : dexmédétomidine (15 µg/kg), kétamine (3 mg/kg) et
méthadone (0.3 mg/kg)
Les produits utilisés pour ces protocoles étaient: Dexdomitor® 0,5 mg/mL (Orion
Pharma, Finlande) ; Comfortan® 10 mg/mL (Eurovet, Belgique), Imalgène® 1000 (Mérial,
France), Alfaxan® 10 mg/mL (Jurox, Australie).

3 - Protocoles anesthésiques et monitorage

a. Préparation des molécules anesthésiques

La personne dédiée à la randomisation de l’étude préparait les molécules anesthésiques

dans une seule seringue. Lorsque le protocole DKM était tiré au sort, du liquide physiologique
NaCl 0,9 % (B. Braun, Allemagne) était ajouté dans la seringue pour atteindre le même
volume qu’avec le protocole DAM.

52
b. Temps pré-opératoires

Une injection intramusculaire avec un des deux protocoles cités ci-dessus a été réalisée
par l’opérateur qui surveillait l’anesthésie. Si le volume nécessaire dépassait 1mL, celui-ci
était injecté en deux sites différents. Pour l’injection, l’animal était placé dans une cage de
contention, ce qui permet une plus grande précision d’injection. Après cette injection,
plusieurs paramètres étaient évalués, dont la réaction à la sédation et la respiration de
l’animal. Le délai avant le décubitus sternal est défini comme le temps entre l’induction et le
moment où l’animal se met en position sternale. De la même manière, le délai avant le
décubitus latéral est défini comme le temps entre l’induction et le moment où l’animal se
couche sur le côté.
Durant les dix minutes suivant l’injection, un cathéter intraveineux (Delta Med, Italie)
était placé dans la veine céphalique. L’animal était ensuite placé en décubitus dorsal et tondu.
A ce moment étaient évalués la réaction au positionnement du cathéter et au placement en
décubitus dorsal.
Tous les chats étaient placés sous perfusion intraveineuse de NaCl 0,9 % (B. Braun,
Allemagne), et sous monitoring cardiovasculaire et respiratoire (Cardiocap II de Datex, Etats-
Unis ou pulse-oxymètre Vet Care de B Braun, Allemagne) pour la fréquence du pouls, la
saturation artérielle en oxygène, la fréquence respiratoire. Un doppler a été utilisé pour la
mesure de la pression artérielle systolique.
L’antibioprophylaxie a été réalisée à base d’amoxicilline pré-opératoire (Clamoxyl,
GlaxoSmithKline, Grande-Bretagne) et répétée en fin d’intervention. Une pommade
ophtalmique (Ocrygel, TVM, France) était également appliquée dans les deux yeux des
animaux pour en prévenir le dessèchement.
Le temps de début de la procédure chirurgical correspond au délai entre l’induction et
l’incision cutanée.

c. Temps per-opératoires

Le temps défini comme « fin de la procédure chirurgicale » correspond au délai entre

l’induction et la fin de la suture cutanée, contrairement à la durée de l’intervention (temps
entre le début et la fin de l’intervention).
Les chats présentant des signes d’hypoventilation (FR< 6 mouvements par minute)
étaient intubés afin de permettre une assistance de ventilation manuelle, et ont été exclus de
l’étude. Un masque avec de l’oxygène était placé sur les animaux avec une saturation
artérielle inférieure à 85 %.
Les variables physiologiques (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation
artérielle en dioxygène et température) ont été enregistrées toutes les cinq minutes (annexe 4).
Au cours de la procédure, la profondeur de l’anesthésie était évaluée, toujours par le
même opérateur, qui n’était pas au courant du protocole utilisé sur les animaux, toutes les 5
minutes, selon les éléments suivants : présence d’un clignement palpébral spontané
(oui/non) ; présence de mouvements liés à une stimulation au cours de la l’intervention
(oui/non) ; relaxation musculaire (oui/non) ; présence d’un réflexe palpébral (oui/non). Si l’un
des paramètres précédents était observé, l’animal recevait une dose supplémentaire
d’anesthésique (hormis pour le reflex palpébral, qui était présent durant toute la procédure
avec le protocole incluant la kétamine) : alfaxalone 1 mg/kg IV ou kétamine 1 mg/kg IV,
53
respectivement pour les groupes DAM et DKM. Afin de conserver le principe du « double
aveugle », l’opérateur responsable de la randomisation et de la préparation des molécules
complétaient les bolus de kétamine avec du NaCl 0,9 % pour atteindre un volume similaire à
celui des bolus d’alfaxalone.

