Syndromes myéloprolifératifs
Dr Jérôme KOULIDIATI
Objectifs :
1. Définir les syndromes myéloprolifératifs (ou néoplasies myéloprolifératives)
2. Décrire la pathogénie commune des syndromes myéloprolifératifs
3. Décrire la physiopathologie commune des syndromes myéloprolifératifs
4. Décrire les circonstances de diagnostic syndromes myéloprolifératifs
5. Citer le risque commun initial des syndromes myéloprolifératifs
6. Citer le risque commun à moyen ou long terme.
PLAN :
A. Définition et classification
B. Une pathogénie commune
C. Une physiopathologie commune
D. Circonstances de diagnostic
E. Évolution
F. Résumé.
A. Définition et classification
Les syndromes myéloprolifératifs (ou néoplasies myéloprolifératives) sont des
hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de cellules
myéloïdes matures par la moelle osseuse. Ils se traduisent sur l'hémogramme par
une augmentation des cellules circulantes et cliniquement par une splénomégalie et
un risque accru de thromboses artérielles et veineuses. À long terme, tous
présentent un risque de transformation en leucémie aiguë.
Les syndromes myéloprolifératifs regroupent principalement quatre maladies,
classées selon l'atteinte préférentielle d'une lignée (tableau) :
• la leucémie myéloïde chronique (LMC), liée à une atteinte préférentielle de la
lignée granuleuse neutrophile, aboutissant à une hyperleucocytose à polynucléaires
avec myélémie ;
• la maladie de Vaquez, liée à une atteinte préférentielle de la lignée rouge ou
érythroblastique, aboutissant à une augmentation de production des globules et donc
de la concentration d'hémoglobine et du taux d'hématocrite, réalisant une
polyglobulie ;
Tableau : Classification des syndromes myéloprolifératifs.
1
On distingue souvent la leucémie myéloïde chronique, dont l'anomalie génétique est
connue depuis les années 1960, de la maladie de Vaquez, la thrombocytémie
essentielle et la myélofibrose primitive qui sont appelées syndromes myélo-
prolifératifs non-LMC et souvent associés à une mutation de JAK2.
Syndromes myéloprolifératifs
Anomalie génétique
LMC (leucémie myéloïde chronique) t(9 ;22) conduisant à la
fusion BCR-ABL
SMP non-LMC Maladie de Vaquez Mutation de JAK2
Thrombocytémie Mutation de JAK2, MPL ou
essentielle de CALR
Myélofibrose primitive Mutation de JAK2,MPL ou
de CALR
la thrombocytémie essentielle liée à une atteinte préférentielle de la lignée
mégacaryocytaire, aboutissant à une augmentation de production des plaquettes et
donc à une hyperplaquettose (ou thrombocytose);
la myélofibrose primitive, (anciennement appelée splénomégalie
myéloïde),caractérisée par une fibrose médullaire associée à l'hyperproduction
médullaire.
Il existe d'autres formes de syndromes myéloprolifératifs, très rares ou difficiles à
classer, qui ne sont pas évoquées dans ce chapitre.
B. Pathogénie commune
2
C. Une physiopathologie commune
Sur un plan physiopathologique, les syndromes myéloprolifératifs sont des maladies
acquises et clonales touchant une cellule souche hématopoïétique, dans laquelle
survient une anomalie génétique responsable de l'activation anormale de la
signalisation intracellulaire. La conséquence est un signal spécifique induisant la
prolifération d'une des lignées sanguines myéloïdes. La prolifération des cellules
médullaires devient alors indépendante des facteurs de croissance
hématopoïétiques.
Les cellules sanguines produites en excès sont morphologiquement normales, il n'y a
pas de blocage de maturation contrairement aux leucémies aiguës.
Les anomalies oncogéniques des syndromes myéloprolifératifs sont connues : il
s'agit le plus souvent de l'activation et de la dérégulation d'une protéine à activité
tyrosine kinase, comme BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou la
mutation de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs non-LMC.
D. Circonstances de diagnostic
Un syndrome myéloprolifératif est suspecté sur un hémogramme réalisé à titre
systématique ou devant une complication, essentiellement thrombotique, ou après la
découverte clinique d'une splénomégalie. Le diagnostic précis de chaque pathologie
fait appel à une démarche différente selon les cas.
Les syndromes myéloprolifératifs sont des maladies touchant plutôt l'adulte dans la
seconde moitié de la vie. Cependant, la thrombocytémie essentielle et la leucémie
myéloïde chronique peuvent se voir chez l'adulte jeune et même, de façon très rare,
chez l'enfant.
