Protocole National de Diagnostic et de Soins

Amylose AL 2023

Sous l’égide du

Ce PNDS a été rédigé sous la coordination des Pr Frank BRIDOUX et Arnaud JACCARD

Février 2023 v11 1

PNDS Amylose AL
SOMMAIRE

LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................................................. 5

SYNTHESE à DESTINATION du MEDECIN TRAITANT .......................................................................... 6
SYNTHESE à DESTINATION du PATIENT............................................................................................. 8
PROTOCOLE NATIONAL de DIAGNOSTIC et de SOINS :................................................................... 11
Objectifs ...................................................................................................................................... 11
Diagnostic et évaluation initiale .................................................................................................. 12
Epidemiologie .............................................................................................................................. 12
Etiologie et physiopathologie ...................................................................................................... 12
Circonstances de decouverte/ suspicion du diagnostic .............................................................. 13
DESCRIPTION CLINIQUE............................................................................................................... 14
Atteinte rénale : ...................................................................................................................... 14
Atteinte cardiaque (cf. PNDS Amyloses Cardiaques) : ............................................................ 14
Atteinte neurologique : ........................................................................................................... 16
Atteinte digestive et muqueuse : ............................................................................................ 16
Atteinte hépatique : ................................................................................................................ 16
Autres atteintes d’organe : ..................................................................................................... 16
CONFIRMATION du DIAGNOSTIC ................................................................................................ 17
BILAN d’EXTENSION/ EVALUATION PRONOSTIQUE .................................................................... 19
Caracterisation de l’hémopathie sous-jacente : ..................................................................... 19
Evaluation des atteintes d’organe : ........................................................................................ 19
Evaluation du pronostic :......................................................................................................... 20
ANNONCE du DIAGNOSTIC et INFORMATION du PATIENT......................................................... 22
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ........................................................................................... 24
Objectifs .................................................................................................................................. 24
Professionnels impliqués (et modalités de coordination) ..................................................... 24
Traitement spécifique de l’amylose AL ................................................................................... 25
Attitude therapeutique consensuelle pour le traitement de l’amylose AL ............................ 28
Traitement des rechutes ......................................................................................................... 30
Traitement symptomatique .................................................................................................... 31
Education therapeutique et modification du mode de vie ..................................................... 37
Contraception, grossesse, allaitement et amylose AL ............................................................ 37
Recours aux associations de patients ..................................................................................... 37
SUIVI ............................................................................................................................................ 37

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PNDS Amylose AL
 Objectifs .................................................................................................................................. 37
Evaluation de la réponse hématologique : ............................................................................. 38
Evaluation de l’atteinte des organes : ..................................................................................... 38
Questions non résolues, état de la recherche ............................................................................ 38
BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................................ 40
ANNEXES.......................................................................................................................................... 45
ANNEXE 1 : STADES DE LA MAYO CLINIC – SCORE EUROPEEN MODIFIE .................................... 45
ANNEXE 2 : CRITERES DE REPONSE HEMATOLOGIQUE .............................................................. 46
ANNEXE 3 : CRITERES DE REPONSE D’ORGANE .......................................................................... 47
ANNEXE 4 : PROTOCOLES de TRAITEMENT ................................................................................. 49
ANNEXE 5 : LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE ........................................ 51
ANNEXE 6 : LISTE DES LIENS UTILES POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE ET POUR LES
PATIENTS ..................................................................................................................................... 55

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PNDS Amylose AL
PERSONNES AYANT COLLABORÉ À LA REDACTION DU
PNDS «AMYLOSE AL»

CHU Limoges : Pr Arnaud Jaccard (Hématologie), Pr Laurent Magy (Neurologie), Dr Murielle

Roussel (Hématologie)

CHU Poitiers : Pr Frank Bridoux, Dr Estelle Desport, Dr Vincent Javaugue (Néphrologie)

CHU Paris, St Louis : Pr Bertrand Arnulf, Dr Stéphanie Harel, Dr Bruno Royer, Dr Camille
Villesuzanne (Immuno-Hématologie).

CHU Créteil, Henri Mondor : Dr Karim Belhadj (Hématologie), Pr Thibaud Damy (Cardiologie)

CHU Caen : Dr Margaret Macro (Hématologie)

CHU Lyon : Dr Lionel Karlin (Hématologie)

CHU Rennes : Pr Olivier Decaux (Hématologie)

CHU Toulouse : Dr Antoine Huart (Néphrologie), Pr Olivier Lairez (Cardiologie)

Sont également associés : Dr Sébastien Bender, CRIBL, Limoges; Dr Magalie Colombat,

anatomopathologie, IUC, Toulouse ; Pr Jill Corre, génétique des hémopathies, IUC, Toulouse;
David Lavergne, CNR-AL, Limoges ; Dr Virginie Pascal, Immunologie, Limoges ; Pr Christophe
Sirac, CRIBL, Limoges ; Dr Audrey Sibille, néphrologie, Poitiers.

Déclarations d’intérêt
Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les
déclarations d’intérêt sont en ligne et consultables sur le site internet de l’HAS (www.has-
sante.fr)

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PNDS Amylose AL
LISTE DES ABREVIATIONS

AA Amylose à protéine SAA, amylose inflammatoire

AL Amylose à chaines légères
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ATTR Amylose à Transthyrétine
AVC Accident Vasculaire Cérébral
BNP Brain Natriuretic Peptide
CHU Centre Hospitalier Universitaire
CKD-Epi Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration
DDB Dilatation Des Bronches
DFG Débit de Filtration Glomérulaire
ECG Electrocardiogramme
EMG Electromyogramme
EPS Electrophorèse des Protides Sériques
EPU Electrophorèse des Protides Urinaires
FLC Chaines Légères Libres (Free Light Chains)
HTA Hypertension Artérielle
IEC Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
IF Immunofixation
Ig Immunoglobuline
IL Interleukine
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
LDH Lactate Déshydrogénase
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MGUS Gammapathie de Signification Indéterminée (Monoclonal
Gammopathy of Undetermined Significance)
NK Natural Killer
NT-proBNP N Terminal-proBNP
ORL Oto-Rhino-Laryngologie
PBR Ponction Biopsie Rénale
RC Réponse Complète
RCP Réunion de Concertation Pluridisciplinaire
RP Réponse Partielle
SLG Strain longitudinal global
TBRP Très bonne réponse partielle
TEP Tomographie avec Emission de Positons
TSH Thyroid Stimulating Hormone
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
VGPR Very Good Partial Response
VS Vitesse de Sédimentation

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PNDS Amylose AL
SYNTHESE à DESTINATION du MEDECIN TRAITANT

L’amylose AL est une maladie secondaire au dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles

constituées de chaines légères d’immunoglobulines. Ces dépôts peuvent intéresser de nombreux
organes, mais ce sont les atteintes rénales et cardiaques qui sont les plus fréquentes. Cette
variété d’amylose représente environ 70% de toutes les amyloses, en dehors des amyloses à TTR
non mutée (= amylose cardiaque à transthyrétine sauvage). Elle touche plus fréquemment les
hommes que les femmes et on estime le nombre de nouveaux cas en France à 12,5 cas par
million d’habitants, soit environ 700 cas par an.

Il existe peu de signes spécifiques de l’amylose AL, ce qui rend son diagnostic difficile dans le
contexte d’une pathologie chronique. L’amylose AL est habituellement une maladie multi-
systémique, pouvant intéresser tous les organes sauf le cerveau. La fatigue représente le
symptôme d’appel le plus commun. Les atteintes rénales et cardiaques étant les plus fréquentes,
le tableau clinique initial se caractérise habituellement par un Essoufflement, une Prise de poids,
des Œdèmes des membres inférieurs, et une Fatigue (symptômes regroupés sous l’acronyme
EPOF), et parfois par des troubles du rythme cardiaque. L’atteinte hépatique se manifeste par
une hépato-splénomégalie avec cholestase anictérique. La neuropathie périphérique se traduit
par des douleurs, des paresthésies des extrémités des membres inférieurs et supérieurs.
L’atteinte du système nerveux végétatif autonome entraine des modifications du transit
(diarrhée) ou de la sudation, des troubles de l’érection chez l’homme et fréquemment une
hypotension orthostatique qui peut être très invalidante. L’atteinte digestive est fréquente, mais
pas toujours symptomatique. Elle peut entrainer des épisodes de diarrhée, un amaigrissement,
une anorexie et des saignements. Les ecchymoses périorbitaires et la macroglossie, bien que très
évocatrices, sont plus rares. D’autres manifestations peuvent être associées : syndrome du canal
carpien, goitre, infiltration musculaire et tendineuse (signe de l’épaulette), troubles de la
coagulation par déficit en facteur X.

Le diagnostic d’amylose AL est histologique, défini par la présence de dépôts amyloïdes colorés
par le Rouge Congo avec une biréfringence jaune verte caractéristique en lumière polarisée.
L’étude immuno-histochimique avec un anticorps dirigé contre les chaines légères est
indispensable pour confirmer le diagnostic d’amylose AL, en montrant le marquage exclusif des
dépôts par un anticorps spécifique d’une chaine légère (lambda dans plus de deux tiers des cas).
Les sites de biopsies privilégiés sont la biopsie des glandes salivaires accessoires, la biopsie de
graisse sous-cutanée péri-ombilicale, et la biopsie rénale en cas d’atteinte rénale (rendement
diagnostique >90% dans l’amylose AL). Le bilan complémentaire doit comporter des explorations
immunochimiques (électrophorèse et immunofixation des protéines sériques et urinaires,
dosage des chaines légères libres sériques) et hématologiques (myélogramme avec caryotype
moléculaire recherchant au minimum une t(11;14)), ainsi que l’évaluation fine des différentes
atteintes d’organe : cardiaque (ECG, dosages de NT-proBNP (ou BNP) et troponine, échographie
cardiaque), rénale (créatininémie, albuminémie et protéinurie), hépatique (échographie, bilan
hépatique) et neurologique périphérique.

Le traitement de la pathologie clonale sous-jacente, le plus souvent plasmocytaire et de faible

masse (plus rarement lympho-plasmocytaire), permet une amélioration des atteintes d’organes
si une réponse hématologique profonde est obtenue, définie par la baisse importante ou mieux

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PNDS Amylose AL
la normalisation de la concentration sérique de la chaîne légère monoclonale impliquée. En cas
d’insuffisance rénale, le traitement peut comporter la dialyse ou la greffe rénale. Il n’y a pas de
traitement validé permettant d’accélérer l’élimination des dépôts d’amylose AL à ce jour, mais
des essais sont en cours. La stratégie thérapeutique globale doit faire l’objet d’une discussion en
RCP.

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PNDS Amylose AL
SYNTHESE à DESTINATION du PATIENT
L’amylose AL, également appelée amylose primitive, est une maladie liée à l’accumulation dans
différents organes et tissus, de dépôts de substance amyloïde constituée de chaines légères
monoclonales formant des fibrilles insolubles. Ces dépôts altèrent progressivement le
fonctionnement des organes et tissus atteints.

AMYLOSE AL

Le terme « AL » vient de A pour amylose et L pour chaîne légère d’immunoglobuline. Le terme

« primitive », qui indique que l’amylose n’est pas secondaire à une inflammation comme dans
l’amylose AA, ne devrait plus être employé. L’amylose AL est caractérisée par l’agrégation d’une
partie d’immunoglobuline (ou anticorps) appelée chaîne légère, sous forme de fibrilles qui se
déposent dans les tissus. Les chaînes légères sont produites le plus souvent par des cellules de la
moelle osseuse, les plasmocytes. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps dont
l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Il arrive qu’une de ces cellules
devienne immortelle et continue à se diviser à l’identique ; on parle alors de clone cellulaire.
Toutes les cellules de ce clone produisent la même immunoglobuline, qui est dite monoclonale.
Un mécanisme proche est responsable du cancer hématologique appelé myélome. Cependant,
dans l’amylose AL, si les cellules atteintes ressemblent à celles du myélome, elles n’ont pas
tendance à proliférer comme dans le myélome. L’amylose AL n’est donc pas considérée comme
un cancer. La substance amyloïde se présente sous forme de petites fibres qui forment des
dépôts au sein d’un ou de plusieurs organes et en altèrent progressivement le fonctionnement.
Les organes les plus fréquemment touchés sont les reins, le cœur, le foie et le système nerveux
périphérique. Des dépôts de substance amyloïde peuvent se former dans tous les organes sauf le
cerveau. Chaque année, environ 700 nouveaux cas d’amyloses AL sont diagnostiqués en France.
Cette pathologie touche un peu plus d’hommes que de femmes. Elle survient le plus souvent
chez des personnes âgées de plus de 60 ans, mais parfois chez des patients beaucoup plus
jeunes. L’amylose AL n’est pas contagieuse. Elle n’est pas non plus héréditaire, contrairement à
d’autres formes d’amylose qui sont liées à des mutations génétiques.

LES SIGNES DE LA MALADIE

L’amylose AL est une maladie qui évolue lentement, et pendant longtemps ne se traduit par
aucun signe particulier. Lorsque les dépôts de substance amyloïde au sein d’un organe
deviennent abondants, le fonctionnement de cet organe est de plus en plus altéré. Les
symptômes qui surviennent alors dépendent de l’organe touché. La première conséquence de
l’atteinte des reins est souvent une fuite de protéines dans les urines, en particulier d’albumine,
entrainant l’apparition d’œdèmes, prédominant aux chevilles et aux jambes en fin de journée
avec, en l’absence de traitement, une évolution progressive vers l’insuffisance rénale. Lorsque
celle-ci devient sévère, il peut être nécessaire de recourir à des séances de dialyse ou à une
greffe rénale. L’atteinte du cœur se traduit essentiellement par un essoufflement, une prise de
poids, des œdèmes et une fatigue (EPOF) liés à l’impossibilité pour le cœur d’assurer un
remplissage optimal, ou par des anomalies du rythme cardiaque. L’atteinte du foie entraîne le
plus souvent une augmentation du volume de cet organe sans autres signes. L’atteinte des nerfs
peut se manifester par une chute de la pression artérielle en position debout, des fourmillements
et un engourdissement au niveau des extrémités, des troubles de l’érection, ou encore des

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PNDS Amylose AL
troubles digestifs tels qu’une constipation ou une diarrhée. Plus l’envahissement du ou des
organes par la substance amyloïde est important, plus les troubles deviennent sévères, d’où
l’importance d’un diagnostic précoce.