4 - Evaluation de la douleur per-opératoire

Pour chaque chat, les valeurs physiologiques mesurées avant le début de la procédure
ont été prises comme référence de base. Pendant l’intervention, une augmentation de 30% de
ces valeurs concomitamment à une manipulation chirurgicale a été considérée comme un
indicateur de nociception. Si deux des trois paramètres étaient augmentés, la douleur était
traitée par des administrations répétées de Fentanyl (Fentanyl Mylan 50 µg/mL, Etats-Unis) à
2 µg/kg par voie intra-veineuse toutes les 5 minutes, jusqu’au retour aux valeurs de référence.
Ces observations ont été couplées avec l’évaluation de la profondeur de l’anesthésie afin de
vérifier que l’augmentation de la fréquence cardiaque ou respiratoire ou de la pression
artérielle systolique ne soit pas liée à une anesthésie trop légère (auquel cas, un bolus
d’alfaxalone ou de kétamine était injecté et non du fentanyl). La nécessité d’injections
analgésiques de secours a été utilisée pour évaluer l’analgésie au cours de l’intervention.

5 - Evaluation de la douleur post-opératoire

La douleur post-opératoire a été évaluée toutes les heures pendant les 4 heures suivant
l’intervention en utilisant trois différentes échelles de douleur : une échelle composée
(Brondani et al., 2013), l’échelle de douleur de Glasgow, et une échelle de douleur visuelle
analogique (annexes 1 et 2).
La nécessité d’administration d’analgésique est basée sur l’échelle de douleur composée
établie et validée par Brondani et son équipe. Si la valeur de la sous-échelle « expression de la
douleur » était strictement supérieure à deux, ou celle de la sous-échelle « changements
psychomoteurs » strictement supérieure à trois, une administration d’analgésique
(buprénorphine, 20 µg/kg SC) était réalisée. Chaque chat a reçu, à la fin de l’évaluation de la
douleur, du méloxicam (Metacam, Boerhinger-Ingelheim, Allemagne) à 0,2 mg/kg par voie
sous-cutanée, et de la buprénorphine (Vetergesic, Sogeval, France) à 20 µg/kg par voie sous-
cutanée, si elle n’avait pas été administrée avant.

6 - Evaluation de la qualité du réveil

La qualité du réveil a été évaluée en utilisant une échelle visuelle analogique (VAS) de
100mm dans laquelle, 0 indique le meilleur réveil possible, et 100 le pire, nécessitant une
sédation supplémentaire. Le réveil a également été évalué par une échelle descriptive simple
(SDS) : « très doux », « doux », « difficile » et « très difficile ». Pour l’évaluation de la qualité
du réveil, il a aussi été pris en compte la nécessité d’une sédation au réveil (dexmédétomidine
54
2 µg/kg, par voie intramusculaire, répétée si une seule injection n’est pas suffisante).
L’opérateur notait le temps jusqu’à la position sternal, défini comme étant le délai entre
l’injection d’atipamézole (Alzane, Zoetis, Etats-Unis) et le positionnement spontané de
l’animal en décubitus sternal. De la même manière, il relevait le temps de début d’interaction
active, défini comme le délai entre l’injection d’atipamézole et le moment où l’animal réagit
aux stimuli extérieurs. L’atipamézole était administré le plus tôt possible après la fin de la
procédure chirurgicale, mais à au moins trente minutes de l’injection du dernier bolus
d’anesthésique.

7 - Analyses statistiques

Des statistiques descriptives ont été utilisées pour exploiter les données.
Pour comparer les moyennes des variables physiologiques per-opératoires (fréquences
cardiaque et respiratoire, saturation artérielle en dioxygène et pression artérielle systolique), la
comparabilité des groupes (âge, poids, durée de l’intervention etc.), les différents délais
étudiés un test de Student pour comparer les moyennes a été utilisé.
La proportion d’animaux recevant des doses supplémentaires en fentanyl,
buprénorphine, et kétamine ou alfaxalone dans chaque groupe a été analysée par un test exact
de Fischer.
L’échelle de douleur et le VAS (pour l’évaluation de la douleur post-opératoire dans les
deux groupes) ont été comparés entre les deux groupes à l’aide de mesures analytiques du
rang de variance de Friedman, et le temps de collection des données comme des facteurs par
le test de comparaison multiple de Tukey. Les scores VAS pour l’évaluation de la qualité du
réveil ont été analysés avec des tests non paramétriques de Mann-Whitney.
Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant des logiciels commerciaux
disponibles (NCSS, 2007 ; SigmaPlot 12 ; Epi Info). Les valeurs de p<0.05 ont été
considérées comme significatives.

