Eléments de toxicocinétiques
Intérêt
• Déterminer les voies de pénétration et sites d’absorption d’un toxique
• Connaitre la cinétique de distribution des toxiques
• Comprendre la toxicité d’un xénobiotique
• Mettre en place un traitement adapté
• Où, quand et comment rechercher un toxique dans l’organisme
a) Les Effets d’un toxique dans l’organisme dépendent:
– Quantité de toxiques ou des métabolites actifs
– Fixation aux sites d’action (affinité)
– Mode d’action
• Topique (caustiques) action locale
• À distance action systémique
I. Mécanisme passage membranaire
Le passage membranaire des xénobiotiques dépend :
• des Caractéristiques physico-chimiques du milieu biologique
• de la Nature du toxique
Il existe plusieurs mécanismes de passage :
• Filtration
• Diffusion passive, facilitée ou active
• Endocytose
I.1. Filtration
Elle suit un gradient de pression hydrostatique (flux de l’eau). La Séparation se
fait selon la taille. Ce sont les molécules hydrosolubles de petite taille (PM <
100 à 200 Da) qui passent. Un passage par les pores protéiques
I.2.Transport passif
La diffusion passive ou simple est un type de transport passif qui se fait sans
consommation d’énergie par la cellule. Elle implique le passage de molécules à
travers la membrane plasmique selon leur gradient de concentration, c’est-à-
dire du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré.
Les facteurs qui influencent la diffusion passive ou simple sont :
-La taille des molécules : plus les molécules sont petites, plus elles peuvent
traverser facilement la membrane. Les molécules de petite taille (< 500 Da)
sont généralement des molécules non polaires ou apolaires, comme l’oxygène,
le dioxyde de carbone ou les lipides.
-La surface et l’épaisseur de la membrane : plus la surface de la membrane est
grande, plus il y a de possibilités de passage pour les molécules. Plus la
membrane est fine, plus elle est perméable aux molécules.
-La lipophilie des molécules : plus les molécules sont lipophiles, c’est-à-dire
qu’elles aiment les lipides, plus elles peuvent se dissoudre dans la bicouche
lipidique de la membrane et la franchir. Les molécules hydrophiles, c’est-à-dire
qu’elles aiment l’eau, ont du mal à traverser la membrane, car elles sont
repoussées par le cœur hydrophobe de la membrane.
-L’état d’ionisation des molécules : les molécules ionisées, c’est-à-dire qu’elles
portent une charge électrique, sont moins perméables à la membrane que les
molécules non ionisées, c’est-à-dire qu’elles n’ont pas de charge. Les molécules
ionisées sont attirées ou repoussées par les têtes polaires des phospholipides,
ce qui limite leur diffusion. Les molécules non ionisées peuvent traverser plus
facilement la membrane, car elles ne sont pas affectées par les charges
électriques.
-La non-saturabilité et la non-spécificité du transport : la diffusion passive ou
simple ne dépend pas de protéines de transport, comme les canaux ou les
transporteurs, qui peuvent être saturés ou spécifiques à certaines molécules.
La diffusion passive ou simple est donc un transport qui ne peut pas être régulé
ou limité par la cellule.
Diffusion facilitée ou catalysée
-Sans consommation d’énergie
-Avec l’aide d’un transporteur membranaire : Les molécules traversent la
membrane en se liant à des protéines spécifiques appelées transporteurs. Ces
transporteurs facilitent leur passage à travers la membrane.
-Saturable : La diffusion facilitée a une capacité limitée. Lorsque tous les
transporteurs sont occupés, le taux de transport atteint un maximum et ne
peut pas augmenter davantage.
-Compétition entre molécules plus grosses : Si plusieurs molécules similaires
(par exemple, des sucres) utilisent les mêmes transporteurs, elles peuvent
entrer en compétition pour se lier à ces protéines.