LE DIAGNOSTIC

L’amylose AL est une maladie difficile à diagnostiquer compte tenu de la diversité des
présentations cliniques possibles. De plus, au début de la maladie, les symptômes peuvent être
relativement discrets. Il s’écoule donc souvent un délai important entre les premiers signes et le
diagnostic. La confirmation du diagnostic nécessite de réaliser une ou plusieurs biopsies, c’est-à-
dire un ou des prélèvements de tissus. La biopsie peut être réalisée au niveau d’un organe atteint
(rein, foie, cœur…), mais du fait du caractère disséminé des dépôts il est également possible de
réaliser une biopsie moins invasive, au niveau du tissu graisseux sous cutané, de la peau ou des
glandes salivaires. Les échantillons de tissus sont ensuite examinés au microscope afin
d’identifier les dépôts de substance amyloïde et de déterminer leur composition exacte pour
préciser le type d’amylose. Une fois le diagnostic d’amylose AL établi (dépôts amyloïdes
constitués de chaines légères monoclonales), différents examens sont réalisés pour déterminer
le degré d’évolution de l’amylose et identifier les organes touchés ; par exemple, une
échographie cardiaque pour évaluer le fonctionnement du cœur. Il est aussi nécessaire de
caractériser les cellules produisant les chaines légères monoclonales en examinant la moelle
osseuse par une ponction, le plus souvent faite au niveau du sternum, et de mesurer le taux de la
chaine légère monoclonale dans le sang à l’aide de différents tests, le plus utile étant le dosage
des chaînes légères libres sériques. L’amylose AL est une maladie grave dont le pronostic est
sévère en l’absence de traitement. Les traitements actuels, qui permettent d’obtenir une
réponse hématologique profonde chez la majorité des patients, suivie le plus souvent par une
amélioration progressive des symptômes, ont transformé l’espérance de vie dans cette maladie.

LE TRAITEMENT

Le but du traitement est de faire diminuer au maximum le taux sanguin de la protéine

monoclonale responsable des dépôts, en éliminant les cellules qui les produisent. On utilise le
plus souvent les chimiothérapies dont l’efficacité a été démontrée dans le myélome. Les
traitements utilisés en première intention sont l’association Melphalan-Dexamethasone (MDex)
qui est administrée par voie orale 4 jours tous les mois pendant 6 à 9 mois, la même association
MDex renforcée par le bortezomib qui est administré en injection sous-cutané une fois par
semaine ou le bortezomib associé au cyclophosphamide et à la dexamethasone (protocole VCD),
ou le protocole VCD renforcé par le daratumumab (anticorps monoclonal administré par voie
sous cutanée). Le type de traitement est choisi en fonction de la sévérité des atteintes en
particulier cardiaque et rénale. L’efficacité du traitement est jugée sur la diminution du taux des
chaînes légères, mesurée par des prises de sang régulières. En cas de réponse insuffisante, la
stratégie thérapeutique doit être modifiée, et des traitements tels que le daratumumab s’il n’a
pas été utilisé en première ligne ou le lenalidomide par voie orale (PO) peuvent être utilisés. Il
existe un équilibre entre la formation des dépôts amyloïdes et leur élimination par l’organisme.
Si le taux de la chaîne légère dans le sang est suffisamment réduit, voire normalisé, l’élimination
des dépôts devient supérieure à leur formation et les symptômes de la maladie régressent.
Cependant, en raison de l’élimination lente des dépôts, l’amélioration clinique est souvent
retardée de plusieurs mois par rapport à la réponse hématologique.

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PNDS Amylose AL
Les chimiothérapies exposent à certaines complications (infections, diminution du taux de
globules blancs et de plaquettes sanguines, anémie…) qui peuvent justifier des traitements
préventifs notamment des antibiotiques, des antiviraux ou des facteurs de croissance. Après la
fin du traitement, il est nécessaire d’effectuer une surveillance médicale régulière et prolongée,
et de contrôler le taux sanguin des chaînes légères, généralement tous les 3 mois. En effet, une
rechute de la maladie avec une augmentation des chaînes légères est possible, ce qui peut
nécessiter de reprendre un traitement, pour éviter la progression de la maladie. Par ailleurs, le
traitement des différentes atteintes d’organe (rein, cœur (cf. PNDS Amyloses Cardiaques),
système nerveux…) fait appel à des mesures visant à soulager les symptômes, telles que
diurétiques en cas d’œdèmes importants, traitement des troubles du rythme cardiaque et de
l’hypotension, mise en place d’un stimulateur cardiaque, traitement des troubles digestifs. En cas
de défaillance rénale, il est parfois nécessaire de recourir à la dialyse chronique, voire à une
transplantation rénale. Chez certains patients avec une atteinte cardiaque sévère, menaçant le
pronostic vital, une greffe cardiaque peut également être envisagée.

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PNDS Amylose AL
PROTOCOLE NATIONAL de DIAGNOSTIC et de SOINS :

OBJECTIFS

L’amylose AL est une pathologie non exceptionnelle (700 nouveaux cas environ par an en France)
et grave (médiane de survie sans traitement de l’ordre d’un an).1,2 La précocité du diagnostic,
avant la survenue d’atteintes d’organes multiples et sévères est un facteur majeur de l’efficacité
du traitement.

L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est de détailler pour les
professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle,
ainsi que le parcours de soins d’un patient atteint d’amylose AL. Il a pour but d’optimiser et
d’harmoniser la prise en charge et le suivi de cette maladie rare sur l’ensemble du territoire. Il
permet également d’identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication non
prévue dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou
prestations nécessaires à la prise en charge des patients, mais non habituellement pris en charge
ou remboursés.

Un des enjeux principaux est d’établir le diagnostic d’amylose AL à un stade précoce, afin de
débuter le traitement le plus rapidement possible, ce qui conditionne le pronostic. En effet, les
séries de cas rapportées récemment indiquent que le diagnostic d’amylose AL est souvent fait à
un stade de maladie cardiaque avancée ou d’atteinte rénale évoluée avec une protéinurie
abondante et une insuffisance rénale. Le diagnostic clinique d’amylose AL est donc
probablement insuffisamment évoqué et l’importance du dépistage de la maladie par la mesure
systématique de la créatininémie et de la protéinurie, mais aussi des marqueurs cardiaques
comme le NT-proBNP, chez tout patient porteur d’une gammapathie monoclonale doit être
rappelé.

Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de
la Caisse Primaire d’Assurance Maladie) en concertation avec le médecin spécialiste, notamment
au moment d’établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le patient,
dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d’une affection hors liste.
Le PNDS ne peut cependant pas envisager la totalité des situations spécifiques, comorbidités ou
complications possibles, ni l’ensemble des particularités thérapeutiques, ou des protocoles de
soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des modalités de prise en charge,
ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole
décrit cependant la prise en charge de référence d’un patient atteint d’amylose AL. Il doit être
mis à jour en fonction des données nouvelles validées. Ce PNDS aborde certains éléments
diagnostiques communs à toutes les variétés d’amylose, mais il ne traite pas de la prise en
charge des autres formes d’amylose multi-systémique : neuropathies amyloïdes familiales (PNDS
2018), amylose AA (PNDS 2020) ni de la forme d’amylose la plus fréquente et qui ne doit pas être
confondue avec une amylose cardiaque AL : l’amylose cardiaque par dépôt de transthyrétine
(TTR) non mutée (également appelée amylose sénile).

Le présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de
diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012

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PNDS Amylose AL
(guide méthodologique disponible sur le site de l’HAS : www.has-sante.fr).

DIAGNOSTIC et EVALUATION INITIALE

Les amyloses appartiennent au groupe des maladies conformationnelles des protéines. Elles sont
liées à la capacité de certaines protéines d’acquérir une structure tertiaire instable et de
polymériser sous forme de fibrilles d’amylose insolubles se déposant dans la substance
extracellulaire de différents tissus.3 Plus d’une trentaine de protéines peuvent être
amyloïdogènes chez l’homme. Dans l’amylose AL, le précurseur protéique des dépôts est une
chaîne légère monoclonale d’immunoglobuline. Les conséquences de ces dépôts amyloïdes
dépendent de leur dissémination et de leur abondance. L’amylose AL est le plus souvent une
maladie systémique, parfois extrêmement sévère et menaçant la vie du patient à brève
échéance, notamment lorsqu’il existe une cardiopathie avancée. A l’opposé, il existe des formes
localisées d’amylose AL souvent peu évolutives, et ne mettant pas en jeu le pronostic vital. Les
amyloses AL ne doivent pas être confondues avec les autres types d’amyloses : amylose AA,
amylose par dépôt de β2-microglobuline chez les patients dialysés, amylose sénile ou amyloses
héréditaires. La plupart des amyloses sont acquises. Les mécanismes responsables de la
formation de fibrilles sont alors: l’augmentation du temps d’exposition à une protéine
amyloïdogène et la détérioration des mécanismes de dégradation de la transthyrétine native
dans les amyloses séniles, l’augmentation du taux sérique d’une protéine ayant une faible
tendance naturelle à la formation de fibrilles, telles que la protéine sérique amyloïde A (SAA)
dans les amyloses AA secondaires à une maladie inflammatoire ou infectieuse chronique, ou la
β2-microglobuline dans les amyloses des dialysés chroniques. Les amyloses héréditaires, plus
rares, sont liées à une mutation du gène codant une protéine qui ainsi acquiert ou augmente sa
capacité à former des fibrilles amyloïdes.

EPIDEMIOLOGIE
Nous avons réalisé une étude précisant l’incidence de l’amylose AL en Limousin et trouvé la
même incidence que celle rapportée par l’équipe de R. Kyle dans le comté d’Olmsted aux Etats-
Unis : 12,5 cas par million d’habitants et par an.1 L’amylose AL est environ 5 fois moins fréquente
que le myélome multiple et, si l’on retient cette incidence de 12,5 cas par million d’habitants et
par an le nombre de nouveau cas est de 700 par an en France. Les hommes sont un peu plus
souvent atteints que les femmes, l’âge moyen au diagnostic est de 65 ans et moins de 10% des
patients ont moins de 50 ans. Si l’on exclut l’amylose sénile, l’amylose AL représente environ les
2/3 des amyloses diagnostiquées en France, depuis la baisse de l’incidence de l’amylose AA grâce
au meilleur traitement des infections et des maladies inflammatoires chroniques. Il faut noter
que le diagnostic d’amylose cardiaque sénile par dépôts de transthyrétine native est porté avec
une fréquence croissante chez les sujets âgés, avec les progrès des techniques d’imagerie,
échocardiographie, IRM et surtout scintigraphie osseuse au technétium.4

ETIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE
L’amylose AL est une maladie liée au dépôt extra cellulaire de chaînes légères
d’immunoglobulines monoclonales produites par une population monoclonale de cellules B. Une
autre forme d’amylose immunoglobulinique est l’amylose AH, extrêmement rare, liée au dépôt
tissulaire de fibrilles amyloïdes constituées d’une chaine lourde monoclonale. Le clone sous-

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PNDS Amylose AL
jacent est le plus souvent plasmocytaire, avec une infiltration médullaire faible, en moyenne de
7%. Cependant, environ 40% des patients ont une infiltration plasmocytaire médullaire de plus
de 10% et donc un diagnostic de myélome. L’évolution vers un myélome symptomatique (de
forte masse tumorale) est rare.5 L’hémopathie responsable est plus rarement une maladie
lymphocytaire comme la maladie de Waldenström ou un lymphome non hodgkinien B. Dans ces
situations, l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale est alors souvent une IgM. Malgré le
caractère non évolutif de la prolifération plasmocytaire dans les amyloses AL, des anomalies
cytogénétiques sont retrouvées avec sensiblement la même fréquence que dans le myélome,
avec cependant une proportion moindre d’hyperdiploïdie. En revanche, les translocations
t(11;14) sont plus fréquentes, retrouvées chez environ 50% des patients, vraisemblablement
parce qu’elles s’accompagnent en général de l’excrétion de chaînes légères libres en excès, ce
qui favorise la formation des dépôts.6 Une majorité des patients avec une amylose AL ont un
composant monoclonal détectable avec un excès de chaînes légères libres monoclonales, associé
ou non à une immunoglobuline complète. Environ 15 % des patients n’ont pas d’excès de chaînes
légères libres et une infime minorité n’a pas de protéine monoclonale détectable quelle que soit
la technique utilisée.

L’événement clé dans la survenue d’une amylose est le changement dans la structure secondaire
ou tertiaire de la protéine monoclonale, responsable d’un repliement anormal de la chaîne
légère formant des protofilaments de 2 à 5 nanomètres de diamètre, qui s’organisent en fibrilles
constituées de faisceaux de 2 à 6 protofilaments tressés ensemble à la façon d’un câble d’acier. 3
L’empilement perpendiculaire à l’axe du protofilament des feuillets β de la chaîne légère permet
la fixation des colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine T. La variation des sites où se
constituent les dépôts est à l’origine de l’extrême diversité des présentations cliniques des
amyloses. Le dysfonctionnement d’organe induit par l’amylose est dépendant de l’effet
mécanique des dépôts fibrillaires, induisant notamment dans l’amylose cardiaque un
épaississement et une rigidité importante du myocarde, mais il existe aussi un effet toxique
direct des chaînes légères ou d’oligomères de ces chaînes sur certains tissus en particulier le
myocarde.7 En effet, une chimiothérapie induisant une réponse hématologique complète rapide
(disparition de la protéine monoclonale) peut permettre une amélioration spectaculaire d’une
atteinte cardiaque sévère, avec baisse rapide du NT-proBNP, marqueur d’atteinte cardiaque,
alors que l’aspect échocardiographique demeure inchangé.

