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Plan du cours
 Introduction

 L’absorption des médicaments

 La distribution des médicaments vers les tissus

 Le métabolisme des médicaments

 L’élimination – excrétion

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Objectif :

Connaître les différentes étapes entre l’administration du médicament

et l’obtention de l’effet thérapeutique :

* Phase pharmacocinétique : action de l’organisme sur le médicament

* Phase pharmacodynamique : action du médicament sur l’organisme

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La phase pharmacocinétique

 Pharmakon : médicament et Kinêsis : mouvement

 But : étudier, en fonction du temps, le devenir du

médicament dans l’organisme

 Système A-D-M-E
 A = Absorption
 D = Distribution
 M = Métabolisme
 E = Elimination-Excrétion
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Introduction
La phase pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques
Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui
décrivent l’évolution du médicament dans l’organisme,
notamment en terme d’absorption, de distribution, de
métabolisme et d ’élimination d’un médicament

Leur quantification apporte des informations permettant de

choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies

 Amélioration de l’efficacité thérapeutique et de la réduction

des effets toxiques

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Introduction
La phase pharmacocinétique
Intérêts de la pharmacocinétique

 Industriel
 Conception et optimisation du médicament (recherche)
 Dossier pharmaceutique (AMM)

 Clinique
 Sécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle:
choix de la dose qui permettra d’obtenir un bénéfice
thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables
 Influence physiopathologie
 Interactions médicamenteuses
 Adaptation posologique – suivi thérapeutique

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Introduction
La phase pharmacocinétique
 Absorption (résorption): processus par lequel le médicament passe
de son site d’administration à la circulation sanguine

 La voie d’administration influence cette étape

 Référence = IV puisque par nature elle apporte la totalité de la dose
administrée dans la circulation générale

 Distribution : Une fois la circulation générale atteinte, la SA va se

distribuer dans divers tissus de l’organisme

 Métabolisme : transformation par une réaction enzymatique du

médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au
plan pharmacologique

 Elimination principalement par voie rénale

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Absorption (résorption): processus par lequel le médicament
passe de son site d’administration à la circulation sanguine

La voie d’administration influence cette étape

Référence = IV puisque par nature elle apporte la
totalité de la dose administrée dans la circulation
générale

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 Modalités de l’absorption digestive
 Sauf pour la voie IV, l’absorption constitue la première étape du devenir du
médicament dans l’organisme

 Elle dépend

 De la forme pharmaceutique,

 Des caractéristiques physico-chimiques du médicament (La lipophilie, la

taille des molécules…)

 Des caractéristiques physiopathologiques: La surface et le temps de

contact membrane – SA, La vascularisation et le débit sanguin au site

d’absorption, malabsorption, insuffisance hépatique…
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Mécanismes de transport à travers les membranes

 Le médicament doit passer une barrière qui le sépare

de la circulation générale
Ex : l’épithélium digestif lors d’une administration orale

 2 mécanismes importants :
 La diffusion passive: Diffusion de la substance dans le
sens du gradient de concentration

 Le transport actif: Intervention d’un transporteur

(composant membranaire) spécifique d’un médicament
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L’effet de premier passage hépatique

Définition

Il s’agit d’une perte d’une quantité de médicament avant son arrivée

dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu
d’enzymes

Il s’agit en majeure partie du foie

 Concerne la majorité des médicaments administrés per os

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L’effet de premier passage hépatique

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L’effet de premier passage hépatique
Conséquences

 Diminution de la concentration circulante en médicament

Diminution de l’efficacité thérapeutique

 Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)

 Augmentation de l’effet thérapeutique
 Cas particulier des « prodrogues »

Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après
biotransformation

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Le cycle entéro-hépatique
Excrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine)
 concerne les médicaments polaires et les médicaments
conjugués

Médicament conjugué : conjugaison d’un groupement chimique du

médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique,
sulfate, acétyl…)
 complexe + polaire, + soluble
M
 élimination facilitée [] plasmatique
Intestin
Foie Circulation générale
réabsorption

temps
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Vésicule biliaire
 La biodisponibilité F
Définition

= est la quantité relative du principe actif absorbé à partir d’une forme

pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à
laquelle se produit se phénomène.