-Pas de traversée contre un gradient de concentration : La diffusion facilitée
suit toujours le gradient de concentration, c’est-à-dire que les molécules se
déplacent du côté où leur concentration est plus élevée vers le côté où elle est
plus faible.
I.3.Transport actif
La diffusion active est un type de transport qui se fait contre le gradient de
concentration, c’est-à-dire du milieu le moins concentré vers le milieu le plus
concentré. Elle nécessite de l’énergie sous forme d’ATP, car elle va à l’encontre
du sens naturel de diffusion. Elle implique l’aide d’un transporteur, qui est une
protéine transmembranaire qui change de forme pour faire passer les
molécules à travers la membrane.
La diffusion active est saturable, c’est-à-dire qu’elle dépend du nombre de
transporteurs disponibles. Quand tous les transporteurs sont occupés, la
vitesse de transport ne peut plus augmenter, même si la concentration du
soluté augmente.
La diffusion active est soumise à la compétition et à l’inhibition entre les
molécules chimiquement semblables, qui peuvent se lier au même
transporteur. Si deux molécules ont une affinité similaire pour le transporteur,
elles vont se partager les sites de liaison selon leur concentration relative. Si
une molécule a une affinité plus élevée que l’autre, elle va occuper
préférentiellement les sites de liaison et réduire le transport de l’autre
molécule.
La diffusion active est spécifique, c’est-à-dire qu’elle ne concerne que certaines
molécules qui ont un transporteur dédié. Par exemple, la digitoxine et
l’aflatoxine sont des xénobiotiques, c’est-à-dire des substances étrangères à
l’organisme, qui ont un transporteur spécifique appelé P-glycoprotéine. Ce
transporteur permet d’éliminer ces molécules du cytoplasme vers le milieu
extracellulaire, réduisant ainsi leur toxicité
I.4.Endocytose
C’est l’absorption de substances insolubles de grande taille
(particules solides ou liquides) par invagination des membranes.
II. Voies de pénétration des toxiques
• Principales voies
– Voie digestive
– Voie pulmonaire
– Voie cutanée
– Voies secondaire
• Oculaire
• Injectable
L’absorption est le passage des toxiques du milieu extérieur
au milieu intérieur (sang). Cette absorption se fait à travers
les muqueuses (membranes en contact avec l’extérieur) :
Exemples de muqueuses:
• Dermale
• Buccale
• Gastro-intestinale (intestin, estomac)
• Anale
• Oculaire
• respiratoire ou pulmonaire
L’absorption dépend de la surface d’échange, qui varie selon la voie
de pénétration, et des caractères physico-chimiques des
xénobiotiques, notamment leur lipophilie, c’est-à-dire leur affinité
pour les lipides
II.1. Voie orale ou digestive
Les xénobiotiques sont des substances étrangères à l’organisme,
comme les pesticides, les médicaments, les métaux lourds, etc.
La voie orale ou digestive est la plus fréquente et la plus importante
en toxicologie. Elle concerne les toxiques ingérés par la bouche, soit
par l’alimentation, soit par accident ou volontairement (suicide,
drogue, etc.).
Les effets toxiques des xénobiotiques dépendent de leur absorption,
c’est-à-dire de leur passage du tube digestif vers la circulation
sanguine. Certains toxiques, comme les caustiques, peuvent avoir un
effet local sur la muqueuse digestive sans être absorbés.
L’absorption des toxiques varie selon la surface de contact, qui est
plus grande au niveau de l’intestin que de l’estomac, et selon les
caractères physico-chimiques des toxiques, comme la lipophilie, qui
est la capacité à se dissoudre dans les graisses. Les toxiques lipophiles
traversent plus facilement les membranes cellulaires que les toxiques
hydrosolubles.
-Sites d’absorption: bouche et rectum
-Bouche :
L’absorption est rapide.
Les toxiques atteignent directement la circulation générale (par exemple, avec
des tablettes sublinguales qui se dissolvent sous la langue).