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE/ SUSPICION DU DIAGNOSTIC

L’amylose AL systémique peut s’accompagner de manifestations cliniques très variées, puisque
tous les organes peuvent être atteints à l’exception du système nerveux central. Les symptômes
au diagnostic sont donc très divers et souvent peu spécifiques (les plus fréquents étant asthénie
et dyspnée), expliquant le délai diagnostique souvent long. Des associations telles qu’une
insuffisance cardiaque et un syndrome néphrotique, un épaississement du muscle cardiaque
simulant une hypertrophie ventriculaire et un microvoltage sur l’ECG (figure 2), une
polyneuropathie périphérique et une dysautonomie, une hépatomégalie et une baisse du facteur
X, des hématomes palpébraux ou périorbitaires, une macroglossie, une agueusie responsable
d’un amaigrissement doivent faire évoquer le diagnostic, d’autant plus qu’il existe une
gammapathie monoclonale. Le pronostic de la maladie étant bien plus favorable si le traitement
intervient avant la survenue d’une atteinte cardiaque symptomatique ou d’une insuffisance
rénale sévère, il est indispensable de faire le diagnostic le plus rapidement possible. La présence

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PNDS Amylose AL
d’une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (monoclonal gammopathy of
undetermined significance, ou MGUS) est fréquente chez les sujets âgés et souvent sans aucune
conséquence clinique; elle doit faire évoquer le diagnostic d’amylose AL, surtout si elle
s’accompagne d’un excès de chaînes légères libres monoclonales sériques, d’une protéinurie,
d’une élévation du taux sérique de NT-proBNP, ou de manifestations cliniques évocatrices. La
recherche d’une albuminurie chez les patients porteurs d’une gammapathie monoclonale doit
donc être systématique. Il a été également proposé de réaliser un dosage systématique du NT-
proBNP devant toute gammapathie monoclonale s’accompagnant d’un excès de chaînes légères
libres sériques.8

DESCRIPTION CLINIQUE
ATTEINTE RENALE :
Elle est présente chez les 2/3 des patients et s’associe à une insuffisance rénale dès le diagnostic
pour 20 à 45% d’entre eux.9 Si l’atteinte rénale n’est pas présente au diagnostic, il est rare qu’elle
apparaisse au cours du suivi. Les dépôts amyloïdes, de topographie surtout glomérulaire, sont
responsables d’une protéinurie constituée majoritairement d’albumine, typiquement sans
hématurie ni hypertension artérielle, conduisant à un syndrome néphrotique avec syndrome
œdémateux marqué, voire anasarque, et à une insuffisance rénale progressive. Plus rarement,
les dépôts intéressent essentiellement les compartiments interstitiels et vasculaires et la
présentation peut alors prendre la forme d’une insuffisance rénale nue, parfois associée à une
polyurie par défaut de concentration urinaire. La biopsie rénale permet la mise en évidence et le
typage des dépôts amyloïdes dans plus de 90% des cas.
Le diagnostic d’amylose rénale, selon les critères de Gertz de 2005 et 2010, repose sur la
présence de dépôts amyloïdes rénaux ou, en l’absence de biopsie rénale, sur la preuve
histologique de dépôts amyloïdes (biopsie d’un autre tissu) associée à une protéinurie ≥0,5
g/jour et constituée principalement d’albumine.10,11 Le suivi et l’évaluation de la réponse rénale
au traitement sont basés sur l’évolution des paramètres biologiques : créatininémie, protidémie,
albuminémie, protéinurie des 24 heures ou rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon.
Sans traitement, l’atteinte rénale évolue vers une insuffisance rénale chronique progressive
nécessitant le recours à la dialyse, en moyenne 30 mois après le diagnostic. Le risque est
fonction de l’importance de la protéinurie et du débit de filtration glomérulaire (DFG) au
diagnostic. La présence au diagnostic d’une protéinurie ≥5g/24h et un débit de filtration
glomérulaire (DFG) < 50ml/min/1.73m2 est associée à un taux d’insuffisance rénale terminale à 2
ans de l’ordre de 60% à 75%.12
Au stade d’insuffisance rénale terminale, les reins restent de taille longtemps conservée et le
syndrome néphrotique peut persister, conduisant parfois à un arrêt thérapeutique de la diurèse
par embolisation des artères rénales.
ATTEINTE CARDIAQUE (cf. PNDS Amyloses Cardiaques) :
Environ 70% des patients ont une atteinte cardiaque au moment du diagnostic, symptomatique
dans la moitié des cas. La cardiopathie amyloïde est un facteur pronostique majeur. Les dépôts
épaississent les parois du myocarde et sont responsables d’une cardiopathie hypertrophique qui
évolue sur un mode restrictif.13 L’infiltration des voies de conduction peut entraîner des
anomalies de la conduction. L’infiltration des structures atriales et ventriculaires, et la

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PNDS Amylose AL
modification des régimes de pression qui l’accompagne, peut induire des troubles du rythme
atriaux et ventriculaires. Le diagnostic est parfois difficile et souvent retardé. Les signes cliniques
d’appel sont peu spécifiques : asthénie, dyspnée, palpitations, hypotension, malaise, et œdèmes
des membres inférieurs.
Les signes électrocardiographiques sont caractéristiques mais inconstants : microvoltage (QRS
<0,5 cm) dans les dérivations périphériques et pseudo-ondes Q de nécrose dans les dérivations
précordiales, d’autant plus évocateurs qu’ils sont associés à une cardiopathie hypertrophique.
L’échocardiographie montre une hypertrophie pariétale concentrique, notamment du septum
interventriculaire (>12 mm en diastole). Une épaisseur septale >15 mm en diastole témoigne
d’une atteinte cardiaque sévère, associée à une mortalité importante sans traitement efficace
(médiane de survie de 6 mois). Les autres signes suggestifs sont la dysfonction diastolique et
l’élévation des pressions de remplissage ventriculaire, variable en fonction de la volémie du
patient et donc inconstante, la dilatation de l’oreillette gauche et la diminution des paramètres
de déformation ventriculaire (strain longitudinal) respectant l’apex et conduisant à un aspect
caractéristique en cocarde relativement spécifique. La valeur du strain est un facteur
pronostique important. La fraction d’éjection ventriculaire gauche est longtemps conservée
aboutissant à un tableau d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Un
épanchement péricardique de faible abondance est fréquent.
L’IRM cardiaque est également une technique sensible pour le diagnostic précoce de l’atteinte
cardiaque, se traduisant par un rehaussement tardif sous-endocardique après injection de
gadolinium. Aux phases débutantes, le rehaussement tardif peut être moins systématique avec
de simples dépôts focaux corrélés avec les zones d’infiltration des fibrilles amyloïdes.
L’augmentation de l’espace extra-cellulaire pouvant être mesuré sans injection de gadolinium
(cartographie du T1) est également évocatrice d’amylose cardiaque. L’IRM permet de mesurer
précisément l’épaisseur et la taille des différentes cavités cardiaques.
La scintigraphie osseuse au Technétium est utile pour différencier l’amylose cardiaque AL de
l’amylose à transthyrétine (à la fois mutée et sauvage) qui se traduit par une fixation
myocardique beaucoup plus importante. Cet aspect, lorsqu’il est observé en l’absence de
gammapathie monoclonale, suffit à établir le diagnostic d’amylose TTR et permet d’éviter une
biopsie myocardique de confirmation.14 Cependant, environ 8 % des patients avec une amylose
AL cardiaque ont une fixation myocardique importante à la scintigraphie osseuse. Ceci rend
nécessaire la réalisation de biopsies (extra-cardiaques, voire cardiaques) pour typage de
l’amylose quand cette fixation est associée à la présence d’une immunoglobuline monoclonale,
particulièrement si le taux de chaînes légères libres monoclonales est élevé dans le sérum.
Les marqueurs biologiques d’atteinte cardiaque sont indispensables pour évaluer la sévérité de la
cardiopathie amyloïde, selon le score pronostique de la Mayo Clinic, basé sur les concentrations
sériques de troponine T et de la fraction N terminale de la pro hormone (NT-proBNP). Cette
classification définit 3 stades, stade I où les 2 valeurs sont en dessous du seuil, stade II où une des
2 est au-dessus et stade III où les 2 sont supérieures aux seuils (seuils : NT-proBNP <332 ng/L,
cTnT <0.035 µg/L, et cTnI <0.1 µg/L).15 Avec la troponine Ultra-sensible plus souvent utilisée
actuellement le seuil est à 50 pg/l.16 Ce score a été adapté par les équipes européennes en
divisant les stades III en stades IIIA et IIIB en fonction de la valeur du NT-proBNP inférieur ou
supérieur à 8500 ng/l.17 En utilisant le BNP les valeurs seuils sont de 81 ng/l et de 700 ng/l.18 Un
autre score pronostique, prenant en compte la concentration sérique des chaînes légères libres
monoclonales, reflet de la masse tumorale, a été récemment proposé par la même équipe.19

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Les troubles du rythme cardiaque peuvent parfois être responsables de la formation de thrombi
artériels, notamment au niveau de l’oreillette gauche, qui peuvent se traduire par des accidents
vasculaires cérébraux faisant alors découvrir la cardiopathie et l’amylose AL.
Enfin, les dépôts amyloïdes intéressent parfois la paroi des artères coronaires de façon diffuse,
l’atteinte cardiaque se manifestant alors par des symptômes d’insuffisance cardiaque d’allure
ischémique, sans hypertrophie myocardique.
ATTEINTE NEUROLOGIQUE :
Elle est présente chez environ 20% des patients.9 Il s’agit le plus souvent d’une polyneuropathie
périphérique sensitivomotrice douloureuse longueur dépendante, touchant en premier la
sensibilité thermo-algique, d’aggravation progressive et qui ressemble à la neuropathie
diabétique. Plus rarement elle se manifeste par une mono-neuropathie. L’association à une
neuropathie dysautonomique n’est pas rare, responsable de gastroparésie, de diarrhée ou de
constipation, d’impuissance et surtout d’une hypotension orthostatique parfois extrêmement
invalidante.
ATTEINTE DIGESTIVE ET MUQUEUSE :
Souvent asymptomatique, l’atteinte du tractus gastro-intestinal est mise en évidence sur plus de
80% des prélèvements biopsiques de muqueuse gastrique ou rectale. Elle se manifeste par des
troubles du transit (possiblement aggravés par une neuropathie autonome) associés à des
saignements occultes, plus rarement par une malabsorption ou des complications aiguës, telles
que perforations, hémorragies ou obstructions intestinales.
L’infiltration de la muqueuse buccale entraine une sécheresse buccale et une modification du
goût pouvant aller jusqu’à l’agueusie complète, responsable d’une limitation de l’alimentation et
d’un amaigrissement.20 La macroglossie, fortement évocatrice d’amylose AL, n’est retrouvée que
dans 15% des cas et peut également induire des troubles de l’alimentation ou une obstruction
des voies aériennes.
ATTEINTE HEPATIQUE :
Elle est détectée au diagnostic chez 30 % des patients et associe typiquement une hépatomégalie
et une élévation isolée des phosphatases alcalines et des gamma-GT, sans ictère ni insuffisance
hépatocellulaire.21 Le fibroscan peut aider à son diagnostic, montrant des valeurs très élevées.
Cette atteinte doit faire rechercher un déficit en facteur X par adsorption sur la substance
amyloïde hépatique et splénique. Il existe une forme particulière et plus rare d’atteinte
hépatique avec élévation rapide de la bilirubine, de pronostic redoutable en l’absence de
traitement efficace. 21
AUTRES ATTEINTES D’ORGANE :
L’atteinte splénique se manifeste lorsque les dépôts sont massifs, par une splénomégalie et/ou
des signes d’hyposplénisme, avec corps de Howell-Jolly sur le frottis sanguin et une
thrombocytose. Ces anomalies peuvent parfois révéler le diagnostic.
L’atteinte pulmonaire est le plus souvent interstitielle et son expression clinique dépend de la
localisation des dépôts. Elle peut entraîner une insuffisance respiratoire rapidement progressive
lorsqu’elle intéresse les bronchioles terminales et les alvéoles. Elle semble plus fréquente lorsque
l’immunoglobuline monoclonale responsable est d’isotype IgM.22 Les formes nodulaires isolées et

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les formes trachéo-bronchiques correspondent le plus souvent à une amylose localisée.
L’atteinte cutanée est pléomorphe : allant du classique et très évocateur hématome périorbitaire
à la présence de papules, nodules, plaques de coloration dites « chamois » ou plus rarement de
bulles sur la face et le tronc.
L’atteinte articulaire est d’installation progressive et se traduit par une poly-arthropathie
bilatérale et symétrique des doigts, des poignets, des épaules et des genoux. L’infiltration des
gaines tendineuses est souvent responsable d’un syndrome du canal carpien bilatéral. Les dépôts
peuvent intéresser les ceintures musculaires, avec une hypertrophie musculaire prédominant
généralement aux deltoïdes, et réalisant un aspect « pseudo-athlétique » (souvent associée à
une cardiopathie amyloïde). Il existe également de rares formes de myosite nécrosante
responsables de déficit musculaire parfois sévère.
Enfin, l’amylose AL s’associe à un risque de complications hémorragiques potentiellement graves
secondaires à l’infiltration vasculaire, à un déficit en facteur X (plus rarement V ou IX) ou à une
fibrinolyse accrue.23
Des critères internationaux définissant les différentes atteintes d’organe ont été établis en
2004 et modifiés en 2010. 10,11 La majorité des amyloses AL se révèle par une atteinte
systémique mais il existe également des formes localisées, liées au dépôt de chaînes légères
monoclonales près de leur lieu de synthèse par un clone de cellules lymphoïdes B. Dans la
majorité des cas, il n’existe pas de gammapathie monoclonale détectable. L’hémopathie
responsable est le plus souvent un plasmocytome extra-osseux ou un lymphome de bas grade
localisé, en particulier lymphome de la zone marginale, dont le diagnostic histologique est
difficile du fait de la dispersion des cellules au sein des dépôts d’amylose. Ces dépôts localisés
intéressent fréquemment la vessie et les voies urinaires, l’arbre trachéo-bronchique, les
poumons, le larynx, le globe oculaire ou la peau. Ils relèvent d’un traitement local souvent
efficace et ne constituent pas en général une indication à une chimiothérapie systémique, car
l’évolution vers une amylose AL systémique est rare.24 Certaines formes sévères, en particulier
trachéo-bronchiques, peuvent justifier d’une radiothérapie visant à éradiquer le clone
producteur de la chaîne légère monoclonale.25

CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC
Le diagnostic de l’amylose AL nécessite une confirmation histologique, qui repose sur la
détection de dépôts amyloïdes constitués d’une chaine légère monoclonale au sein d’un
prélèvement biopsique.
La première étape repose sur la mise en évidence de dépôts amorphes colorés par le rouge
Congo en microscopie optique et présentant un dichroïsme avec biréfringence jaune/vert en
lumière polarisée. En première intention, il convient de réaliser une biopsie non invasive : graisse
abdominale ou glandes salivaires accessoires, complétée en cas d’échec par la biopsie d’un
organe atteint (biopsie rénale, hépatique, digestive, etc.).
Dans certains cas, en particulier dans les atteintes rénales débutantes, les dépôts amyloïdes
peuvent être présents en faible quantité et difficiles à mettre en évidence avec la coloration au
rouge Congo en microscopie optique. L’étude en microscopie électronique est alors utile,
mettant en évidence des fibrilles de 7 à 10 nm de diamètre, disposées en tous sens.