C) Résultats

1 - Description des animaux

44 chattes ont été inclues dans l’étude qui s’est déroulée du 7 avril 2014 au 28
novembre 2014. La répartition et les caractéristiques des animaux inclus dans l’étude sont
présentées dans le tableau 4.

55
 Tableau 4 : Répartition et caractéristiques des chattes inclues dans l'étude

Age Poids FC FR Temps de

Nombre Température
Groupe moyen moyen moyenne moyenne chirurgie
de cas moyenne (°C)
(mois) (kg) (bpm) (mpm) (min)

17,4 ±
Kétamine 22 3,0 ± 0,5 198 ± 22 59 ± 28 38,6 ± 0,5 69,0 ± 14,6
16,8

Alfaxalone 22 9,0 ± 4,8 2,7 ± 0,5 191 ± 32 49 ± 25 38,6 ± 0,5 74,6 ± 16

Les caractéristiques générales des animaux entre les deux groupes ne différaient pas
significativement. Les deux groupes étaient donc comparables, notamment en termes de durée
d’intervention.

De même, en ce qui concerne les évaluations subjectives de l’examen clinique pré-

anesthésique (tempérament, couleur des muqueuses, qualité du pouls et TRC), les valeurs des
deux groupes n’étaient pas significativement différents

2 - Paramètres pré et per-opératoires

a. Paramètres relatifs à l’induction

La figure 15 illustre le délai d’action de l’injection d’anesthésiques en fonction du

groupe, via le délai avant le décubitus sternal et le délai avant le décubitus latéral.

56
 Figure 15 : Délai d'action de l'injection anesthésique

Minutes

4,5

4
4,04
3,5

2,5 Kétamine
* Alfaxalone
2
2,18
1,5 1,82
*
1
1,04
0,5

0
Décubitus sternal Décubitus latéral

Ces délais étaient significativement plus élevés pour le groupe ayant reçu de la kétamine
(décubitus sternal : 1,82 ± 1,05 minutes pour le groupe DKM contre 1,05 ± 0,58 minutes pour
le groupe DAM et décubitus latéral : 4,05 ± 1,84 minutes pour le groupe DKM, contre 2,14 ±
1,13 pour le groupe DAM, avec un p respectivement de 0,043 et 0,0002).

La réaction à la sédation, la respiration après sédation, la réaction au positionnement du

cathéter ainsi que la réaction au placement en décubitus dorsal n’étaient pas différents entre
les deux groupes.

b. Variables cardiovasculaires et respiratoires

La moyenne de la fréquence cardiaque (par animal sur toute la durée de l’intervention)

ne différait pas significativement en fonction du groupe (128 ± 29 battements par minute pour
le groupe DAM, contre 138 ± 21 battements par minutes pour le groupe DKM, avec p=0,23).
En revanche, la moyenne de la fréquence respiratoire moyenne était significativement
plus importante dans le groupe DAM : 30 ± 7 mouvements par minute que dans le groupe
DKM : 25 ± 6 mouvements par minute (p=0,013)
La moyenne de la saturation artérielle en dioxygène n’était pas significativement
différente entre les deux groupes : 94,3 ± 3 % pour le groupe DAM contre 93,8 ± 1,4 % pour
le groupe DKM (p=0,26)
La moyenne des pressions artérielles systoliques était significativement plus élevée dans
57
le groupe DKM : 141,4 ± 26,7 mmHg que dans le groupe DAM : 124,9 ± 16,1 mmHg
(p=0,025).

Les paramètres cardiorespiratoires qui ne diffèrent pas significativement en fonction du

groupe (fréquence cardiaque et saturation artérielle en dioxygène) sont présentés sur la figure
16, tandis que les différences de fréquence respiratoire et de pression artérielle systolique
entre les deux groupes sont présentées respectivement sur les figures 17 et 18.