Il n’y a pas d’action du suc digestif ici.
Il n’y a pas d’effet de premier passage hépatique, ce qui signifie que les
toxiques ne passent pas par le foie avant d’entrer dans la circulation sanguine.
-Rectum :
L’absorption est également rapide.
Les toxiques atteignent la circulation générale après avoir été absorbés par la
muqueuse rectale.
Comme pour la bouche, il n’y a pas d’effet de premier passage hépatique ici
Exemple : HCN (cyanure d’hydrogène), lithium
-Sites d’absorption : estomac et intestin
• Estomac : pH = 1-2
– Surface de contact faible (0,1 - 0,2 m2)
– Site d’absorption notable pour acides faibles car ils restent sous leur forme
non ionisées
Ex : Barbituriques et aspirine
•Intestin : pH = 6-8
– Surface de contact élevée (jusqu’à 200 m2)
– Très bonne vascularisation
– Site d’absorption importante pour les bases faibles
Ex : chloroquine, antidépresseur
II.2. Voie pulmonaire
• les xénobiotiques qui pénétrent sont :
– Toxiques volatils (Industriels)
– Polluants atmosphériques
• les toxiques absorbés à ce niveau sont :
– des gaz (CO, HCN),
– des vapeurs de liquides (benzène, chloroforme),
– des aérosols liquides (brouillards) ou d’aérosols solides (poussières)
Certaines substances toxiques comme les gaz irritants peuvent exercer une
action toxique locale sur la muqueuse pulmonaire.
• la Vitesse d’absorption est
– Comparable à la voie IV
– Favorisée par :
• Énorme surface de contact des alvéoles (75 à 100 m2)
• Finesse de la membrane des alvéoles (0,2 à 0,5 µm)
• Diffusion passive, puis petite circulation et enfin SNC
La petite circulation ou circulation pulmonaire, qui est le circuit sanguin qui
relie le cœur aux poumons. Les xénobiotiques absorbés par les alvéoles passent
directement dans la petite circulation, sans passer par le foie ni subir l’effet de
premier passage hépatique. L’effet de premier passage hépatique est la
toxification ou la detoxification du xénobiotique due à son métabolisme par le
foie avant d’atteindre la circulation systémique
Absorption des gaz et des vapeurs
Le taux d’absorption du toxique par la voie pulmonaire est la quantité de
toxique qui passe des alvéoles pulmonaires vers le sang par unité de temps. Ce
taux dépend de plusieurs facteurs, tels que :
La concentration du toxique dans l’air ambiant : plus la concentration est
élevée, plus le gradient de concentration entre les alvéoles et le sang est
important, ce qui favorise la diffusion passive du toxique.
Le temps d’exposition : plus le temps d’exposition est long, plus le toxique a de
chances d’être absorbé. La CL50 est la concentration létale 50, c’est-à-dire la
concentration qui provoque la mort de 50% des sujets exposés pendant un
temps donné.
La ventilation alvéolaire : c’est le volume d’air qui entre et sort des alvéoles par
minute. Elle dépend de la fréquence respiratoire et du volume courant. La
ventilation alvéolaire influence le renouvellement de l’air dans les alvéoles et
donc la concentration du toxique. Elle est aussi régulée par la concentration de
CO2 et de CO dans le sang, qui sont des gaz toxiques produits par le
métabolisme ou l’inhalation.
La solubilité sanguine : c’est la capacité du toxique à se dissoudre dans le sang.
Plus le toxique est soluble dans le sang, plus il est facilement absorbé par les
capillaires pulmonaires. La solubilité sanguine dépend de la lipophilie, de la
taille et de l’état d’ionisation du toxique.
Absorption des aérosols : Dépend de la taille (granulométrie)
● Grosses: ø >10µm
Dépôt sur muqueuse nasale
Elimination avec sécrétions nasales ou
Absorbées au niveau du tube digestif.