3
E. Évolution
Le risque commun initial des syndromes myéloprolifératifs est celui de thromboses
veineuses et artérielles. Elles sont favorisées par l'augmentation de la viscosité
sanguine due à la masse globulaire circulante augmentée dans les polyglobulies et
les propriétés particulières d'adhésivité des plaquettes et des leucocytes dans tous
les cas.
Le risque commun à moyen ou long terme est l'évolution vers une leucémie aiguë,
généralement myéloblastique, de pronostic très sombre. La transformation est
parfois précédée par une phase de myélodysplasie. La polyglobulie de Vaquez et la
thrombocytémie essentielle peuvent évoluer vers une myélofibrose, alors dite
secondaire.
Globalement, les syndromes myéloprolifératifs sont compatibles avec une survie
prolongée, parfois en raison de progrès thérapeutiques majeurs comme pour la
leucémie myéloïde chronique, ou parce que ce sont des maladies d'évolution lente.
La myélofibrose primitive est la forme clinique la plus grave mais aussi la plus rare
des syndromes myéloprolifératifs classiques.
F. Résumé
• La LMC est un syndrome myéloprolifératif de présentation et d'évolution très
homogène, dont l'histoire naturelle était autrefois très grave.
• Le diagnostic de LMC est facile grâce à l'existence de la translocation équilibrée
réciproque t(9 ; 22) détectable par des techniques cytogénétique ou moléculaire
(transcrit BCR-ABL).
• Le pronostic de cette maladie a été révolutionné depuis les années 2000 grâce à la
découverte des médicaments ciblés à activité anti-tyrosine kinase (= Inhibiteurs de la
Tyrosine Kinase : ITK).
clés
• La maladie de Vaquez est une polyglobulie vraie : la quantité totale de globules
rouges (volume globulaire total) de l'organisme dépasse 125 % de la valeur normale.
• C'est une polyglobulie primitive : elle est due à une transformation néoplasique de
la cellule souche hématopoïétique suite à une mutation de JAK2.
• On peut évoquer une maladie de Vaquez à l'hémogramme quand l'hémoglobine
sanguine dépasse 16,5 g/dl chez l'homme et 16,0 g/dl chez la femme, ou un taux
d’hématocrite élevé.
• La mutation du gène JAK2 est présente dans presque tous les cas (>95 %) de
maladie de Vaquez, mais n'est pas spécifique de la maladie.
• L'érythropoïétine sérique est basse.
4
• La maladie de Vaquez est définie selon l'OMS par des critères diagnostiques
majeurs et mineurs.
• On élimine la majorité des polyglobulies secondaires avec un examen clinique, une
échographie abdominale, la mesure des gaz du sang artériel, et le dosage
d'érythropoïétine.
• Les thromboses constituent la principale complication à redouter tout au long de la
vie.
• L'évolution en leucémie aiguë ou l'évolution en myélofibrose secondaire sont deux
complications tardives, et de mauvais pronostic, observées en général après dix à
vingt ans d'évolution.
• Les saignées sont le premier traitement à mettre en place, en association à
l'aspirine à dose anti-agrégante.
• Un traitement myélosuppresseur doit être débuté chez les patients de plus de 60
ans et/ou ayant un antécédent de thrombose.
clés
• La thrombocytémie essentielle est un syndrome myéloprolifératif souvent
asymptomatique et d'évolution lente.
• Le diagnostic différentiel principal consiste à éliminer une thrombocytose
réactionnelle (carence martiale ou syndrome inflammatoire).
• La moitié des cas de thrombocytémie essentielle est associée à la mutation de
JAK2 et des mutations de CALR ont été décrites dans les autres cas.
• Tous les syndromes myéloprolifératifs peuvent se révéler par une hyperplaquettose
et le diagnostic précis peut parfois être difficile (importance de la biopsie médullaire
et la recherche de BCR-ABL).
• Le traitement vise surtout à prévenir les thromboses artérielles et veineuses.
Po
La myélofibrose primitive (anciennement nommée splénomégalie myéloïde) est le
plus rare des syndromes myéloprolifératifs. Elle peut se présenter sur l'hémogramme
dans sa forme débutante par un tableau proche de celui d'une thrombocytémie
essentielle. Les mutations de JAK2, de CALR ou de MPL, sont présentes également.
Néanmoins, il y a en règle une érythromyélémie sur le frottis (érythroblastes
circulants et myélémie) et une splénomégalie franche est fréquente. L'examen utile
5
pour faire le diagnostic différentiel est la biopsie ostéomédullaire qui mettra en
évidence la fibrose médullaire.
Le diagnostic différentiel entre les différents syndromes myéloprolifératifs n'est pas
toujours facile et requiert une expertise clinique et biologique spécialisée.