Figure 16 : Fréquence cardiaque (battements par minute) et saturation artérielle en dioxygène (mmHg)

FC  (bpm)  
PaO2  (mmHg)  
160  
140  
120  
100   Groupe  DKM  
80   Groupe  DAM  
60  
40  
20  
0  
FC     PaO2  

Figure 17 : Fréquence respiratoire moyenne (mouvements par minute)

FR  (mpm)  
31  
*
30  
29  
28  
27   Groupe  DKM  

26   Groupe  DAM  
25  
24  
23  
22  

58
 Figure 18 : Pression artérielle systolique moyenne (mmHg)

PAS  (mmHg)  
145  

140  

135  
Groupe  DKM  
130   Groupe  DAM  
*
125  

120  

115  

c. Maintien de l’anesthésie et de l’analgésie

Le nombre de bolus d’anesthésique nécessaire (respectivement de kétamine ou

d’alfaxalone) n’était pas significativement différent entre les deux groupes (p= 0,43).
Cependant, le délai entre l’induction de l’anesthésie et le premier bolus d’anesthésique
nécessaire différait entre les deux groupe (p= 0,046) avec un délai significativement plus
court pour les chattes ayant été anesthésiées avec la kétamine, comme le montre le tableau 5.

Tableau 5 : Maintien de l'anesthésie

Groupe Nombre de bolus d’anesthésique Délai induction-1er bolus (min)

Kétamine 3,41 ± 1,97 47,5 ± 16,5
Alfaxalone 2,95 ± 1,79 58,1 ± 17,8

En ce qui concerne le maintien analgésique au cours de l’intervention, seuls deux

animaux ont nécessité un bolus de fentanyl dans le groupe DKM, contre un animal dans le
groupe DAM. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui
concerne l’analgésie per-opératoire (p= 0,07)

3 - Paramètres post-opératoires

a. Qualité du réveil

Le délai entre l’injection d’atipamézole et le positionnement de l’animal en décubitus

sternal n’était pas significativement différent entre les deux groupes (9,6 ±  13,2  minutes  pour  

59
le  groupe  DKM,  contre  5,8  ±  5,8  minutes  pour  le  groupe  DAM,  avec  p=0,22).  
En revanche, le délai entre l’injection d’atipamézole et l’apparition d’interactions
actives était significativement plus important dans le groupe de chattes ayant reçu de la
kétamine (86,8 ± 67 minutes pour le groupe DKM, contre 12,7 ± 13,8 minutes pour le groupe
DAM avec p=0,0000), cette différence est nettement visualisable sur la figure 19.

Figure 19 : Délais de réveil

Minutes
 
85  

75  

65  

55  

45   Kétamine
35   Alfaxalone
25  

15   *  
5  

-­‐5   Délai avant le décubitus Délai avant interactions

sternal (min) actives (min)

La qualité du réveil a été mesurée via deux échelles de mesure : une échelle visuelle
analogique (VAS) et une échelle descriptive simple (SDS). Les scores VAS et SDS étaient
significativement plus élevés dans le groupe de chats induits à la kétamine (respectivement
p=0,0016 et p=0,002), comme le montre la figure 20.

60
 Figure 20 : Qualité du réveil

Minutes
1,8
1,6
1,4
1,2
1 Kétamine
0,8 Alfaxalone
0,6
0,4 *
*
0,2
0
VAS SDS

De la même manière, un nombre significativement plus important (p=0,036) de chattes

ont nécessité une sédation avec de la dexmédétomidine au réveil (avant que les animaux ne
présentent des interactions actives donc avant l’injection d’atipamézole) dans le groupe ayant
reçu de la kétamine (4 chattes sur les 22 contre aucune dans le groupe induit à l’alfaxalone).

b. Douleur post-opératoire

Une analgésie de secours en période post-opératoire avec de la buprénorphine (20

µg/kg) a été nécessaire pour 9 chattes dans le groupe DAM, contre 8 dans le groupe DKM,
sans différence significative entre les deux groupes (p=0,76).

Les scores de douleur mesurés avec l’échelle composite de Luna (Brondani et al.,
2013), n’ont pas donné de différence significative entre les groupes (p=0,2). De la même
manière, l’évaluation de la douleur post-opératoire via l’échelle visuelle analogique n’a pas
montré de différence (p=0,63).

Il n’y avait donc aucune différence significative entre les deux groupes en ce qui
concerne la douleur post-opératoire.

61
 D) Discussion

1 - Interprétation des résultats

a. Induction

Les délais relatifs à l’induction (injection-décubitus sternal et injection-décubitus

latéral) sont significativement plus élevés dans le groupe DKM que dans le groupe DAM, ce
qui tend à montrer que l’alfaxalone agit plus rapidement que la kétamine lors d’une injection
comprenant à la fois des molécules de prémédication (dexmédétomidine et méthadone) et des
molécules inductrices (alfaxalone ou kétamine).