• Taille moyenne: 0,01<ø<10 µm,
Dépôt sur trachée, bronches et bronchioles
Remontées par mécanismes mucociliaires
Eliminées par toux ou réingérées
D’autres sont phagocytées par macrophages
• Petites: ø< 0,01µm
Diffusent à travers l’épithélium pulmonaire
Passent dans sang plus facilement qu'elles sont hydrosolubles
II.3. Voie cutanée
Les Toxiques absorbés par la peau sont :
– Gaz de combat
– Solvants (Chloroforme)
– Pesticides
Les manifestations peuvent être locales ( irritation, nécrose, eczéma ) ou
Systémiques si l’absorption est assez importante. La peau peut subir d’autres
agressions par les UV ou par traumatismes cutanées (correspond à une
altération de l’intégrité de la peau, entraînant un dysfonctionnement dans
l’exécution de ses fonctions. Ces lésions peuvent survenir de différentes
manières, telles qu’une réaction allergique, une maladie génétique, une
maladie systémique ou un processus traumatique)
L’absorption par la peau nécessite le passage à travers plusieurs couches et
c’est l’épiderme et surtout la couche cornée (cellules très épaisses, jointives..)
qui sont les éléments limitant de cette absorption.
Facteurs modifiant la perméabilité
Degré d’hydratation de la peau (Humidité):
-L’hydratation de la peau est cruciale pour maintenir sa fonction de barrière
protectrice.
Une peau bien hydratée a une perméabilité réduite, ce qui signifie qu’elle laisse
moins passer les substances étrangères.
En revanche, une peau sèche et déshydratée peut devenir plus perméable,
permettant aux irritants et aux allergènes de pénétrer plus facilement.
-Chaleur et augmentation de la température:
La chaleur peut augmenter la perméabilité de la peau.
Lorsque la température augmente, les vaisseaux sanguins se dilatent, ce qui
peut rendre la peau plus perméable.
Cela peut également entraîner une transpiration excessive, ce qui peut altérer
la barrière cutanée.
-Intégrité de la peau:
L’intégrité de la peau fait référence à son état général.
Les lésions cutanées, telles que les égratignures, les brûlures et la
dépigmentation, peuvent compromettre la barrière cutanée.
Une peau endommagée est plus perméable et vulnérable aux infections et aux
irritants.
Sites d’absorption
1-Follicules pileux et glandes sébacées :
L’absorption cutanée peut se produire à travers les follicules pileux (les petits
canaux dans la peau d’où poussent les poils) et les glandes sébacées (qui
produisent le sébum).
Cette voie est très rare et l’absorption est rapide.
Cependant, elle n’est pas la principale voie d’absorption cutanée.
2-Voies transépidermiques :
L’épiderme, la couche externe de la peau, constitue la barrière principale
contre l’absorption.
Bien que l’épiderme soit peu perméable, il peut permettre l’absorption de
certaines substances.
Le derme, situé sous l’épiderme, est moins sélectif et plus facilement franchi
par les molécules.
III. Distribution du toxique
Ce Phénomène dépend de plusieurs facteurs :
• Liaison aux protéines plasmatiques
• Affinité pour les constituants tissulaires
• Débit sanguin de l’organe concerné
• Barrières de protection de l’organisme
1. Liaison aux protéines plasmatiques
La liaison protéine - toxique est une interaction réversible ou irréversible entre
une substance toxique et une protéine présente dans le plasma ou les tissus.
Cette liaison peut avoir des conséquences sur le devenir et l’effet du toxique
dans l’organisme.
Par exemple, la liaison protéine - toxique peut modifier la concentration libre
du toxique, c’est-à-dire la fraction du toxique qui n’est pas liée aux protéines et
qui peut donc diffuser à travers les membranes biologiques. Une forte liaison
protéine - toxique diminue la concentration libre du toxique, ce qui peut
réduire son absorption, sa distribution et son élimination. En revanche, une
faible liaison protéine - toxique augmente la concentration libre du toxique, ce
qui peut accélérer son passage dans les différents compartiments de
l’organisme.