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Du fait de la difficulté de porter un diagnostic de certitude du type d’amylose sur la seule
présentation clinique, il est fondamental d’identifier la nature des dépôts amyloïdes à l’aide des
techniques d’immunofluorescence directe ou, à défaut, d’immunohistochimie en utilisant un
panel d’anticorps spécifiques (au minimum : anticorps anti-chaînes légères kappa et lambda,
anticorps anti-SAA, anti-transthyrétine). L’immunofluorescence réalisée sur des fragments
congelés a un rendement supérieur à l’immunohistochimie sur coupes en paraffine. La biopsie
rénale, comportant systématiquement un fragment congelé, permet d’identifier la nature de
l’amylose en immunofluorescence dans plus de 90% des cas. La coloration au rouge Congo en
immunofluorescence est également utile pour la détection de dépôts amyloïdes en faible
quantité.
Dans les situations difficiles, où la nature du précurseur amyloïde ne peut être affirmée par les
techniques immunohistochimiques de routine, il est nécessaire d’avoir recours à une analyse
complémentaire des prélèvements histologiques par des techniques plus sensibles, telles que
l’immunomicroscopie électronique et/ou l’analyse par protéomique des dépôts microdisséqués
au laser par spectrométrie de masse, qui permettent d’identifier de façon précise le type
d’amylose dans la quasi-totalité des cas. 26
Ces techniques sont désormais disponibles dans quelques centres spécialisés en France.
Dans les rares cas où il s’avère impossible de définir la nature des dépôts amyloïdes (souvent en
raison de l’absence de fragments biopsiques exploitables), le diagnostic de probabilité d’amylose
AL est quelquefois porté sur un faisceau d’arguments : contexte clinique compatible avec une
amylose AL, présence d’une gammapathie monoclonale sérique / urinaire ou d’une population
plasmocytaire médullaire clonale avec dosage des chaînes légères libres sériques anormal,
absence d’histoire familiale d’amylose héréditaire. Cela doit rester exceptionnel et il est
fortement recommandé d’essayer de confirmer le diagnostic histologique en recherchant des
biopsies antérieures pouvant être étudiées par des techniques de certitude, notamment
l’analyse protéomique de fragments inclus en paraffine.27-30
L’amylose AL et les amyloses héréditaires peuvent avoir des présentations similaires, notamment
en cas d’atteinte rénale. Les amyloses héréditaires, toutes de transmission autosomique
dominante, sont souvent diagnostiquées à l’âge adulte et parfois en l’absence d’antécédent
familial connu, du fait d’une pénétrance incomplète. Il faut suspecter une amylose héréditaire,
en présence de manifestations évocatrices et si le typage des dépôts ne confirme pas
formellement une amylose AL. La recherche d’une mutation amyloïdogène des gènes codant
pour la chaîne Aα du fibrinogène, la transthyrétine, le lysozyme, l’apolipoprotéine A1,
l’apolipoprotéine A2, l’apoC2, l’apoC3 et la gelsoline doit alors être mise en œuvre.

La prévalence importante des amyloses par dépôt de TTR non mutées doit faire évoquer ce
diagnostic et pratiquer une scintigraphie avec les traceurs osseux (99mTc-DPD, 99mTc-HMPD, 99mTc-
PYP). Ils se fixent sur les dépôts amyloïdes cardiaques avec une très bonne sensibilité, mais
essentiellement pour les amyloses TTR sauvages ou mutées, les amyloses AL ne fixant le plus
souvent que très légèrement ou pas du tout. Une scintigraphie osseuse très positive au niveau
cardiaque est en faveur d’une amylose TTR, sans éliminer totalement une amylose AL. Le
diagnostic d’ATTR sera avéré en cas de scintigraphie osseuse positive associée à l’absence de
gammapathie monoclonale détectable.14

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BILAN D’EXTENSION/ EVALUATION PRONOSTIQUE
Dans l’amylose AL systémique le rein et/ou le cœur sont atteints chez 95% des patients, mais les
dépôts intéressent souvent également le foie, le tube digestif, le système nerveux, la peau et les
tissus mous. L’évaluation de l’extension de la maladie requiert donc un bilan complémentaire
initial soigneux pour proposer une stratégie thérapeutique adaptée (cf. Tableau 1)

CARACTERISATION DE L’HEMOPATHIE SOUS-JACENTE :

• Dosage des chaînes légères libres sériques circulantes, indispensable au suivi et à
l’évaluation de la réponse hématologique. Les tests Freelite (Binding Site), N-Latex
(Siemens) ou Sebia FLC (Sebia) peuvent être utilisés, mais ne sont pas interchangeables,
les résultats étant souvent assez différents.31 Il peut arriver qu’un test montre une élévation
des chaînes légères libres sériques et un autre non, et il peut être utile en cas de dosage peu
élevé avec un test de vérifier si un autre n’est pas plus informatif. Le suivi doit donc toujours
être réalisé avec le même test et si possible dans le même laboratoire. Il est à noter que les
critères de réponse hématologique actuels ont été définis avec le test Freelite, et n’ont pas
encore été établis avec les autres tests. Le dosage des chaines légères libres urinaires n’a pas
d’intérêt en pratique clinique.
• Electrophorèse et immunofixation des protides sériques et urinaires
• Immunophénotypage sanguin lymphocytaire si clone B
• Myélogramme +/- BOM avec immunophénotypage plasmocytaire pour détecter les petits
clones médullaires plasmocytaires ou lympho-plasmocytaires
Cytogénétique médullaire avec recherche au minimum de t(11 ;14), gain de 1q, del 17p ou
t(4;14).
Recherche de mutation MYD88 et mutation p53 si population monoclonale médullaire
lympho-plasmocytaire, en général associée à une immunoglobuline monoclonale d’isotype
IgM.

EVALUATION DES ATTEINTES D’ORGANE :

• Troponine et BNP ou NT-proBNP pour dépister la cardiopathie amyloïde et déterminer le
score de la Mayo Clinic dont dépendra la stratégie thérapeutique
• Echographie cardiaque avec mesure du septum interventriculaire en diastole et du strain
longitudinal, ECG +/- IRM cardiaque. La réalisation d’un holter ECG doit être systématique si
l’atteinte cardiaque est confirmée
• NFS, plaquettes (thrombocytose ?) avec frottis sanguin et corps de Howell- Jolly pour
rechercher un asplénisme secondaire (si infiltration splénique)
• Créatininémie, urée sanguine (si insuffisance rénale), protidémie, albuminémie, ionogramme
sanguin, bandelette urinaire, protéinurie des 24 heures et rapport protéinurie/créatininurie,
échographie rénale (si atteinte rénale)
• Gamma GT, phosphatases alcalines, ASAT, ALAT, bilirubinémie (atteinte hépatique),
échographie abdominale et/ou fibroscan

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 • Radiographie pulmonaire
• Bilan de coagulation (TP, TCA +/_ fibrinogène) avec dosage du facteur X
• +/- électromyogramme (EMG)
• Ferritinémie (recherche d’un saignement digestif occulte)
• TSH/ LDH/ uricémie

EVALUATION DU PRONOSTIC :
C’est en premier lieu le nombre et la sévérité des atteintes viscérales, en particulier cardiaque, et
non le degré de prolifération plasmocytaire sous-jacente qui conditionnent le pronostic, même si
un taux de plasmocytes médullaires supérieur à 20% semble associé à une moins bonne survie.32
L’amylose AL est une maladie grave, avec une mortalité précoce importante lorsque la prise en
charge est tardive. Les nouveaux traitements, efficaces chez la majorité des patients, permettent
une rémission hématologique et une médiane de survie prolongée, supérieure à 5 ans chez les
patients qui sont diagnostiqués avant la survenue d’une atteinte d’organe terminale. Un
diagnostic précoce est donc essentiel. Les comorbidités habituelles doivent être recherchées :
diabète, athérosclérose.
Le pronostic tient à plusieurs facteurs :

Liés à l’amylose,

La présence d’une atteinte cardiaque est le principal facteur conditionnant le pronostic. Sans
traitement efficace la médiane de survie des patients avec une cardiopathie amyloïde
symptomatique est de 5 mois. La sévérité de l’atteinte cardiaque est évaluée avec le score de la
Mayo Clinic dont il existe plusieurs versions. En France on utilise habituellement la version
européenne, adaptation datant de 2012 du score défini en 2004, avec 4 stades (I, II, IIIA/B)
décrits dans le tableau ci-dessous. Le stade IIIB permet d’identifier les patients avec le pronostic
le plus sombre, dont la médiane de survie est inférieure à 6 mois, même avec les traitements
anti-plasmocytaires les plus efficaces. D’autres paramètres cardiaques permettent d’évaluer le
pronostic : pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg, importance de la dyspnée,
existence de troubles du rythme ou de la conduction, épaisseur du septum en diastole et valeur
du strain longitudinal en échocardiographie.

Classification de NT-proBNP Troponine US : > 50 ng/L

la Mayo Clinic
Stade I Normal Normale
Stade II un des deux est élevé
Stade IIIA NT-proBNP >332ng/l et < 8500 ng/l >50 ng/l
Stade IIIB NT-proBNP >8500 ng/l >50 ng/l

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L’association au diagnostic d’une protéinurie ≥5g/24h et d’une altération même modeste de la
fonction rénale (DFG) < 50ml/min/1.73m2 est un facteur de risque majeur d’évolution vers
l’insuffisance rénale terminale (probabilité à 2 ans de l’ordre de 60% à 75%).12
La présence de symptômes digestifs liés à l’amylose (diarrhée, malabsorption, hémorragie,
perforation) est un élément de gravité, et semble peu améliorée par les traitements actuels.
L’existence d’une élévation de la bilirubine conjuguée (> 34 µmol/l) chez les patients avec une
atteinte hépatique est de pronostic très sombre.21 De même l’existence d’une neuropathie
autonome sévère, limitant la station debout est associée à une morbi-mortalité importante.

Liés à la nature de la maladie sous-jacente,

Le traitement spécifique vise à éliminer les cellules B monoclonales responsables de la

production des chaînes légères amyloïdogènes. Il est donc indispensable de les caractériser au
mieux pour adapter le traitement.

Quand la protéine monoclonale est une chaîne légère seule, une IgG ou une IgA, il s’agit la
plupart du temps d’une prolifération plasmocytaire : gammapathie monoclonale de signification
indéterminée ou MGUS dans 60% des cas avec moins de 10% de plasmocytes médullaires, et
myélome indolent dans 40% des cas (avec plus de 10% de plasmocytes médullaires mais en
l’absence de critères définissant un myélome évolutif). Moins de 10% des patients ont une
amylose AL compliquant un myélome symptomatique.

Lorsque l’immunoglobuline monoclonale est une IgM, la prolifération est lympho-plasmocytaire

dans 75% des cas, avec dans la majorité de cas la présence d’une mutation MYD88, mais dans
25% des cas il s’agit d’une prolifération plasmocytaire pure avec présence fréquente de la
translocation t(11;14).33

Dans tous les cas, il est important d’éliminer une hémopathie de forte masse tumorale
symptomatique : myélome quand la prolifération est plasmocytaire, maladie de Waldenström ou
lymphome si prolifération lympho-plasmocytaire ou lymphocytaire B.

L’étude génétique des plasmocytes monoclonaux est importante pour guider le choix du
traitement. La présence d’une translocation t(11;14) est prédictive d’une moindre efficacité du
bortezomib et des immunomodulateurs (IMiDs®), d’une meilleure réponse au melphalan, mais
surtout d’une sensibilité importante aux inhibiteurs de BCL2 (venetoclax). Les anomalies
cytogénétiques défavorables au cours du myélome sont également des marqueurs de mauvais
pronostic dans l’amylose AL (del17p, t(4;14), amplification de 1q).34-36

Liés aux comorbidités

L’âge, l’existence de pathologies cardiovasculaires, rénales hépatiques ou néoplasiques

accroissent la sévérité des atteintes liées à l‘amylose, diminuent la tolérance à la chimiothérapie,
et augmentent le risque de complications liées au traitement (infectieuses et néoplasiques).

Tableau 1. Explorations à proposer pour le bilan d’extension de l’amylose AL.

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 Organe Examens requis Examens optionnels

Rein Protéinurie/créatininurie sur échantillon Ponction biopsie rénale

ou protéinurie des 24h
Sédiment urinaire (bandelette)
Ionogramme sanguin, urée, créatinine
Protidémie, albuminémie
Echographie rénale

Tube digestif Albuminémie, ferritine Endoscopie haute

Bilan martial digestive avec biopsies
Exploration d’une diarrhée

Rate Hémogramme avec recherche de corps de Jolly

Echographie ou TDM

Foie Transaminases, phosphatases alcalines, Echographie ou

gamma-GT, bilirubine totale et directe, tomodensitométrie
Facteur X Fibroscan

Surrénale Cycle du Cortisol

Si symptômes +/- test au Synacthène
évocateurs

Thyroïde Echographie, TSH

Cœur ECG IRM cardiaque

Biomarqueurs : troponine et BNP/NT-proBNP Test de marche des 6
Holter ECG/24h minutes
Echographie cardiaque

Nerf EMG, +/- sudoscan

périphérique

Peau Biopsie

Thorax Radio thoracique Tomodensitométrie

ANNONCE DU DIAGNOSTIC ET INFORMATION DU PATIENT

Il est essentiel d’expliquer clairement la maladie au patient et à son entourage. La formation des
fibrilles amyloïdes liée à la production de chaines légères libres anormales conduit à
l’accumulation progressive des dépôts dans les tissus pouvant entraîner de nombreux
symptômes, notamment une défaillance cardiaque, des troubles du rythme et de la conduction
ou un dysfonctionnement rénal, pouvant aboutir à une insuffisance rénale terminale nécessitant
la dialyse chronique ou une transplantation.

Le livret édité par l’Association Française contre l’Amylose constitue un complément écrit utile à

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PNDS Amylose AL
remettre au patient. La version PDF est disponible via le lien suivant :
http://amylose.asso.fr/media/Mieux_Connaitre_LAmylose_ed 2017.pdf

La qualité de vie est surtout altérée par l’asthénie, parfois importante, limitant les activités
quotidiennes, la dyspnée, le syndrome œdémateux, les douleurs neuropathiques, et
l’hypotension orthostatique parfois sévère. Chez les patients en insuffisance rénale terminale, la
dialyse impacte la vie familiale et professionnelle.

Dans ce contexte de pathologie chronique à fort impact sur la vie du patient avec des épisodes
de rémission, puis de rechute éventuelle, un programme d’éducation thérapeutique a été
développé à l’initiative de l’Association Française contre l’Amylose.
Après une étude de l’association auprès des patients trois ateliers ont été développés en
coordination avec l’ensemble des centres de référence pour les différents types d’amylose :
mieux comprendre l’amylose une pathologie chronique ; les traitements médicamenteux et le
suivi ; s’organiser pour ses examens, ses bilans et ses consultations. Les séances ont débuté dans
le centre de référence et une diffusion du programme dans les différents centres de
compétences et par e-learning est prévue.

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PNDS Amylose AL
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

A côté des mesures symptomatiques adaptées aux différentes atteintes d’organe, le traitement,
vise à éliminer la prolifération clonale sous-jacente, plasmocytaire, lympho-plasmocytaire ou
lymphocytaire responsable de la production de la protéine monoclonale. Tous les agents ayant
démontré une efficacité dans le myélome (lorsque la prolifération est plasmocytaire) ou dans les
hémopathies lymphoïdes (lorsque la prolifération est lymphocytaire ou lympho-plasmocytaire)
peuvent être utilisés, en tenant compte de leur toxicité potentielle, variable selon les organes
atteints
OBJECTIFS

Le but du traitement est d’obtenir une amélioration des atteintes d’organe et pour cela il faut
réduire à un taux minimum, et le plus rapidement possible, la protéine monoclonale responsable
des dépôts grâce à la chimiothérapie ciblant le clone pathogène la produisant. Les dépôts
d’amylose AL résultent d’un déséquilibre entre leur formation et leur élimination par
l’organisme. La diminution ou l’arrêt de la production de la protéine amyloïdogène grâce au
traitement déplace l’équilibre vers l’élimination des dépôts, entrainant leur régression. Le degré
de réduction de la protéine monoclonale nécessaire pour entraîner une réduction des dépôts
amyloïdes (réponse d’organe) dépend à la fois de facteurs individuels et de l’organe atteint : la
diminution des dépôts hépatiques sera souvent apparente cliniquement en 3 ou 4 mois même si
la réduction de la protéine monoclonale n’est pas totale, alors que la régression d’une
hypertrophie du muscle cardiaque pourra nécessiter plusieurs années. De même la
régression/rémission du syndrome néphrotique peut survenir de façon différée, plus de 6 mois
après l’obtention d’une réponse hématologique complète.