Chez le chat, après une injection intramusculaire, le pic de concentration plasmatique en

kétamine est atteint en moins de 5 minutes, avec une distribution qui se fait en moyenne en
2,7 minutes (Hanna et al., 1988).
Nos résultats pourraient être dus à une redistribution différente entre l’alfaxalone et la
kétamine. L’alfaxalone se distribue probablement plus rapidement que la kétamine après une
injection intramusculaire. Klöppel et son équipe (2011) ont observé le même phénomène lors
d’injection intraveineuse chez le poney.

Certains auteurs déconseillent l’utilisation de la voie intramusculaire lors d’induction

avec l’alfaxalone en raison des gros volumes utilisés (Grubb et al., 2013), cependant, chez le
chat, ces volumes restent toujours relativement petits, et les injections ont été réalisées en
deux points séparés lorsque le volume à injecter excédait un millilitre, ce qui n’a pas posé de
problème dans cette étude.

b. Paramètres cardiovasculaires et respiratoires per-opératoires

Les moyennes des fréquences cardiaques et de la saturation artérielle en dioxygène ne

sont pas significativement différentes entre les deux groupes.
Cependant, la moyenne de la fréquence respiratoire est significativement plus
importante dans le groupe DAM que dans le groupe DKM et la moyenne de la pression
artérielle systolique est plus importante dans le groupe DKM.

Malgré ces différences, les valeurs de fréquence respiratoire (respectivement 30 et 25

mouvements par minutes dans les groupes DAM et DKM) et de pression artérielle systolique
(respectivement 125 et 141 mmHg dans les groupes DAM et DKM) restent dans des valeurs
physiologiques parfaitement acceptables lors d’une anesthésie générale.

Dans les deux groupes, les paramètres cardiovasculaires et respiratoires sont restés
stables et aucune apnée ou autre complication n’a été manifestée par les animaux. Cela
prouve que d’un point de vue cardiorespiratoire, les deux protocoles utilisés dans notre étude
sont parfaitement compatibles avec la réalisation d’une intervention de convenance chez le
62
chat.

c. Maintien anesthésique et analgésique au cours de la procédure chirurgicale

Le nombre de bolus d’alfaxalone ou de kétamine nécessaire pour maintenir l’anesthésie

est similaire entre les deux protocoles utilisés ici.
En revanche, le délai entre l’induction et le premier bolus anesthésique est
significativement plus important pour le groupe DAM que pour le groupe DKM, ce qui
pourrait témoigner d’une différence de durée d’action entre l’alfaxalone et la kétamine.
Chez le chat, après une administration de 25 mg/kg de kétamine par voie intraveineuse,
la demi-vie de celle-ci est de 78,7 minutes (Hanna et al., 1988), alors que la demi-vie de
l’alfaxalone après une administration intraveineuse à 5 mg/kg est de 45 minutes (Whittem et
al., 2008). Cependant, ces deux études ne sont pas comparables en raison de la différence de
doses très importante utilisées entre les deux molécules.
Il existe très peu d’études sur la pharmacocinétique de l’alfaxalone chez le chat (Warne
et al., 2015), et à la connaissance de l’auteur, aucune sur la voie intramusculaire. En l’absence
d’informations fiables dans la bibliographie, nous retiendrons, qu’à des doses similaires (3
mg/kg) et par voie intramusculaire, l’alfaxalone agit plus longtemps que la kétamine.
Avec les protocoles utilisés ici, nous retiendrons que celui contenant la kétamine offre
une durée d’anesthésie compatible avec une ovariectomie de 48 minutes en moyenne, et celui
contenant l’alfaxalone, de 58 minutes en moyenne.

En ce qui concerne l’analgésie per-opératoire, il n’y a pas de différence entre les deux
groupes avec seulement deux animaux (du groupe DKM) qui ont nécessité une injection de
fentanyl au cours de l’intervention. Les deux protocoles offrent donc une analgésie per-
opératoire éthiquement compatible avec une intervention d’ovariectomie de durée inférieure à
une heure. Nous pouvons imaginer que pour les seuls cas qui ont nécessité une injection
analgésique per-opératoire, ce n’est pas le protocole qui est en cause mais plutôt le manque de
rapidité et d’expérience des chirurgiens.

d. Qualité du réveil

Le délai entre l’injection d’atipamézole et le placement spontané en décubitus sternal

n’est pas différent chez les animaux des deux protocoles.
Cependant, le délai entre cette injection et le début d’interactions actives de la part du
chat est significativement beaucoup plus important chez les animaux du groupe DKM.
De la même manière, la qualité du réveil évaluée par une échelle visuelle analogique
(VAS) et une échelle descriptive simple (SDS) est significativement plus mauvaise dans le
groupe DKM.
De plus, significativement plus d’animaux ont nécessité une sédation supplémentaire
avec de la dexmédétomidine au réveil (avant injection d’atipamézole) dans le groupe DKM.