La liaison protéine - toxique peut également influencer la toxicité du toxique,
c’est-à-dire sa capacité à provoquer des effets indésirables sur les cellules
cibles. La liaison aux protéines peut diminuer la toxicité du toxique en réduisant
sa disponibilité pour interagir avec sa cible. Par exemple, la warfarine, un
anticoagulant, se lie fortement à l’albumine plasmatique, ce qui diminue son
effet sur la coagulation sanguine. La liaison aux protéines peut aussi augmenter
la toxicité du toxique en prolongeant sa durée d’action. Par exemple, le
paracétamol, un analgésique, se lie à la glutathion S-transférase, une enzyme
qui le détoxifie, ce qui augmente son accumulation et son effet hépatotoxique.
donc c'est sous une forme dissoute que les toxiques sont transportées dans le
sang ?
Oui, c’est exact. Les toxiques sont transportés dans le sang sous une forme
dissoute, soit libre, soit liée aux protéines. La forme dissoute permet aux
toxiques de diffuser à travers les membranes biologiques et d’atteindre les
organes cibles. La forme liée aux protéines peut moduler la concentration, le
transport et la toxicité des toxiques.
Donc forme dissoute dans le sang veut dire forme libre ?
Non, pas exactement. Les formes dissoutes dans le sang peuvent être libres ou
liées aux protéines. La forme libre est la fraction du toxique qui n’est pas liée
aux protéines et qui peut donc diffuser à travers les membranes biologiques. La
forme liée aux protéines est la fraction du toxique qui est attachée aux
protéines et qui a donc une diffusion limitée. La liaison protéine - toxique peut
modifier la concentration, le transport et la toxicité des toxiques.
Protéines porteuses : Ce sont des protéines qui se lient aux toxiques et
modifient leur concentration, leur transport et leur toxicité dans l’organisme. Il
existe différents types de protéines porteuses, selon la nature et l’affinité des
toxiques :
Albumine : C’est la protéine la plus abondante dans le plasma. Elle se lie aux
xénobiotiques acides, c’est-à-dire aux substances étrangères à l’organisme qui
ont un caractère acide, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
ou les anticoagulants oraux.
α1-glycoprotéine acide : C’est une protéine plasmatique qui se lie aux
composés basiques, c’est-à-dire aux substances qui ont un caractère basique,
comme les antidépresseurs tricycliques ou les bêta-bloquants.
Autres : Il existe d’autres protéines porteuses, qui se lient à des substances
spécifiques, comme les lipoprotéines (qui transportent les lipides), la
transferrine (qui transporte le fer) ou la ceruloplasmine (qui transporte le
cuivre).
Liaison +/- réversible : La liaison entre un toxique et une protéine porteuse
peut être réversible ou irréversible, selon la force et la durée de l’interaction.
Une liaison réversible signifie que le toxique peut se détacher de la protéine et
redevenir libre. Une liaison irréversible signifie que le toxique reste attaché à la
protéine et ne peut plus être libéré.
Risques de compétition : La compétition est un phénomène qui se produit
lorsque deux ou plusieurs toxiques se lient au même site de la même protéine
porteuse. Cela peut entraîner un déplacement du toxique initialement lié par le
toxique le plus affin. Le toxique déplacé voit alors sa concentration libre
augmenter, ce qui peut provoquer un surdosage ou une toxicité accrue.
Sulfamides antidiabétiques et anti-infectieux : Les sulfamides sont une classe
de médicaments qui ont des propriétés antidiabétiques ou anti-infectieuses. Ils
se lient fortement à l’albumine plasmatique et peuvent entrer en compétition
avec d’autres médicaments pour le même site de liaison. Par exemple, les
sulfamides peuvent déplacer les antidiabétiques oraux de l’albumine, ce qui
augmente leur concentration libre et leur risque d’hypoglycémie.