L’efficacité du traitement est jugée sur la réponse hématologique qui conditionne les réponses
d’organe. Cette réponse hématologique est évaluée par l’évolution du taux de la chaîne légère
monoclonale et de la dFLC (différence entre la chaine légère impliquée et non impliquée). Une
réponse complète est définie par une immunofixation négative dans le sang et les urines
associée à un ratio des chaînes légères libres normal ou à un taux de la chaîne légère
monoclonale normal. 37-39 Une réponse complète ou l’obtention d’une dFLC < 10 mg/l est
associée à une plus grande fréquence de réponses d’organe qui peuvent cependant survenir en
cas de très bonne réponse partielle (dFLC < 40 mg/l) et même quelquefois de réponses moins
profondes. 40-42 Chez les patients en rémission complète, l’obtention d’une maladie résiduelle
minime négative dans la moelle semble associée à une proportion accrue de réponses d’organe.
43,44 La réponse doit être évaluée au minimum à chaque cycle de chimiothérapie pour pouvoir

modifier le traitement chez les patients non répondeurs. Ce changement de traitement devra
être rapide chez les patients les plus graves, en particulier les patients avec une cardiopathie
sévère, stade IIIB de la classification de la Mayo Clinic, chez qui les chaînes légères seront
mesurées toutes les semaines, l’obtention d’au moins une très bonne réponse partielle (TBRP) à
1 mois conditionnant la survie.45 Pour les patients les moins graves, le traitement sera modifié en
l’absence d’obtention TBRP après 2 cycles de traitement.

PROFESSIONNELS IMPLIQUES (et MODALITES de COORDINATION)

Février 2023 v11 24

PNDS Amylose AL
Les professionnels impliqués dans la prise en charge sont, outre le médecin traitant, les
hématologues, les néphrologues et les cardiologues du fait de la fréquence des atteintes rénale
et cardiaque, et les médecins spécialistes qui prennent en charge les différentes atteintes
d’organe ainsi que les comorbidités éventuelles.

Une mise en relation avec une psychologue est possible via les services hospitaliers ou
l’association de patients.
Une assistante sociale peut également conseiller les patients et leurs familles dans les démarches
administratives.

TRAITEMENT SPECIFIQUE DE L’AMYLOSE AL

Les stratégies thérapeutiques ont été établies au sein du centre de référence, selon les modalités
développées ci-dessous. Du fait de l’introduction de nouvelles molécules, en particulier les
anticorps monoclonaux anti-CD38 et les inhibiteurs de BCL-2, elles évoluent rapidement.

Différents traitements pouvant être utilisés dans les amyloses AL :

Agents alkylants :

L’association de melphalan et de dexamethasone (MDex) administrée par voie orale est en

général bien tolérée. Elle permet d’obtenir un taux de réponse hématologique de 65%, dont
environ 20% de réponse complète à condition d’utiliser des pleines doses de dexamethasone (40
mg, 4 jours par cycle).46 Les doses de melphalan doivent être adaptées à la fonction rénale. Avant
l’introduction des nouvelles drogues, cette association a été montrée supérieure au traitement
intensif avec autogreffe dans un essai randomisé ayant inclus 100 patients avec une médiane de
survie de 56 mois versus 26 mois dans le bras ayant reçu le traitement intensif.47 L’association du
MDex avec du bortezomib (BMDex) entraine un taux supérieur de réponse hématologique (55%
vs 29% de TBRP à 3 mois) mais avec un gain de survie uniquement pour les patients de stade II
dans l’étude randomisée qui a comparé les 2 schémas.48 Les associations contenant de la
bendamustine sont utilisées quand la prolifération clonale est lympho-plasmocytaire ou
lymphocytaire, et donc dans la majorité des cas d’amylose IgM. 49

Le melphalan à forte dose (200 mg/m2) peut être utilisé en conditionnement avant autogreffe de
cellules souches. Cette stratégie est peu pratiquée en France depuis les résultats de l’étude
randomisée.47 Elle est utilisée dans certains pays pour les patients avec les atteintes les moins
sévères. Les critères d’éligibilité à l’autogreffe définis par l’ISA (International Society of
Amyloidosis) ont été récemment publiés.50 Le centre de référence français considère que les
bonnes indications à un traitement intensif avec autogreffe sont les patients avec une amylose
AL associée à un clone lymphocytaire ou lympho-plasmocytaire qui ne répondent pas au
traitement de première ligne et les patients avec un myélome de forte masse et une amylose
peu sévère.

Inhibiteurs du protéasome :

Les inhibiteurs du protéasome (IP) sont particulièrement efficaces sur les clones producteurs de
chaînes légères amyloïdogènes qui dépendent du protéasome pour faire face au stress du

Février 2023 v11 25

PNDS Amylose AL
réticulum endoplasmique induit par les chaînes légères anormales. L’introduction du bortezomib
a constitué un progrès majeur dans le traitement de l’amylose AL.51-54 Utilisé avec la
dexamethasone, ou au sein de triplettes avec un alkylant, il permet d’obtenir un taux élevé de
réponse hématologique. Il est utilisé dans la majorité des cas en injection sous-cutanée
hebdomadaire. Les 2 associations les plus utilisées sont Bortezomib-Cyclophosphamide-
Dexamethasone (VCD or CyBorD) et Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone (B-MDex). Le VCD
est simple d’utilisation, ne nécessite pas d’adaptation à la fonction rénale et est en général bien
toléré.55,56 Le protocole ANDROMEDA comparant de façon prospective chez presque 400
patients, le VCD au VCD + daratumumab a permis de définir de façon précise les taux de réponse
au VCD. Dans une population de patients excluant les stades IIIB, le taux de réponse
hématologique global était de 77 % avec 18% de réponse complète, et 49% de TBRP.57 Chez les
patients avec une translocation (11 ;14), le taux de réponse complète n’était que de 12,7%,
confirmant que le VCD n’est pas optimal chez ces patients. Avec le protocole BMdex, le taux de
réponse global est de 81% avec 55% de TBRP.48 Le melphalan pourrait donner des durées de
réponse plus longues que le cyclophosphamide et surmonter le désavantage de réponse du
bortezomib chez les patients avec une t(11 ;14).34 La toxicité principale du bortezomib est
neurologique, mais elle demeure peu importante quand il est utilisé en SC de façon
hebdomadaire. Le bortezomib doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une atteinte
cardiaque sévère, chez qui il peut être toxique.58 Un traitement préventif du VZV par valaciclovir
doit être prescrit chez les patients traités par inhibiteurs du protéasome.

L’ixazomib est un inhibiteur du protéasome oral assez proche du bortezomib, mais sans toxicité
neurologique notable. Il a été essayé en association à la dexamethasone dans 2 études, dont une
de phase III, et associé au cyclophosphamide et à la dexamethasone (ICD) dans 2 études de
phase II.59-62 Dans ces études, il était en général bien toléré avec un taux de réponse globale de
l’ordre de 60% et de TBRP ou mieux de l’ordre de 40%. Le carfilzomib est peu utilisé dans
l’amylose AL du fait de sa toxicité cardiaque.

Immunomodulateurs :

Le thalidomide a été beaucoup utilisé par l’équipe anglaise, en particulier associé au

cyclophosphamide et à la dexamethasone. Une étude de comparaison de cohorte a cependant
montré que le CTD était moins efficace que le VCD et il est actuellement rarement administré,
d’autant plus que sa tolérance est médiocre.63 Le lenalidomide, utilisé le plus souvent à une
dose diminuée (15 mg), a été associé au MDex ou au cyclophosphamide et à la dexamethasone
chez les patients en première ligne avec des taux de réponse globale de l’ordre de 60% et peu de
réponse complète.64-65 Outre ses effets secondaires connus dans le myélome, thromboses et
rashs cutanés, il semble avoir une toxicité rénale particulière chez les patients avec une amylose
AL et la fonction rénale doit être surveillée régulièrement.66 Le pomalidomide semble mieux
toléré et avoir une meilleure efficacité. 67,68 Il peut être utilisé aux doses habituelles (4 mg/jour,
21 jours/28).

Les IMiDs® augmentent les taux sanguins du NT-proBNP et du BNP sans que cela corresponde à
une toxicité cardiaque.

Anticorps monoclonaux anti-CD38 :

Février 2023 v11 26

PNDS Amylose AL
Le daratumumab est un anticorps monoclonal anti-CD38, avec une excellente efficacité chez les
patients atteints d'amylose AL en rechute/réfractaire.69-71 Les réponses sont rapides et varient
entre 60 et 80% suivant les études. Dans l'étude de phase III ANDROMEDA59, le daratumumab
sous-cutané, associé au VCD, a été comparé à 6 cycles de VCD chez des patients nouvellement
diagnostiqués de stade I à IIIA. L'association daratumumab-VCD a amélioré les taux de RC (critère
d'évaluation principal de l'étude) à 53 % contre 18 % pour le VCD. Les taux de réponse
hématologique globale étaient également significativement plus élevés (92 % contre 77 %), ainsi
que les taux ≥TBRP (79 % contre 49 %) ; avec des résultats similaires chez les patients atteints de
t(11;14) et ceux atteints d'une maladie cardiaque de stade III. À 6 mois, les taux de réponse
d’organe étaient également plus élevés dans le bras Daratumumab-VCD (cardiaque : 42 % contre
22 % ; rénal : 53 % contre 24 %). Cette association a obtenu une AMM en première ligne pour les
patients avec une amylose AL de stade I à IIIA et peut être utilisé chez l’ensemble de ces patients.
Elle est considérée comme le traitement de référence chez tous les patients non éligibles à un
traitement intensif dans les recommandations publiées par la Mayo-Clinic en 2020 et dans les
recommandations de l’ISA récemment publiée.72,73 Le daratumumab semble également
intéressant chez les patients de stade IIIB en monothérapie ou en traitement court d’un mois
pour approfondir la réponse de patients traités par VCD.74, 75 L’isatuximab semble avoir la même
efficacité avec près de 80% de réponse globale chez des patients déjà traités.76

Inhibiteur de BCL2 :

La translocation t(11;14), présente chez 50-60 % des patients, semble conférer une sensibilité
particulière aux inhibiteurs de la voie BCL-2, en particulier le venetoclax. Une étude faite dans le
myélome montre que les plasmocytes exprimant des marqueurs de la lignée B en particulier le
CD20, plus souvent exprimés chez les patients porteurs d’un t(11 ;14) sont sensibles au
venetoclax.77 Les données rétrospectives sur l'utilisation de venetoclax dans l'amylose AL
suggèrent que les réponses sont particulièrement rapides, profondes et durables ; et qu’il est
bien toléré même chez les patients fragiles.78,79 Des études prospectives sont attendues pour
préciser l’efficacité et la tolérance du venetoclax chez les patients avec une amylose AL, avec
t(11;14) présentant habituellement une réponse sous-optimale aux inhibiteurs du protéasome.

Immunothérapie anti BCMA :

Le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal ciblant le BCMA couplé à une toxine. IL a
été montré comme efficace dans le myélome, au prix d’une toxicité oculaire souvent sévère .80
Un essai est en cours chez des patients avec une amylose AL déjà traitée (NCT04617925).

Les anticorps monoclonaux bispécifiques et les CART-cells ciblant le BCMA sont devenus des
traitements importants dans le myélome et représentent une perspective prometteuse dans
l’amylose AL. Un essai va débuter prochainement utilisant un anticorps bispécifique, le
teclistamab associé ou non au daratumumab.

Février 2023 v11 27

PNDS Amylose AL
ATTITUDE THERAPEUTIQUE CONSENSUELLE POUR LE TRAITEMENT DE L’AMYLOSE AL

Nous pensons que le traitement de première ligne doit être conditionné par la sévérité des
atteintes d’organe, en particulier cardiaque, tous les patients ne doivent pas recevoir de façon
systématique une association de 4 molécules comprenant un anticorps anti-CD38, même si
l’association Daratumumab-VCD est considérée comme le traitement de référence actuel.74,75 Le
traitement doit être adapté en fonction de la rapidité et de la profondeur de la réponse
hématologique nécessaires, jugées sur l’évolution du taux sérique des chaînes légères libres dans
la majorité des cas. Il doit également tenir compte de l’isotype de l’immunoglobuline
monoclonale et de la nature de la prolifération B.