Trois paramètres principaux reflétant la

Phase
d’élimination vitesse d’absorption :

- La concentration maximale Cmax

Phase
d’absorption - Tmax : temps pour atteindre Cmax
- La surface sous la courbe SSC
(AUC = Aera Under the Curve)

Conditionnent le délai d’action

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 La biodisponibilité

 La biodisponibilité est relative à une présentation, un PA,

sous une forme pharmaceutique. Elle dépend:
 La substance elle-même.

 La voie d’administration.

 La forme galénique et du processus de fabrication.

 Facteurs physiologiques: l'âge, alimentation…).

 Facteurs pathologiques (insuffisance hépatique).

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La biodisponibilité F

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La biodisponibilité F : aspect quantitatif

Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité,

c’est-à-dire lorsque leurs vitesses d’absorption et les quantités
absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes

 c’est le cas des génériques

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 =
Diffusion

 C’est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus

 Ces tissus peuvent être les sites d’action du médicament, des sites non
souhaités responsables d’effets indésirables, ou encore des sites neutres
n’ayant aucune conséquence clinique

 Pour diffuser , les médicaments doivent passer les membranes tissulaires

(essentiellement par diffusion passive)
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La fixation aux protéines plasmatiques

 Une fois absorbé, la SA doit se répartir dans l’organisme pour atteindre

son ou ses sites d’action

 Le transport de ces SA vers leurs sites d’action est généralement

effectué via le sang

 Dans le sang, ces substances peuvent être sous deux formes :

 Libre : dissoutes dans le plasma
 Liée : fixées de façon réversible aux protéines plasmatiques formant un
complexe protéine plasmatique – médicament

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 - Seule la forme libre du médicament est active car diffusion vers l’organe
ou le tissu cible
- La forme liée = forme de stockage ou de transport

 Mais au fur et à mesure que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres
fractions vont se détacher des protéines pour maintenir le taux de
médicament libre

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 La diffusion tissulaire

Sources de variabilité
 Caractéristiques physico-chimiques des molécules : taille, lipophilie

 Fixation aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre diffuse vers les tissus

 Irrigation des organes : la vitesse de distribution dans les tissus dépend du débit
sanguin locorégional
 Organes bien perfusés : foie, cerveau, rein, coeur, poumon
 Organes ou tissus peu perfusés : peau, os, tissu adipeux

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La diffusion tissulaire

Cas particuliers : le cerveau

 Protégé par la barrière hémato-encéphalique

 La diffusion passive est limitée pour les substances hydrophiles

 Franchissement de la BHE fait appel à des mécanismes de transports

actifs, donc saturables

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La diffusion tissulaire

Cas particuliers : le placenta

 Barrière naturelle relativement peu sélective

 Laisse passer la plupart des substances par simple diffusion

 Considérer que tout médicament administré à la mère est

susceptible d’atteindre le foetus

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La diffusion tissulaire

Cas particuliers : le lait maternel

 Quasiment aucune barrière physiologique

 Passage facile de nombreuses substances aux mêmes concentrations
que celle du plasma maternel
Ex : Caféine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazépines

 Toujours regarder sur un document de référence (Vidal)

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La diffusion tissulaire

Pour résumer, une substance médicamenteuse est d’autant

mieux distribuée qu’elle présente :

 Une faible fixation aux protéines plasmatiques,

 Une forte affinité pour les protéines tissulaires

 Une liposolubilité importante

 La distribution est d’autant plus rapide qu’elle concerne des

organes ou tissus bien perfusés
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Objectifs :

• Décrire les différentes réactions de biotransformation des

médicaments
• Décrire les facteurs de variation du métabolisme

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Biotransformations
Définitions

 Le terme biotransformation désigne les diverses modifications

chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme
pour donner naissance à des métabolites

 Les biotransformations sont principalement effectuées par

réaction enzymatique

 Un médicament peut subir plusieurs biotransformations

aboutissant à la formation de plusieurs métabolites

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Biotransformations
Définitions

 Métabolite = substance métabolisée ou biotransformée

(nouvelle substance)

 Soit cette nouvelle molécule est inactive

 Soit cette nouvelle molécule est active (et recherchée)
 Soit cette nouvelle molécule est toxique

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 Biotransformations
 On distingue deux types de biotransformations :

 Réactions de phase I : oxydation, réduction, hydrolyse

 création ou modification d’un groupement fonctionnel

 Réactions de phase II : conjugaison (acide

glucuronique, acétyl…)
 Le médicament se lie à une molécule endogène

Ces réactions peuvent être indépendantes ou couplées

Si elles sont couplées, la phase de fonctionnalisation est la 1èrephase de métabolisme
Les métabolites obtenus subiront dans un 2ème temps une réaction de conjugaison
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Biotransformations
Mécanisme d’action:

L’organe principal de cette métabolisation est le FOIE,

mais d’autres peuvent être impliqués (poumons, intestin,
muscle…).