Pesticides organophosphorés et acétylcholinestérase : Les pesticides
organophosphorés sont des substances toxiques qui inhibent
l’acétylcholinestérase, une enzyme qui dégrade l’acétylcholine, un
neurotransmetteur. Ils se lient de façon irréversible à l’acétylcholinestérase et
empêchent son action. Cela entraîne une accumulation d’acétylcholine et une
stimulation excessive des récepteurs cholinergiques, ce qui provoque des
troubles neurologiques, respiratoires et musculaires.
Bilirubine et aminosides : La bilirubine est un pigment issu de la dégradation de
l’hémoglobine. Elle se lie à l’albumine plasmatique et est transportée vers le
foie, où elle est métabolisée. Les aminosides sont des antibiotiques qui se lient
également à l’albumine plasmatique. Ils peuvent déplacer la bilirubine de
l’albumine, ce qui augmente sa concentration libre et son risque de toxicité. La
bilirubine libre peut traverser la barrière hémato-encéphalique et provoquer
une encéphalopathie, surtout chez les nouveau-nés.
2. Affinité aux constituants tissulaires
Tissus adipeux
– Accumulation substances lipophiles (Pesticides)
– Relargage lors d’une lipolyse
Tissus osseux
– Eléments minéraux par similitude de charge ionique
– F-/OH ; Pb2+/Ca2+
– Tétracyclines et os : formation complexes avec le Ca2+ : Les tétracyclines
sont une classe d’antibiotiques qui se lient au calcium dans le tissu osseux et
forment des complexes insolubles. Ces complexes peuvent perturber la
minéralisation du tissu osseux et provoquer des anomalies de croissance et de
couleur des os. Les tétracyclines peuvent également affecter le développement
des dents chez les enfants et les fœtus, en provoquant une décoloration
permanente de l’émail dentaire. C’est pourquoi les tétracyclines sont contre-
indiquées chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 8 ans .
Foie et reins
– Fixent un grand nombre de toxiques
– En rapport avec leur rôle de métabolisation et d’élimination
– Cd et Zn / métallothionéines
3. Débit sanguin de l’organe
Quantité de xénobiotique fixée sur un tissu dépend de l’irrigation de l’organe.
Il existe des organes :
-très vascularisés : poumons (100%) Foie (15%) , Reins (25%) ,Cœur (25%)
-peu vascularisés : peau (1%), os et cartillages, graisses, phanères
4. Barrières de protection
• Barrière hémato-encéphalique BHE
-La Liposolubilité détermine le passage de cette barriere
-Pas de transfert de toxiques liés aux protéines ( comme la dioxine )
- Membranes avec cellules endothéliales jointives + cellules gliales
Exemple1 : Pralidoxime et Organophosphorés
La pralidoxime et les organophosphorés se comportent différemment face à la
barrière hémato-encéphalique. La pralidoxime a une faible capacité à franchir
cette barrière, car elle est chargée positivement et hydrophile. Elle ne peut
donc pas diffuser facilement à travers les membranes lipidiques des cellules
endothéliales. Elle est également éliminée rapidement par les reins. Les
organophosphorés, en revanche, ont une meilleure capacité à franchir la
barrière hémato-encéphalique, car ils sont généralement lipophiles et non
chargés. Ils peuvent donc se dissoudre dans les membranes lipidiques et
atteindre le cerveau. Ils sont également plus stables et moins éliminés par les
voies métaboliques.
Ainsi, la pralidoxime est peu efficace contre les effets des organophosphorés
sur le système nerveux central, car elle ne peut pas atteindre le cerveau en
quantité suffisante pour régénérer l’acétylcholinestérase. Elle est plutôt utilisée
en association avec l’atropine, qui est un antagoniste des récepteurs
cholinergiques, pour réduire les effets des organophosphorés sur le système
nerveux périphérique. Les organophosphorés, quant à eux, peuvent provoquer
des troubles neurologiques graves, tels que des convulsions, un coma et une
paralysie respiratoire, en inhibant l’acétylcholinestérase dans le cerveau.