Patients avec une prolifération PLASMOCYTAIRE (en général associée à une gammapathie
monoclonale de type IgG, IgA ou chaîne légère isolée)

a) Pour les patients les moins graves, il reste licite de proposer des traitements simples, à
condition de surveiller la réponse hématologique de façon rapprochée, au minimum à
chaque cycle. Les patients de stade I de la Mayo Clinic, ayant une fonction rénale normale et
une albumine non effondrée, sans autre atteinte d’organe sévère et un taux de plasmocytes
médullaires inférieur à 10%, peuvent être traités en première intention par MDex. L’intérêt
de ce type de stratégie est de détecter les 20 à 25% des patients qui seront en réponse
complète après un cycle. Les réponses étant en général durables, ces patients n’auront
souvent pas besoin d’autre traitement avant plusieurs années. Le traitement doit absolument
être modifié après un ou deux cycles si au minimum une très bonne réponse hématologique
partielle (TBRP, dFLC < 40 mg/l ou < 10 mg/l pour les patients ayant une dFLC initiale peu
élevée < 50 mg/l) n’est pas obtenue. Dans cette situation, il est licite de renforcer le
traitement avec l’introduction de bortezomib et/ou d’un anticorps monoclonal anti-CD38
administré de façon hebdomadaire. En l’absence d’obtention d’une TBRP après 2 autres
cycles, l’adjonction d’un anticorps anti-CD38 s’il n’a pas été donné précédemment ou d’un
IMID est à considérer. Il est également nécessaire de modifier rapidement le traitement en
l’absence de réponse hématologique complète si l’on constate une aggravation des atteintes
d’organe, ou en l’absence de réponse d’organe. Le traitement doit comporter six cycles en
cas de réponse complète ou au moins deux cycles après la meilleure réponse, sans dépasser
neuf cycles pour éviter les complications telles que les myélodysplasies secondaires. Étant
donné le taux plus élevé de réponses profondes obtenues par l’adjonction du bortezomib, les
schémas de type VCD et BMD sont une option intéressante pour le traitement de première
ligne des patients avec une amylose AL stade 1 de la Mayo Clinic. Le choix entre le schéma
MDex et les triplets à base de bortezomib doit prendre en compte la fragilité et la préférence
du patient (traitement injectable ou per os).
b) Les patients de stade II et IIIA de la Mayo Clinic, et /ou avec plus de 10% de plasmocytes
médullaires, et/ou avec une insuffisance rénale ou d’autres atteintes potentiellement
rapidement sévères (en particulier atteinte hépatique avec bilirubine élevée et syndrome
néphrotique avec albumine effondrée), doivent recevoir une association quadruple avec un
anticorps anti-CD38, un inhibiteur du protéasome, un alkylant et de la dexamethasone.
L’inhibiteur du protéasome le plus souvent utilisé est le bortezomib, administré aux doses
habituelles et de façon hebdomadaire. Le cyclophosphamide est l’agent de choix,
l’association Dara-VCD ayant une AMM. Le melphalan pourrait être plus efficace pour les
patients ayant un taux élevé de chaînes légères libres sériques (dFLC > à 180 mg/l avec le test

Février 2023 v11 28

PNDS Amylose AL
 Freelite) ou une translocation t(11;14). Pour les patients de stade II les moins graves, avec un
NT-proBNP peu élevé, la stratégie est identique à celle des stades I avec le même
raisonnement. La durée minimale du traitement est de six cycles pour les patients en réponse
complète, et d’au moins deux cycles après la meilleure réponse, sans dépasser neuf cycles.
Dans le protocole ANDROMEDA, un traitement par daratumumab mensuel est poursuivi
pendant 18 mois après les 6 cycles de VCD. Cependant, la durée optimale de traitement par
daratumumab n’est pas établie. Avec des associations comprenant un inhibiteur du
protéasome et un anticorps anti-CD38, si la meilleure réponse n’est pas obtenue rapidement
après deux cycles, le traitement doit être modifié avec le remplacement de l’agent alkylant
par un immunomodulateur, en général le lenalidomide ou avec introduction de l’inhibiteur
de BCL2 (venetoclax) chez les patients porteurs d’une t(11 ;14). Le pomalidomide peut être
préféré au lenalidomide en situation d’insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1,73m 2).
c) Les patients de stade IIIB de la Mayo Clinic avec une concentration sérique de troponine
élevée (supérieure à 50 ng/l pour la troponine ultrasensible) et une concentration de NT-
proBNP supérieure à 8500 ng/l (ou une concentration de BNP supérieure à 700 ng/l) sont
particulièrement à risque de décès rapide. Ils doivent être pris en charge en urgence en
hospitalisation dans une unité disposant d’un monitoring continu du rythme cardiaque. Une
optimisation de la volémie, reposant sur l’utilisation de fortes doses de furosemide, et/ou de
combinaisons de différentes classes de diurétiques, est nécessaire avant de débuter le
traitement. La présence d’un trouble du rythme ou de la conduction doit être
systématiquement détectée par Holter rythmique, et la pose d’un pacemaker ou d’un
défibrillateur sera discutée au cas par cas. La stratégie thérapeutique doit tenir compte de
deux exigences contradictoires : obtenir une réponse profonde et rapide, critère
indispensable à la survie et ne pas utiliser de traitement potentiellement dangereux chez ces
patients fragiles. La dexamethasone aux doses habituelles est souvent mal tolérée et le
bortezomib peut avoir une toxicité cardiaque.58,81 Le daratumumab et le bortezomib sont les
agents de choix avec des délais médians de réponse d’environ 2 et 3 semaines avec le Dara-
VCD et le VCD dans l’étude ANDROMEDA. 48,57 Le traitement sera discuté au cas par cas, Dara-
VCD en modulant la dose de dexamethasone en fonction de la gravité de l’atteinte cardiaque
(souvent 10 mg par semaine) ou daratumumab seul pour les patients les plus fragiles. La
réponse hématologique doit être suivie de façon très rapprochée, toutes les semaines, sur le
dosage des chaînes légères. Le traitement doit être modifié en l’absence de TBRP au
maximum après un cycle complet, voire plus rapidement pour les patients les plus graves
avec un risque rapide de décès d’origine cardiaque. L’adjonction d’un IMiD® ou de venetoclax
pour les patients avec une translocation t(11;14) est alors à considérer.

Patients avec une prolifération LYMPHO-PLASMOCYTAIRE ou LYMPHOCYTAIREE

(habituellement associée à une IgM monoclonale circulante)

Les amyloses associées à une IgM monoclonale représentent moins de 10 % de l’ensemble des
amyloses AL. Leur présentation se distingue de celle des amyloses non IgM par la fréquence
moindre des atteintes cardiaques, davantage de localisations ganglionnaires ou pulmonaires, et
l’implication plus fréquente d’une chaine légère kappa. Le seul fait d’avoir une IgM monoclonale
associée à une amylose ne suffit pas pour conclure que le clone sécrétant l’IgM est lympho-
plasmocytaire voire lymphocytaire. Une équipe de la Mayo Clinic a rapporté que 25% des

Février 2023 v11 29

PNDS Amylose AL
patients avec une IgM monoclonale et une amylose AL avaient une prolifération plasmocytaire,
caractérisée dans 60% des cas par une translocation t(11;14), justifiant un traitement anti-
plasmocytaire.33 Chez les patients avec une IgM monoclonale et une prolifération lympho-
plasmocytaire, une mutation de MYD88 caractéristique de la maladie de Waldenström est
retrouvée dans 80% des cas. Il est donc fondamental de préciser au mieux la nature de la
prolifération B monoclonale, par une étude précise de la moelle osseuse (et/ou des lymphocytes
circulants) comportant un immunophénotypage et, si possible, une étude génétique. Si la
prolifération est lympho-plasmocytaire, les traitements efficaces dans la maladie de
Waldenström sont utilisés, en particulier l’association d’un anticorps monoclonal anti-CD20,
comme le rituximab, et de bendamustine qui donne un taux de réponse élevé. 49 Les patients
avec une maladie peu sévère peuvent ainsi être traités avec l’association de rituximab et de
bendamustine, renforcée secondairement par l’ajout de bortezomib en cas de réponse
insuffisante. Chez les patients atteints des formes les plus graves, l’association triple peut être
discutée en première intention. Cette attitude est remise en cause par l’épidémie COVID qui doit
faire vacciner le patient avant de débuter un traitement par bendamustine ou faire préférer une
association moins immunosuppressive. Lorsque le clone pathogène est lympho-plasmocytaire,
les taux de réponse hématologique sont moins élevés et un traitement intensif avec réinjection
de cellules souches périphériques hématopoïétiques (autogreffe) peut être indiqué, permettant
d’obtenir une rémission complète chez une proportion importante de patients. Les patients avec
un clone plasmocytaire sont traités comme les patients non-IgM.

Traitement des patients avec une atteinte rénale

L’obtention d’une réponse rénale dépend de la qualité de la réponse hématologique, et est

d’autant plus probable que la réponse est rapide et complète. La réponse rénale est définie par
une baisse d’au moins 50% de la protéinurie sans diminution de plus de 25% du débit de
filtration glomérulaire initial.12 Cette réponse est souvent lente, survenant après un délai médian
de 6 à 12 mois. En cas d’insuffisance rénale, les chimiothérapies contenant du bortezomib
associé au cyclophosphamide et à la dexamethasone et/ou au daratumumab sont privilégiées. Le
lenalidomide est utilisé à dose adaptée, et souvent remplacé par le pomalidomide qui peut être
utilisé sans modification de dose. Le daratumumab peut être administré sans adaptation de dose
en situation d’insuffisance rénale sévère mais pourrait être moins efficace chez les patients avec
un syndrome néphrotique important. Le traitement symptomatique fait appel essentiellement
aux diurétiques, furosémide associé aux thiazidiques et/ou aux diurétiques épargneurs de
potassium en cas de syndrome œdémateux réfractaire. Une anticoagulation doit être discutée
chez les patients très hypo-albuminémiques, en tenant compte du risque hémorragique associé à
l’amylose AL.

TRAITEMENT DES RECHUTES

Comparativement au myélome multiple, les réponses hématologiques après traitement sont

souvent plus prolongées dans l’amylose AL. Cependant, une rechute survient chez la majorité des
patients, avec une élévation souvent relativement lente des chaînes légères libres sériques qui
peut ou non être associée avec une aggravation des atteintes d’organes, le plus souvent d’un
organe atteint lors du diagnostic. Après la fin du traitement, les chaînes légères libres doivent
donc être surveillées très régulièrement et de façon illimitée, en général tous les 3 mois. Des
rechutes après 20 ans de suivi ont été publiées. Le pronostic des patients est plus favorable si le

Février 2023 v11 30

PNDS Amylose AL
traitement est repris avant une aggravation des atteintes d’organes.82-85 La décision d’une reprise
thérapeutique dépend de plusieurs facteurs, le plus important étant la sévérité de l’atteinte
initiale. Un patient avec une atteinte cardiaque initiale très sévère et qui a obtenu une rémission
complète hématologique, sera retraité dès la confirmation de l’augmentation du taux sérique de
la chaîne légère monoclonale avant la ré-ascension des marqueurs cardiaques. Chez un patient
avec une atteinte rénale isolée sans insuffisance rénale et chez lequel une réponse rénale a été
obtenue avec la disparition de la protéinurie, il n’y a pas le même degré d’urgence à envisager un
nouveau traitement, en l’absence de réapparition de la protéinurie ou de dégradation de la
fonction rénale. Le traitement sera repris dans tous les cas, en cas d’aggravation d’une atteinte
d’organe ou quand la dFLC atteint la moitié de la dFLC initiale. Il convient cependant d’être
vigilant pour ne pas retraiter par exemple un patient dont la fonction rénale se dégrade du fait
d’une réduction néphronique séquellaire et non à cause de la progression de l’amylose.

Le choix des molécules à administrer à la rechute dépend du type de traitement initial, de son
efficacité, de sa tolérance, de la gravité de la rechute, et du type d’organe atteint. Les résultats
d’une étude française rétrospective ont montré, dans une population de 94 patients, une
efficacité comparable à la première ligne d’un retraitement à base de bortezomib (même taux de
réponse hématologique et survie sans progression similaire).85 Pour les patients qui n’ont pas
reçu de daratumumab en première ligne, un traitement comportant du daratumumab, seul ou
en association avec le bortezomib ou le lenalidomide et la dexamethasone, est le meilleur choix.
Les associations triples contenant un inhibiteur du protéasome, un IMiD et de la dexamethasone
peuvent aussi être utilisées. Pour les patients retraités uniquement pour une progression du taux
de chaînes légères, ou avec une progression d’atteinte d’organe peu sévère, une association
double comme le lenalidomide avec la dexamethasone ou le pomalidomide et la
dexamethasone, ou une monothérapie par daratumumab peuvent se discuter.

Un suivi rapproché de la réponse est indispensable pour modifier le traitement en cas de réponse
insuffisante. Un traitement prolongé peut se discuter si le traitement utilisé est efficace et bien
toléré et que le patient a rechuté précocement lors des lignes de traitement antérieures.

Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome de seconde génération, efficace dans le myélome

mais avec un risque de toxicité augmenté chez les patients atteints d’amylose AL, principalement
en cas d’insuffisance rénale et d’atteinte cardiaque. Il doit être réservé à des cas exceptionnels.

Le venetoclax, est un inhibiteur oral de BCL-2, qui peut donner des réponses rapides et
profondes ; il peut être envisagé chez des patients réfractaires aux autres thérapeutiques, et
porteurs d’une translocation t(11;14).

Les résultats des essais avec le belantamab et les anticorps bispécifiques définiront la place de
ces traitements chez les patients en rechute ou réfractaires.

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

En dehors du traitement spécifique de l’hémopathie, il est nécessaire de prendre en charge les

défaillances d’organes. (Cf. Tableau 2)

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA CARDIOPATHIE AMYLOÏDE (cf. PNDS Amyloses

Février 2023 v11 31

PNDS Amylose AL
Cardiaques).

Les traitements habituels de l’insuffisance cardiaque (inhibiteurs calciques, β-bloquants,

inhibiteurs de l’enzyme de conversion/antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) sont peu
utiles ou dangereux dans les cardiopathies amyloïdes. L’arrêt des traitements bradycardisants
(notamment des β-bloquants) doit être privilégié dès que cela est possible. Les digitaliques sont à
utiliser avec prudence, uniquement en cas d’arythmie rapide et après l’avis d’un cardiologue
spécialisé dans le traitement des cardiopathies amyloïdes. Le traitement est donc
essentiellement symptomatique, basé sur le contrôle des signes congestifs par l’utilisation de
diurétiques de l’anse souvent à forte dose (jusqu’à 500-1000 mg/j de furosémide). La dose est à
adapter par le patient en fonction de la dyspnée et du poids, de façon quotidienne. En cas de
syndrome œdémateux réfractaire, la combinaison de différentes classes de diurétiques
(diurétique de l’anse + thiazidique et/ou anti-aldostérone ou modamide) est à considérer, au
besoin en demandant un avis néphrologique. L’utilisation des inhibiteurs de SGLT2 est une
perspective intéressante du fait de leur effet anti-protéinurique et cardiaque, mais elle n’a pas
été évaluée dans l’amylose AL. L’implantation d’un stimulateur cardiaque doit être considérée
lorsqu’il existe une bradycardie ou des troubles de conduction symptomatiques ou une
insuffisance chronotrope. Enfin, la transplantation cardiaque doit/peut être envisagée
précocement dans la prise en charge de certains cas très spécifiques (sujet jeune avec
cardiopathie stade IIIb et sans atteinte extracardiaque sévère, précédée ou suivie d’un
traitement du clone sous-jacent). En cas de troubles du rythme supraventriculaires, un
traitement anticoagulant est recommandé en privilégiant les anticoagulants oraux en l’absence
d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine > 15 ml/min en CKD-EPI). La prescription
d’AVK reste possible avec évaluation soigneuse du risque hémorragique (recherche de déficit en
facteur X).

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA NEPHROPATHIE AMYLOÏDE AL

Le syndrome néphrotique est souvent associé à une rétention hydro-sodée sévère, pouvant aller
jusqu’à l’anasarque. Le traitement du syndrome œdémateux repose sur les mesures diététiques
(cf. infra) et la prescription d’un diurétique de l’anse en première intention, à posologie
croissante. De fortes doses (allant jusqu’à 500-1000 mg/j de furosémide) et le recours à la voie IV
sont souvent/parfois nécessaires. En cas de syndrome œdémateux réfractaire, la combinaison de
différentes classes de diurétiques (diurétique de l’anse + thiazidique et/ou anti-aldostérone ou
modamide) est à considérer, au besoin en demandant un avis néphrologique.