Quel que soit notre manière d’évaluer la qualité du réveil, il apparaît que l’alfaxalone

63
provoquerait un réveil de meilleure qualité que la kétamine. Ceci est compatible avec l’étude
de Garfield et son équipe (1972), qui a montré que la kétamine induisait des illusions
auditives, visuelles, proprioceptives ou confusionnelles même lorsqu’elle était employée en
combinaison avec d’autres agents anesthésiques (bien que leur utilisation diminue l’apparition
de ces réaction). En effet, la kétamine induit notamment une dépression sur le colliculus
inférieur (noyau impliqué dans la perception acoustique) et sur le corps géniculé médial
(noyau impliqué dans les voies visuelles), ce qui explique l’émergence de réaction psychiques
au réveil (Nelson et al., 1980).
Un seul chat du groupe DAM a eu un réveil « kétamine-like » mais l’atipamézole avait
été injecté trop tôt après le dernier bolus d’alfaxalone (7 minutes après), et il a donc été exclu
de l’étude statistique.

e. Douleur post-opératoire

La douleur post-opératoire a été évaluée toutes les heures à partir du début

d’interactions actives par le chat via une échelle composée de Luna (Brondani et al., 2013) et
une échelle visuelle analogique. Ces échelles n’ont pas montré de différences significatives
entre les deux groupes. Les animaux ayant reçu la buprénorphine avant la fin de l’évaluation
de la douleur post-opératoire n’ont pas été inclus dans l’évaluation aux heures suivantes.
Cependant, il se peut que les échelles choisies dans notre étude ne soient pas
suffisamment sensibles compte tenu du manque d’expérience de l’opérateur. En effet,
l’échelle composée de Luna s’appuie sur des critères objectifs, ce qui n’est pas du tout le cas
de l’échelle visuelle analogique. De plus, pour évaluer la douleur avec l’échelle de Luna, il
faut une certaine connaissance des postures et attitudes normales des chats, notamment au
réveil, ce qui a pu manquer dans cette étude.

La kétamine est connue pour avoir des effets analgésiques significatifs via le blocage
des récepteurs NMDA, l’inhibition du relargage de neurotransmetteurs ainsi que son action
sur les récepteurs opioïdes µ et κ (Annetta et al., 2005).
Les effets analgésiques de l’alfaxalone sont sujets à controverse entre les spécialistes
(Kalchofner Guerrero et al., 2014). Cependant notre étude tend à montrer que cette molécule
serait aussi efficace que la kétamine dans l’analgésie post-opératoire après une intervention de
convenance chez le chat. Ceci concorde avec l’étude de Pathirathna et son équipe (2005) qui
ont montré que les neurostéroïdes de synthèse possédaient des propriétés analgésiques via les
récepteurs GABAA sous dépendance du blocage des canaux calciques type-T. Ce sujet reste
un point de discussion très important et débattu. Des études ultérieures seront nécessaires pour
éclaircir l’implication réelle de l’alfaxalone dans la nociception et l’analgésie per-opératoire.

2 - Intérêt de ce protocole pour une utilisation autre que

pédagogique

Afin de mimer les conditions pratiques que l’on peut retrouver dans les cliniques
privées françaises, nous avons décidé de ne pas instrumenter les animaux avec une sonde
64
intra-trachéale et de ne pas administrer d’oxygène. Cela nous a permis de mieux étudier et de
mieux définir si ces conditions « de terrain » étaient éventuellement à risque ou non. Notre
hypothèse était que dans ce contexte spécifique, les recommandations générales de la société
des anesthésistes vétérinaires peuvent être simplifiées. La sécurité du patient était toujours
garantie en temps réel grâce au matériel d’anesthésie à disposition et à la surveillance stricte.
Aucun risque n’a été pris, et si, les animaux présentaient une diminution de leur saturation
artérielle en dioxygène sous 85 %, ils étaient placés sous oxygène à 100 % ; événement qui ne
s’est jamais produit.