Exemple 2 :
Le Méthylmercure-Cystéine, par ressemblance à la méthionine, peut passer
cette barrière.
• Barrière hémato-placentaire
Membrane active dans les échanges : La barrière hémato-placentaire est
composée de plusieurs couches de cellules, dont le syncytiotrophoblaste, le
cytotrophoblaste, le mésenchyme et l’endothélium des capillaires foetaux. Ces
cellules sont actives dans les échanges, car elles possèdent des transporteurs,
des récepteurs et des enzymes qui facilitent ou régulent le passage des
substances entre le sang maternel et le sang foetal.
Passage possible par diffusion simple : Certaines substances peuvent traverser
la barrière hémato-placentaire par diffusion simple, c’est-à-dire sans
l’intervention de transporteurs ou d’énergie. C’est le cas des substances
liposolubles, comme l’oxygène, le dioxyde de carbone, les hormones stéroïdes
ou les anesthésiques.
Contre-indication exposition femmes enceintes aux xénobiotiques : tabac,
alcool : Les xénobiotiques sont des substances étrangères à l’organisme, qui
peuvent avoir des effets toxiques sur la mère ou le foetus. Certains
xénobiotiques, comme le tabac ou l’alcool, peuvent franchir la barrière
hémato-placentaire et atteindre le foetus, où ils peuvent provoquer des
malformations, des retards de croissance, des troubles du développement ou
des avortements spontanés. C’est pourquoi il est fortement déconseillé aux
femmes enceintes de s’exposer à ces substances.
Tératogénicité : atteinte de l’embryon : La tératogénicité est la capacité d’une
substance à provoquer des anomalies congénitales chez l’embryon. Ces
anomalies peuvent affecter la morphologie, la fonction ou le comportement de
l’individu. La tératogénicité dépend de la nature, de la dose et du moment
d’exposition de la substance. Par exemple, le thalidomide, un médicament
utilisé dans les années 1950 pour traiter les nausées de la grossesse, s’est
révélé être un puissant tératogène, causant des malformations des membres
chez les enfants exposés in utero.
Foetotoxicité : effets toxiques sur le fœtus : La foetotoxicité est la capacité
d’une substance à provoquer des effets indésirables sur le foetus, sans
nécessairement entraîner des anomalies congénitales. Ces effets peuvent
affecter la croissance, la survie ou le développement du foetus. La foetotoxicité
dépend également de la nature, de la dose et du moment d’exposition de la
substance. Par exemple, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des
médicaments couramment utilisés pour soulager la douleur ou la fièvre,
peuvent être foetotoxiques en fin de grossesse, en provoquant une fermeture
prématurée du canal artériel, une hypertension pulmonaire ou une insuffisance
rénale chez le foetus.
Molécules de PM > 600 Da ne passent pas : Le poids moléculaire (PM) est une
caractéristique qui influence le passage des substances à travers la barrière
hémato-placentaire. En général, plus le PM est élevé, plus le passage est
difficile. Les molécules de PM supérieur à 600 Da (daltons) ont peu de chances
de traverser la barrière, car elles sont trop grosses pour diffuser à travers les
membranes cellulaires ou pour être transportées par les transporteurs. Par
exemple, l’insuline et l’héparine, deux médicaments utilisés pour traiter le
diabète et les troubles de la coagulation, ont un PM supérieur à 600 Da et ne
passent pas la barrière hémato-placentaire .
IV. Elimination des toxiques
Les voies majeurs d’élimination des toxiques sont :
-Voie urinaire
-Voie fécale
-Voie pulmonaire
Les voies mineures d’élimination des toxiques sont :
-Lait
-Sueur
-Salive
-phanères
1. Excrétion urinaire
Le rein élimine les toxiques et les substances endogènes.