Le syndrome néphrotique expose au risque de complications thrombo-emboliques. L’indication

d’une anticoagulation doit être évaluée de façon prudente dans l’amylose AL, en raison du risque
hémorragique lié à un déficit possible en facteur de coagulation (facteur X le plus souvent), qui
doit être systématiquement recherché, et à l’infiltration des capillaires par les dépôts amyloïdes.
Une anticoagulation efficace est à considérer en cas d’hypoalbuminémie profonde (<20g/l) ou
lorsque la protéinurie dépasse 10 g/jour, surtout s’il existe d’autres facteurs de risque
d’évènements thromboemboliques (obésité sévère, anomalie génétique connue, insuffisance
cardiaque, immobilisation prolongée) mais avec extrême prudence et en l’absence d’atteinte
digestive symptomatique. Le traitement repose initialement sur l’utilisation d’héparine non
fractionnée (ou de bas poids moléculaire si le DFG est ≥ 30 ml/min) avec un relais éventuel par
antivitamine K. La place des anticoagulants oraux directs, chez les patients avec une clairance >

Février 2023 v11 32

PNDS Amylose AL
15 ml/min est en cours d’évaluation notamment sur les risques hémorragiques mais semble
plutôt favorable.86

Le syndrome néphrotique expose également au risque de dénutrition, justifiant un bilan

nutritionnel systématique. Il accroit le risque d’infection et impose la mise à jour des vaccinations
(antigrippale annuelle, antipneumococcique). Il s’accompagne d’anomalies du bilan lipidique qui
augmentent le risque cardio-vasculaire et doivent être prises en charge par des mesures
diététiques et la prescription d’hypolipémiants.

Enfin, le syndrome néphrotique dans l’amylose AL persiste parfois chez des patients avec une
insuffisance rénale chronique avancée, voire prise en charge en dialyse. Ces situations sont rares,
mais amènent parfois à discuter une embolisation des artères rénales, dont l’indication doit être
systématiquement discutée en RCP.

Le traitement anti-protéinurique
L’utilisation d’un traitement anti-hypertenseur de type inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) ou antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine 2 (ARA2) n’a pas fait la
preuve de son efficacité dans l’amylose AL sur la préservation de la fonction rénale à moyen ou à
long terme. Par ailleurs, le clinicien doit être très prudent lors de la prescription de ces molécules
dans un contexte d’amylose (que l’indication soit rénale ou cardiaque), car il s’agit souvent de
patients hypotendus (neuropathie autonome, insuffisance surrénalienne ou hypovolémie par
fuite capillaire), l’introduction de ces molécules risquant d’aggraver ces symptômes. Il faut
prévenir le patient sous IEC ou ARA2, que ce traitement doit être suspendu en cas d’évènement
intercurrent, tel une diarrhée ou une autre cause de déshydratation. En effet, la survenue d’une
hypovolémie chez un patient traité par inhibiteurs du système rénine/angiotensine peut exposer
au risque d’insuffisance rénale aiguë sévère, le plus souvent transitoire mais parfois définitive,
notamment si le patient reçoit un traitement diurétique.

Le traitement anti-hypertenseur
L’hypertension artérielle est rarement sévère chez les patients atteints d’amylose AL, souvent
hypotendus au moment de la découverte de la maladie. Si le patient est hypertendu, le choix du
traitement doit prendre en compte les autres manifestations, en particulier l’existence d’une
cardiopathie amyloïde (cf. supra). La restriction sodée est à mettre en place, et les médicaments
à utiliser en première intention sont les diurétiques, renforcés par un IEC ou un ARA2 en cas de
réponse insuffisante, et sous surveillance clinique et biologique étroite.

L’ajustement du régime alimentaire

La restriction protidique habituellement proposée dans l’insuffisance rénale chronique ne doit
pas être systématique dans l’amylose rénale. En effet, les patients néphrotiques présentent une
hypoprotidémie qui nécessite le maintien d’apports protidiques alimentaires suffisants (0.8 à
1g/kg/jour, en ajoutant 1g par gramme de protéines perdues dans les urines). Quant aux apports
sodés, ils doivent être limités (si possible à moins de 2g/jour) lorsqu’il existe des œdèmes
importants, mais ils doivent être ajustés aux pertes quotidiennes lorsqu’il existe une diarrhée
chronique. La restriction hydrique ne doit être imposée qu’en présence d’une hyponatrémie.

Février 2023 v11 33

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L’éviction des médicaments néphrotoxiques
Dans la mesure du possible, il faut éviter d’administrer à un patient ayant une insuffisance rénale
chronique tout médicament néphrotoxique (tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les
aminosides). Par ailleurs, les examens radiologiques avec injection de produits de contraste iodés
ne doivent être proposés qu’en cas d’urgence sans alternative diagnostique et précédés d’une
hydratation préalable pour limiter la toxicité tubulaire de ces molécules, en particulier
lorsqu’elles sont prescrites chez un patient insuffisant rénal et/ou en hypovolémie.

Le contrôle des autres facteurs de risque métaboliques et cardiovasculaires

Le contrôle de l’équilibre glycémique en cas de diabète sucré, l’arrêt du tabac, la prise en charge
d’une dyslipidémie (souvent aggravée par le syndrome néphrotique) sont des éléments
importants pour ralentir la progression de la néphropathie et limiter le risque cardiovasculaire.

La prise en charge de l’insuffisance rénale terminale

Le recours à l’épuration extra rénale peut être envisagé en cas d’insuffisance rénale terminale et
l’hémodialyse sera préférée à la dialyse péritonéale en présence d’un syndrome néphrotique
persistant sévère, ou chez les patients en cours de chimiothérapie en raison du risque de
péritonite. Le pronostic des patients dialysés avec une amylose AL est globalement sombre, avec
une mortalité de 72% à 13 mois dans une cohorte française de 267 patients. Il est cependant
variable selon les patients, car il dépend de la qualité de la réponse hématologique, de l’âge, et
de la sévérité et du type d’atteinte associée. Les patients avec une cardiopathie amyloïde
évoluée, ou une neuropathie autonome sévère ont une survie faible en dialyse chronique.

La transplantation rénale est envisageable et donne de bons résultats chez des patients
sélectionnés, sans atteinte extra-rénale sévère, et qui ont une réponse hématologique profonde
(TBRP ou RC) et stable au moment de la procédure. Les données de séries récentes indiquent
que les résultats à long terme sont comparables à ceux d’autres groupes à risque (patients âgés
ou diabétiques), en termes de survie des greffons et des patients, atteignant plus de 10 ans chez
les receveurs avec une très bonne réponse partielle ou une réponse complète. Un délai d’au
moins 6 mois entre la fin de la chimiothérapie et la transplantation est recommandé pour limiter
le risque infectieux. La récidive sur le greffon doit être dépistée par la surveillance régulière des
taux de chaines légères libres sériques et de la protéinurie, avec biopsie au moindre doute. Elle
conduit rarement à la perte du greffon, lorsque qu’une chimiothérapie efficace est réintroduite.
L’amylose récidive sur le greffon chez environ 15% des patients avec une TBRP ou plus à la greffe,
contre 60% des patients avec une réponse hématologique partielle ou non répondeurs. Les
patients avec une amylose AL ont un risque de rejet similaire à la population habituelle des
transplantés rénaux. Le risque de complications infectieuses et néoplasiques secondaires
apparait plus élevé, et corrélé à la durée et aux nombres de lignes de chimiothérapie
administrées. La transplantation à partir d’un donneur vivant est possible, couramment
pratiquée aux USA avec de bons résultats dans les séries américaines. Elle présente outre les
avantages habituels, celui de pouvoir programmer la transplantation dans des délais optimaux
après la fin de la chimiothérapie.87

Février 2023 v11 34

PNDS Amylose AL
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA NEUROPATHIE PERIPHERIQUE ET AUTONOME

Le traitement de la douleur liée à la neuropathie périphérique repose sur les recommandations

du NeuPSIG.88 En première ligne de traitement, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de
la recapture de la serotonine-noradrenaline, la prégabaline, et la gabapentine peuvent être
utilisés.
En seconde ligne des patchs anesthésiant et des antalgiques de palier 2 peuvent être
prescrits, et en troisième ligne des opiacés.
L’hypotension orthostatique secondaire à la neuropathie autonome est responsable d’une
morbidité importante et peu de traitements efficaces sont disponibles. Il faut maintenir un taux
d’hémoglobine correct (> 11 g/dl) avec éventuellement l’utilisation d’EPO. On peut proposer le
port de bas de contention et un traitement par midodrine 2,5 mg 3/jour, à augmenter jusqu’à
10 mg 3/jour. La fludrocortisone peut être essayée mais elle est souvent mal tolérée car elle
favorise la rétention hydro-sodée. La droxidopa (prodrogue de la noradrénaline) est
généralement efficace et bien tolérée. Le traitement s’administre à la posologie de 100 mg x 2/j
per os initialement, à augmenter en fonction de la réponse clinique.

Février 2023 v11 35

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Tableau 2: Traitement symptomatique des atteintes viscérales dans l’amylose AL

Atteinte cardiaque :
Médicaments contre-indiqués, Inhibiteurs calciques à effets cardiaques.
Utilisables dans des situations très Digitaliques en cas de troubles du rythme
spécifiques et après avis spécialisés : auriculaire avec réponse ventriculaire rapide
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine et antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II
Bétabloquants
Médicaments utiles : Amiodarone en cas de troubles du rythme
Anticoagulation efficace si troubles du
rythme auriculaire
Diurétiques de l’anse en première intention,
souvent à fortes doses (jusqu’à furosémide
500 mg/jour) si dyspnée ou œdèmes. La dose
est à adapter par le patient en fonction de
son poids de façon quotidienne. En cas de
syndrome œdémateux réfractaire, la
combinaison de différentes classes de
diurétiques (diurétique de l’anse +
thiazidique et/ou anti-aldostérone ou
modamide) est à considérer, au besoin en
demandant un avis néphrologique.

Transplantation cardiaque à considérer si sujet jeune avec cardiopathie stade IIIb et sans
atteinte extra-cardiaque sévère, précédée ou suivie d’un traitement du clone sous-jacent.
Prendre l’avis d’une équipe ayant l’expérience de la greffe cardiaque dans ce contexte.
Atteinte rénale :
Médicaments utiles : Diurétiques de l’anse et/ou thiazidiques
et/ou épargneurs de potassium si œdèmes
liés au syndrome néphrotique,
Anticoagulation efficace à discuter si
hypoalbuminémie profonde (< 20g/l)
Hémodialyse ou dialyse péritonéale si insuffisance rénale avancée
Transplantation rénale à considérer, en l’absence d’atteinte extra-rénale sévère, et après
obtention d’une très bonne réponse partielle hématologique
Hypotension orthostatique :
Médicaments utiles : Midodrine 2,5 mg 3 fois par jour, à
augmenter jusqu’à 10 mg 3 fois par jour
Fludrocortisone (souvent mal tolérée,
rétention hydro-sodée)
Droxidopa (prodrogue de la noradrénaline):
100 mg x 2/j per os initialement, à
augmenter en fonction de la réponse clinique

Février 2023 v11 36

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EDUCATION THERAPEUTIQUE ET MODIFICATION DU MODE DE VIE

Des travaux sont en cours, en lien avec les associations de patients, afin de mettre en place un
programme d’éducation thérapeutique s’adressant à tout patient porteur d’une amylose et à ses
aidants. Ces travaux ont abouti à la création de trois ateliers d’éducation thérapeutique : Mieux
comprendre l’amylose, les traitements médicamenteux et le suivi.

Depuis début 2022 le centre national de référence a initié ces ateliers auprès des patients en
présentiel. Les objectifs sont maintenant d’étendre ce programme aux centres de compétence et
en distanciel.

CONTRACEPTION, GROSSESSE, ALLAITEMENT ET AMYLOSE AL

Toutes les patientes en âge de procréer recevant un traitement anti plasmocytaire ou
lymphocytaire doivent être placés sous contraceptifs oraux et/ou mécaniques. Un plan de
gestion des risques est obligatoire sous IMiDs. Une information doit être réalisée avant tout
protocole de « chimiothérapie ».
La survenue d’une grossesse chez une patiente suivie pour une amylose AL est une situation
exceptionnelle, au vu de l’âge de la population concernée. Aucune patiente de la cohorte du
CRMR (depuis 2006) n’a présenté de grossesse.

RECOURS AUX ASSOCIATIONS DE PATIENTS

Il existe une association de patients atteints d’amylose en France très dynamique et organisée :
l’Association Française contre l’Amylose (AFCA). Un livret sur la maladie est disponible sur le site
de l’association : http://www.amylose.asso.fr/
Des échanges entre membres atteints de la maladie sont possibles.

SUIVI

Une fois le traitement démarré, la stratégie thérapeutique est adaptée en fonction de la réponse
hématologique et de la réponse clinique.

Objectifs

Le suivi aura pour objectif, outre le traitement de l’hémopathie sous-jacente, la surveillance de la

fonction rénale, des facteurs pronostiques notamment le débit d’albuminurie et les dosages de
chaines légères. La tolérance et l’adhésion thérapeutique seront systématiquement vérifiées.

En cas d’atteinte cardiaque, le suivi sera à la fois clinique et biologique avec échographie
cardiaque, ECG, et dosage systématique de la troponine et du NT-proBNP.

Comme pour tous les patients ayant une maladie rénale chronique, il faudra dépister et traiter
les complications de la maladie rénale chronique : anémie, hyperkaliémie, acidose métabolique,
troubles du métabolisme phosphocalcique, carences vitaminiques, troubles osseux ; et prendre

Février 2023 v11 37

PNDS Amylose AL
en charge le risque cardiovasculaire. A un stade plus tardif de l’insuffisance rénale chronique, et
en cas d’évolution défavorable, il faudra suffisamment anticiper la préparation aux traitements
de suppléance : dialyse et/ou greffe rénale y compris la création des abords veineux car le
développement de la fistule artério-veineuse peut être difficile.

La mise à jour et l’optimisation des vaccins (grippe annuelle, pneumocoque, SARS Cov2) sont
particulièrement importantes pour prévenir des épisodes infectieux dans cette population
fragile.