Les anti-inflammatoires sont employés pour lutter contre la douleur post-chirurgicale

par près de 97 % des vétérinaires praticiens français (Hugonnard et al., 2004). Cependant, les
deux anti-inflammatoires les plus utilisés sont l’acide tolfénamique et le kétoprofène, mais
aucun n’a d’AMM en France pour la réduction de la douleur post-chirurgicale chez le chat.
Seuls le carprofène et le méloxicam en possèdent une pour cette indication thérapeutique
(Hugonnard et al., 2004). Nous avons donc utilisé dans notre étude le méloxicam quatre
heures après le réveil afin de diminuer le risque de toxicité rénale (lié à une éventuelle
hypoperfusion au cours de l’intervention, bien que toutes les valeurs de pression artérielle
systolique soient restées dans les normes).

Les prix des deux protocoles ont été calculés sur la base d’un chat de 3 kg qui recevrait
trois bolus per-anesthésiques d’inducteurs, et avec les prix d’une centrale d’achat vétérinaire
(Centravet), avec les produits employés au Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire
d’Alfort (Alfaxan ® ; Imalgène 1000 ® ; Dexdomitor ® ; Comfortan ®). Le protocole DAM
revient à 5,17 €, et le protocole DKM à 1,75 €. En clinique privée, en raison de la rapidité lors
d’une procédure de convenance, il est peu probable que les trois bolus soient nécessaire, ce
qui diminue encore le prix de l’anesthésie (3,37 € pour le protocole DAM ; 1,66 € pour le
protocole DKM).
Le prix de ces protocoles n’est donc pas une limite à leur utilisation en clinique privée.
Cependant seulement 8,4 % des vétérinaires français utilisent des opioïdes en tant
qu’analgésiques chez le chat (Hugonnard et al., 2004). Parmi les raisons de ce manque
d’utilisation, figurent le manque de connaissances sur les thérapies analgésiques et la peur des
effets secondaires. Les deux protocoles utilisés dans cette étude sont aptes à gérer la douleur
per- et post-opératoire lors d’ovariectomie chez la chatte.

Le temps moyen d’anesthésie avec le protocole DKM est de 48 minutes, contre 58

minutes avec le protocole DAM. En pratique, dans les cliniques privées, cela permet de
terminer la procédure. Cependant, si ce n’est pas le cas, lors d’incident chirurgical par
exemple, une des limites de ces protocoles réside dans le réveil brutal des animaux pendant
l’intervention. En effet, dans notre étude, un opérateur se trouvait en permanence à côté des
animaux, prêt à injecter un bolus anesthésique, ce qui n’est pas le cas en pratique et peut
s’avérer problématique.

3 - Limites de l’étude

Les échelles de douleurs utilisées ne sont pas forcément un témoin d’exactitude.

65
Chacune possède une erreur intrinsèque de spécificité et extrinsèque à cause de la sensibilité
de l’opérateur. Nous avons cherché à lisser cette erreur en utilisant trois moyens d’évaluations
différents. Cependant il est possible que certaines imprécisions puissent être partiellement
dues à la limite du matériel utilisé. Le déroulement des interventions suivait un planning
pédagogique. Il était impossible de reproduire exactement les mêmes conditions de travail
pour tous les animaux enregistrés. Il est possible que les conditions environnementales
(comme le stress) puissent avoir eu une influence sur certains animaux. Nous avons cherché à
limiter le plus possible ces effets en randomisant les animaux et en utilisant toujours les
mêmes locaux opératoires.

Les interventions étaient réalisées par des étudiants de 4ème et 5ème année. Du fait de
cette variabilité d’expérience chirurgicale, la durée de l’intervention pouvait varier
considérablement. Cela n’est surement pas représentatif du protocole qui pourrait être adopté
dans une clinique privé et ne peut pas, donc, être comparé à l’identique. En revanche, notre
protocole a montré sa validité dans des conditions plus difficiles et il est raisonnable
d’imaginer qu’il puisse offrir une meilleure rentabilité et efficacité dans des conditions
optimales avec des chirurgiens plus expérimentés.

66
 CONCLUSION

En France, les vétérinaires ont une obligation de moyen renforcée sur les interventions
de convenance (Ducy-Froment, 2002). Ceci implique que toutes les précautions doivent être
prises sur de tels actes, notamment en matière de sécurité anesthésique. Il importe donc
d’utiliser un protocole sûr, stable et efficace, produisant à la fois une anesthésie de qualité et
une bonne analgésie pendant et après l’intervention.