3 mécanismes
– Filtration glomérulaire
– Réabsorption tubulaire
– Sécrétion tubulaire
Filtration glomérulaire
• Mécanisme passif
• le Glomérule est un filtre non sélectif qui laisse passer :
– les Substances hydrosolubles
– de PM < 60 KDa (< PM Albumine = 70 KDa)
• Après filtration
– les composés polaires (ex : H2O ; NH3 ) sont éxcrétés
– les composés liposolubles sont réabsorbés
Réabsorption tubulaire
• Se fait dans le tube distal
• les xénobiotiques passent de la lumière du néphron vers le sang
– Par transport passif (des Composés liposolubles, non ionisés)
• Barbituriques, Aspirine participent à l’alcalinisation des urines pour éliminer
les composés acides car ils seront sous forme ionisée et donc moins
résorbables pour retourner dans le sang.
Sécrétion tubulaire
Lieu de la Sécrétion Tubulaire :
Le TCP est une partie du système tubulaire rénal, située juste après le
glomérule.
C’est là que se produit la sécrétion active de certaines substances du sang vers
le filtrat tubulaire, en vue de leur élimination ultérieure dans l’urine.
Mécanisme Dépendant du Débit Urinaire :
La sécrétion tubulaire dépend du débit urinaire. Plus le débit urinaire est élevé,
plus la sécrétion est active.
Ce processus permet d’éliminer des substances indésirables ou en excès, tout
en maintenant l’équilibre électrolytique et acido-basique.
Rôle des Diurétiques :
Les diurétiques sont des médicaments qui augmentent la production d’urine. Ils
accélèrent l’élimination de certaines substances par le biais de la sécrétion
tubulaire.
Par exemple, les diurétiques peuvent être utilisés pour traiter l’hypertension,
l’œdème ou d’autres conditions où une élimination accrue d’eau et
d’électrolytes est nécessaire.
Diffusion Passive pour les Bases Faibles :
Certaines bases faibles (molécules chargées positivement) sont excrétées par
diffusion passive dans le TCP.
Cependant, ce processus est limité par la faible surface d’échange entre le sang
et les membranes tubulaires, ainsi que par le temps de contact réduit entre ces
deux compartiments.
Mécanisme Actif pour les Acides Organiques et les Bases Organiques :
La sécrétion active concerne principalement les acides organiques et les bases
organiques.
Acides organiques : Des exemples incluent l’acide salicylique (présent dans
l’aspirine), les acides glucuroniques et sulfoconjugués. Ils sont sécrétés
activement dans le TCP.
Bases organiques : La quinine et les ammoniums quaternaires sont des
exemples. Ils subissent également une sécrétion active.
2-Excrétion fécale
Sont éliminés dans les fèces, les toxiques
• non absorbés au niveau du tube digestif
Ex : Ammoniums quaternaires
• passant de la circulation sanguine dans la lumière intestinale en Fonction du
gradient de concentration
Ex : Digoxine, ochratoxine B, hexachlorobenzène
• qui passent dans la bile puis dans l’intestin
– Excrétion biliaire
– Composés inchangés
– Métabolites conjugués : hydrolyse et cycle entéro-hépatique
IV.3. Excrétion pulmonaire
• Gaz et liquides volatils
• Par diffusion passive
• Elimination inversement proportionnelle à leur solubilité sanguine (vitesse
d’absorption)
IV.4. Autres voie d’élimination
Sueur: iode et brome ; solvants
Salive : Thiocyanate, Mercure , Plomb
Phanères : minéraux (arsenic, plomb,…), composés organiques ( médicaments,
drogues,…)
Lait : bases organiques (médicaments, nicotine),
Produits liposolubles : pesticides organochlorés, Plomb