Ce sont généralement des enzymes présents dans ces

organes qui sont à l’origine de la réaction.

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Biotransformations
Objectif
Rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin d’en
favoriser l’élimination de l’organisme :

 en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les

phases d’absorption et de distribution, mais à l’inverse leur liposolubilité ne
permet pas leur élimination par voie rénale (urines)

 Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit
biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire

 Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations :

on dit qu’ils sont éliminés de l’organisme sous forme inchangée
(voie rénale cf chapitre élimination)

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33
 Médicament

Médicament
Phase I
inchangé

Métabolite

Phase II

Métabolite conjugué
Métabolite (neutralisé pour
libre élimination)

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Objectifs :

• Décrire les différentes voies d’élimination des médicaments

• Décrire la clairance rénale et hépatique
• Décrire les facteurs de variation de l’élimination des médicaments
• Décrire la notion de demi-vie

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L’élimination rénale

 Principale voie d’excrétion des médicaments

 Le néphron = unité élémentaire du rein

 agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire

 Ces processus sont souvent régulés

par réabsorption tubulaire

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 L’élimination rénale

La filtration glomérulaire

 Mécanisme passif de simple filtration à travers la membrane

glomérulaire

 Formation de l’urine primitive (volume filtré/minute ≈ 140 mL)

 Ne concerne que la fraction libre des médicaments

 La fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de
l’élimination urinaire par filtration glomérulaire

Explique l’absence de protéines dans l’urine !

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L’élimination rénale
La réabsorption tubulaire

 Processus par lequel des constituants filtrés

disparaissent de l’urine définitive
 Le volume de l’urine est réduit de façon très importante
puisque 85% de l’eau est réabsorbée concentration
des urines

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 L’élimination rénale

En cas d’index thérapeutique étroit, il est important de s’assurer de

l’absence d’une insuffisance rénale lorsque l’élimination de la
substance est principalement rénale

On préférera des médicaments équivalents

- à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux
- à élimination rénale chez les insuffisants hépatiques

afin de contrôler au mieux des potentiels phénomènes d’accumulation

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La demie-vie
« Temps nécessaire pour passer d’une concentration
plasmatique à sa moitié »

Notion courante utilisée

pour exprimer l’élimination
d’un médicament
de l’organisme

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La demie-vie

Cette notion à plusieurs applications pratique:

1 T1/2 = 50% du médicament est éliminé

2 T1/2 = 75%
3 T1/2 = 87%
4 T1/2 = 94%
5 T1/2 = 97%
6 T1/2 = 98%
7 T1/2 = 99% => Elimination complète = 7 demi-vies

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La demie-vie

Prises trop éloignées:

La dose administrée est totalement éliminée

avant la dose suivante

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La demie-vie

Prises trop rapprochées:

La dose précédente n’est pas totalement éliminée,

la nouvelle dose s’ajoute au reste

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La demie-vie

Cette notion à plusieurs applications pratique:

 Permet d’estimer le temps mis pour atteindre un

plateau d’équilibre lors de l’administration répétée de dose

Plateau Equilibre = 5 demi vies

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La demie-vie

En pratique cela peut être important pour évaluer

l’impact d’un changement de schéma thérapeutique sur
l’état du patient.

Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d’un

antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à
l’obtention du plateau.

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La demie-vie

Cette notion à plusieurs applications pratique:

 Permet d’estimer le temps nécessaire à l’élimination

complète d’une substance après arrêt des administrations.

Par exemple lorsque l’on veut passer d’un médicament

à un autre et qu’il est impossible de les administrer en
même temps (relai statine – fibrate…)

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 Dose d’entretien (perfusion)
 Administration continue pendant un temps défini
 Permet un maintien de l’état d’équilibre ou de la
concentration cible choisie
Etat d’équilibre = équilibre entre la vitesse de
perfusion et la vitesse d’élimination

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