Notre étude avait pour but de comparer deux protocoles anesthésiques incluant la
kétamine ou l’alfaxalone au sein d’un protocole d’anesthésie balancée, comprenant également
un α2-agoniste et un opioïde, en ce qui concerne la durée et la qualité de l’anesthésie et de
l’analgésie, la stabilité cardiovasculaire et la qualité du réveil.
Les deux protocoles ont procuré aux animaux une perte de conscience, une relaxation
musculaire ainsi qu’une analgésie compatibles avec le déroulement d’une intervention
chirurgicale. Tous les animaux ont présenté des paramètres cardiovasculaires et respiratoires
stables et dans les valeurs usuelles lors d’anesthésie générale tout au long de la procédure.
L’alfaxalone a montré un délai d’action plus bref que la kétamine ainsi qu’une durée
d’action plus importante. De plus, cette molécule relativement récente a présenté un avantage
de poids par rapport à la kétamine : des réveils calmes, rapides et sans apparition de délires
sur les animaux, ce qui est un inconvénient fréquemment rapporté lors de l’utilisation de la
kétamine.
Les deux protocoles ont produit une analgésie per et post-opératoire de qualité, sans
qu’il n’y ait de différence significative entre les deux molécules. L’alfaxalone a donc montré
dans cette étude une utilisation parfaitement comparable à celle de la kétamine, avec moins de
délires au réveil.

Les deux protocoles injectables par voie intramusculaire proposés dans cette étude sont
donc compatibles avec une anesthésie générale très sécurisée lors d’une intervention
d’ovariectomie chez la chatte, et présente l’avantage d’avoir une durée d’action compatible
avec la réalisation de cette intervention chirurgicale dans les conditions d’une clinique privée.
De plus, le protocole incluant l’alfaxalone présente notamment l’avantage de produire des
réveils plus calmes que celui comprenant la kétamine.

67
68
 ANNEXES

Annexe 1 : Evaluation de la dysphorie au réveil et VAS post-opératoire

69
Annexe 2 : Échelle de Luna remplie avec un exemple

70
71
Annexe 3 : Fiche de renseignements pré-opératoires remplie avec un exemple

72
Annexe 4 : Fiche d'anesthésie remplie avec un exemple

73
74
 BIBLIOGRAPHIE

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87
 ETUDE COMPARATIVE DE DEUX PROTOCOLES
D’ANESTHESIE PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE
LORS D’OVARIECTOMIE CHEZ LA CHATTE

DRESCO Thomas

Résumé : L’alfaxalone est un anesthésique vétérinaire disponible depuis relativement peu de

temps en Europe. Dans le cadre d’ovariectomies pédagogiques chez la chattes, nous avons
comparé ses effets anesthésiques, physiologiques et de confort à ceux d’une molécule « de
référence », la kétamine. Les deux protocoles d’anesthésie multimodale testés ont montré des
résultats globalement comparables et satisfaisants. En revanche, le protocole à base
d’alfaxalone semblerait offrir une meilleure qualité de réveil dans les conditions testées dans
cette étude, et cela, à un prix anesthésique mineur.

Mots clés : ANESTHÉSIE, CHIRURGIE, PROTOCOLE ANESTHÉSIQUE,

OVARIECTOMIE, ALFAXALONE, KÉTAMINE, CARNIVORE DOMESTIQUE,
CHATTE

Jury :

Président : Professeur de la faculté de Médecine de Créteil

Directeur : Dr Luca ZILBERSTEIN
Assesseur : Pr Renaud TISSIER

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 COMPARATIVE SURVEY OF TWO
INTRAMUSCULAR ANESTHETIC PROTOCOLS
FOR CAT OVARIECTOMIES

DRESCO Thomas

Abstract : Alfaxalone is a veterinary anesthetic that became recently available in Europe.

During instructional ovariectomies on female cats, we compared the anesthetic, physiological
and comfort effects of Alfaxalone with those of a reference molecule, Ketamine. Both
multimodal anesthetic protocols studied in this survey showed satisfactory and comparable
results. However, the Alfaxalone protocol seems to offer a better quality of recovery under the
conditions tested in this study, at a modest price.

Keywords : ANESTHESIA, SURGERY, ANESTHETIC PROTOCOL, OVARIECTOMY,

ALFAXALONE, KETAMINE, DOMESTIC CARNIVORE, CAT

Jury :

President : Pr.
Director : Dr Luca ZILBERSTEIN
Assessor : Pr Renaud TISSIER

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