Evaluation de la réponse hématologique :

• Dosage des chaînes légères libres sériques circulantes (Freelite ou Siemens) indispensable au
suivi
• Electrophorèse des protides sériques et urinaires
• Immunofixation ou immunoélectrophorèse des protides sériques et urinaires

La réponse hématologique est évaluée selon les critères internationaux de 2010 (ANNEXES)

Evaluation de l’atteinte des organes :

• Troponine, BNP ou NT-proBNP,

• Créatininémie, protidémie, albuminémie, ionogramme sanguin, protéinurie des 24 heures,
bandelette urinaire , échographie rénale (atteinte rénale) au diagnostic ou en cas de
dégradation rapide de la fonction rénale
• Echographie cardiaque avec mesure du septum interventriculaire en diastole et du strain
longitudinal, ECG, +/- IRM cardiaque, +/- holter ECG (en cas d’atteinte cardiaque)
• Gamma GT, phosphatases alcalines, ASAT, ALAT, bilirubine (atteinte hépatique)
• Radiographie pulmonaire
• Echographie abdominale avec mesure du foie et de la rate
• Bilan de coagulation avec dosage du facteur X
• +/-EMG (électromyogramme)
• Ferritinémie (recherche de saignements digestifs)
• TSH/ LDH/ uricémie

La réponse d’organe est évaluée selon les critères internationaux (cf ANNEXES)

QUESTIONS NON RESOLUES, ETAT DE LA RECHERCHE

Malgré l’amélioration nette de la survie ces dernières années grâce aux nouvelles molécules, il
n’existe à ce jour aucun traitement permettant une élimination rapide des dépôts dans l’amylose
AL. Les traitements efficaces utilisés actuellement agissent en réduisant la production de la
protéine amyloïdogène, permettant à l’organisme d’éliminer de façon lente les dépôts existants.
Des recherches sont en cours pour développer des stratégies permettant d’accélérer le
catabolisme tissulaire des dépôts. Une molécule qui diminue la concentration sérique en
substance P (SAP), visant à en appauvrir les dépôts amyloïdes et donc à les rendre plus
accessibles à la protéolyse, a été essayée chez l’homme. Son association à des anticorps
reconnaissant la SAP qui ciblent les dépôts d’amylose et permettent leur élimination en recrutant

Février 2023 v11 38

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les cellules phagocytaires, bien qu’efficace dans des modèles murins, n’a pas fait la preuve de
son efficacité chez l’homme. Des essais basés sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux
reconnaissant un épitope conformationnel des fibrilles amyloïdes sont également en cours.

Février 2023 v11 39

PNDS Amylose AL
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Février 2023 v11 43

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Février 2023 v11 44

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ANNEXES

ANNEXE 1 : STADES DE LA MAYO CLINIC – SCORE EUROPEEN MODIFIE

Stade I : Taux sériques de NT-proBNP et Troponine normaux

Stade II : Élévation du taux sérique de NT-proBNP ou de Troponine

Stade III : Taux sériques de NT-proBNP et de Troponine augmentés

Stade IIIa : NT-proBNP ≤ à 8500 ng/l

Stade IIIb : NT-proBNP > à 8500 ng/l

Stade IV : idem ET dFLC>180

Valeurs seuils:

NT-proBNP : 332ng/L ; BNP: 100ng/L

Troponine cTnT : 0.035 μg/L ; hs cTnT : 0.070 μg/L ; cTnT : 0.1 μg/L

dFLC: 180 mg/l

Février 2023 v11 45

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ANNEXE 2 : CRITERES DE REPONSE HEMATOLOGIQUE

La réponse hématologique est évaluée selon les critères internationaux de 2010:

• Réponse complète (CR): Normalisation de la concentration sérique des chaines légères et

immunofixation sérique et urinaire négatives
• Très bonne réponse partielle (TBRP): Différence entre la concentration sérique de la
chaine légère impliquée et de la chaine légère non impliquée (dFLC) <40mg/L
• Réponse partielle (PR): Diminution de la dFLC>50%
• Progression: Augmentation de la dFLC>25%

Février 2023 v11 46

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ANNEXE 3 : CRITERES DE REPONSE D’ORGANE

Réponse Cardiaque
Nécessite l'un des éléments suivants :
• Diminution ≥ 2 mm de l'épaisseur moyenne du septum intraventriculaire en
échocardiographie
• Augmentation ≥ 20 % de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
• Diminution de ≥ 2 grades dans la classification fonctionnelle de la New York Heart
Association sans augmentation de l'utilisation de diurétiques ni augmentation de
l'épaisseur de la paroi
• Réduction (≥ 30 % et ≥ 300ng/L) du NT-proBNP chez les patients dont le DFG est
≥ 45 ml/minute/1,73 m2

Maladie progressive
Nécessite l'un des éléments suivants :
• Augmentation ≥ 2 mm de l'épaisseur de la paroi intraventriculaire par échocardiogramme
par rapport à l’évaluation de base
• Diminution ≥ 10 % de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
• Augmentation de ≥ 1 grade dans la classification fonctionnelle de la New York Heart
Association

Réponse Rénale
Nécessite les éléments suivants (Critères 2014) :
• Diminution ≥ 30 % de la protéinurie des 24h ou obtention d’une protéinurie <0,5 g/jour, en
l’absence de diminution du DFG≥ 25 % par rapport à la valeur initiale

Maladie progressive
• Diminution du DFGe ≥ 25 % par rapport à la valeur initiale

Réponse Hépatique
Nécessite tous les éléments suivants :
• Diminution ≥ 2 cm de la flèche hépatique en cas d'hépatomégalie (foie > 15 cm)
• Diminution ≥ 50 % et/ou normalisation du taux sérique de phosphatase alcaline (PAL)
Maladie progressive
Nécessite les éléments suivants :
• Augmentation ≥ 50 % du taux sérique de PAL

Réponse neurologique:
Neuropathie Périphérique
Nécessite l’un des éléments suivants :
• Résolution des résultats physiques anormaux
• Résolution ou amélioration des résultats anormaux de l’électromyographie (EMG) et/ou
de la vitesse de conduction nerveuse

Février 2023 v11 47

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Maladie progressive
Nécessite l’un des éléments suivants :
• Aggravation des signes physiques
• Aggravation des résultats de l’EMG et/ou des vitesses de conduction nerveuse

Neuropathie Végétative
Résolution de l'hypotension orthostatique symptomatique
Maladie progressive
Aggravation de l'hypotension orthostatique symptomatique

Février 2023 v11 48

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ANNEXE 4 : PROTOCOLES de TRAITEMENTS

PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE

MDex : Cycles de 28 jours

MELPHALAN 10 mg/m2/j J1 à J4 per os (en l’absence d’insuffisance rénale)
DEXAMETHASONE 40 mg/j J1 à J4 per os (20 mg si fragile ou âge > 70 ans)
(dose de melphalan du cycle suivant à adapter en fonction de la numération à J14)

VMD/BMDex: Cycles de 35 jours

VELCADE 1,3 mg/m²/j J1, J8, J15 et J22 SC
MELPHALAN 10 mg/m2/j J1 à J4 per os (en l’absence d’insuffisance rénale)
DEXAMETHASONE 40 mg/j J1 à J4 per os (20 mg si fragile ou âge > 70 ans)

VCD : Cycles de 28 à 35 jours suivant la tolérance

VELCADE 1,3 mg/m² J1 J8 J15 J22 SC.
ENDOXAN 300 mg/m² (500 mg max) J1 J8 +/-J15 (si PNN>750/mm3) per os (possible même en
présence d’une insuffisance rénale)
DEXAMETHASONE per os 10 à 20 mg x 2/semaine.

DARATUMUMAB (Dex) : J1=J28

DARZALEX 1800 mg C1-C2 : J1, J8, J15, J22 SC puis C3-C6 : J1, J15 SC puis C7 et + : J1 SC
Prémédication Dexamethasone 10mg per os C1-C2 : J1, J8, J15, J22 ; C3-C6 : J1, J15 po puis C7 et
+ : J1
Durée optimale non définie

Dara-VCD : Daratumumab + VCD 6 à 8 cycles

R- BORTEZOMIB : Cycles de 28 jours

RITUXIMAB 375 mg/m² IV à J1
BORTEZOMIB 1.3mg/m2 SC J1, J8, J15 et J22

R- BENDAMUSTINE : Cycles de 28 jours

RITUXIMAB 375 mg/m² IV à J1
BENDAMUSTINE 90 mg/m² IV à J1-J2 ou 50 mg/m² à J1-J2 si sujet âgé ou thrombopénique

R-CD (Waldenström) : Cycles de 21 jours

RITUXIMAB 375 mg/m² IV J1.
ENDOXAN 100mg/m² x2 J1-J5 PO (1g/m² DT)
DEXAMETHASONE 20 mg IV J1 avant le RTX

Les traitements intensifs par melphalan forte dose (200 mg/m2) avec autogreffe de
cellules souches sont particulièrement efficaces dans les amyloses associées à une IgM
monoclonale. Ils doivent être discutés chez les patients jeunes non répondeurs sans
atteinte cardiaque sévère ou autre contre-indication.

Février 2023 v11 49

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TRAITEMENTS PROPHYLACTIQUES ASSOCIES

Si traitement par dexamethasone: cotrimoxazole 800/160mg, ½ à 1 cp/j 3 fois par

semaine à adapter à la fonction rénale; en cas d’allergie, on proposera atovaquone ou
aérosol mensuel de pentacarinat

Si traitement par inhibiteurs du protéasome (bortezomib ++): prophylaxie anti

zostérienne obligatoire par valaciclovir 250 à 500 mg x 1 à 2 /jour à adapter à la fonction
rénale.

Et suivant les habitudes de chaque centre : prévention des infections bactériennes par
oracilline, amoxicilline ou quinolone.

Si traitement par lenalidomide ou pomalidomide: prophylaxie des thromboses identiques

à celle du myélome (anticoagulants oraux ou héparine de bas-poids moléculaires, voire
aspirine faible dose, en fonction des antécédents de thrombose ou des facteurs de
risque)

Février 2023 v11 50

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 ANNEXE 5: LISTE DES CENTRES DE REFERENCE ET DE COMPETENCE
Hôpital Responsable Téléphone Adresse postale
Hôpital Jaccard Arnaud 05 55 05 66 51 CHU de Limoges - Hôpital Dupuytren -
Dupuytren Roussel Murielle Hématologie Clinique et Thérapie
Cellulaire
2, avenue Martin Luther-King
87042 Limoges CEDEX
Hôpital de Bridoux Frank 05 49 44 41 59 CHU de Poitiers - Néphrologie et
la Milétrie 05 49 44 44 44 transplantation rénale
Javaugue Vincent 2 rue de la Milétrie BP 577 86021 Poitiers
Desport Estelle
Sibille Audrey
Necker Frenzel Laurent 01 44 49 54 16 APHP - Hôpital Necker Enfants Malades -
Hématologie adulte
149 Rue de Sèvres 75015 Paris CEDEX 15
Pitié- Choquet Sylvain 01 42 16 28 26 APHP - Pitié-Salpétrière - Hématologie
Salpêtrière clinique
47-83 Boulevard de l'Hôpital 75013 PARIS
Saint-Louis Arnulf Bertrand 01 42 49 91 40 APHP - Hôpital Saint-Louis - Immuno-
Harel Stéphanie 01 42 49 96 92 Hématologie
Royer Bruno 1 avenue Claude Vellefaux 75475 PARIS
CEDEX 10
Tenon Boffa Jean-Jacques 01 56 01 66 39 APHP - Hôpital Tenon – Services de
Georgin- Lavialle (Catherine Bazaud) Néphrologie et de médecine interne
Sophie 4, rue de la Chine 75020 PARIS CEDEX 20
CH Henri Slama Borhane 04 32 75 93 30 CH d'Avignon - Hématologie
Duffaut 305 Rue Raoul Follereau 84000 AVIGNON
CEDEX 9
Février 2023 v11 51
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Hôpital Responsable Téléphone Adresse postale
Hôpital Terriou Louis 03 20 44 44 33 CHU DE LILLE - Hôpital Claude Huriez -
Claude médecine interne
Huriez Rue Michel Polonoski 59037 LILLE CEDEX
Hôpital Benboubker Lotfi 02 47 47 99 11 CHRU de Tours - Hôpital Bretonneau -
Bretonneau Oncologie et Hématologie
2, boulevard Tonnellé 37044 TOURS
CEDEX 9
Hôpital Morel Pierre 03 22 45 59 14 CHU d'Amiens - Hôpital Nord -
Nord Hématologie
Place Victor Pauchet 80000 Amiens
CEDEX 01
Hôpital Deconinck Eric 03 81 66 82 32 CHRU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz -
Jean Hématologie
Minjoz 3 boulevard Fleming
25030 BESANÇON CEDEX
Hôpital Macro Margaret 02 31 27 21 22 CHU de Caen - Hôpital de la Côte de
Côte de Nacre
Nacre Service d'hématologie IHBN
Avenue de la Côte de Nacre 14003 Caen
CEDEX
Hôpital Tournilhac Olivier 04 73 75 00 65 CHU de Clermont-Ferrand - Hôpital
Hôtel Dieu Estaing - Hématologie Adulte
1 Rue Lucie et Raymond Aubrac 63100
Clermont-Ferrand
Hôpitaux Feugier Pierre 03 83 15 32 82 CHU de Nancy - Hôpitaux de Brabois -
de Brabois Jacquet Caroline Service d'Hématologie
Rue du Morvan 54511 VANDOEUVRE-LÈS-
NANCY CEDEX

Février 2023 v11 52

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Hôpital Responsable Téléphone Adresse postale
Hôpital Cyrille Touzeau 02 40 08 32 53 CHU de Nantes - Hôpital Mère-Enfants -
Mère Hématologie pédiatrique
Enfants 9, quai Moncousu 44093 Nantes CEDEX
01
Hôpital Martins Nihal 04 92 03 58 23 CHU de Nice - Hôpital de l'Archet 1 -
Archet 1 Médecine interne
151, route St Antoine de Ginestière CS
91179 06003 Nice
Hôpital Delmer Alain 03 26 78 36 44 CHU de Reims - Service d'Hématologie
Robert Godet Sophie clinique
debré avenue du Général Koenig 51092 REIMS
Hôpital Sud Decaux Olivier 02 99 26 71 28 CHU de Rennes - Hôpital Sud - Médecine
interne
16 Bd de Bulgarie BP 90347 35203 Rennes
CEDEX 2
Hôpital Huart Antoine 05 61 32 32 88 CHU de Toulouse - Hôpital Rangueil
Rangueil Département de Néphrologie et
transplantation d'organes
1 Avenue du Professeur Jean Poulhès
31059 TOULOUSE
Hôpital Caillot Denis 03 80 29 50 41 CHU de Dijon - Bocage - Hématologie
François clinique
Mitterrand 14 Rue Gaffarel - BP 77908 21079 DIJON
CEDEX
Hôpital Viallard Jean-François 05 57 65 64 83 CHU de Bordeaux - Hôpital Haut-Lévêque
Haut- - Médecine Interne
Lévêque 5, avenue de Magellan 33604 PESSAC

Février 2023 v11 53

PNDS Amylose AL
Hôpital Responsable Téléphone Adresse postale
Hôpital Vincent Laure Dr 04 67 33 24 18 CHRU de Montpellier - Hôpital St Eloi -
Saint Eloi Département d'hématologie clinique
80 Avenue Augustin Fliche
34295 MONTPELLIER CEDEX 5
Hôpital Zunic Patricia Dr 02 62 35 99 90 CHU Sud Réunion - Saint-Pierre -
Sant-Pierre Hématologie Oncologie
BP350 97448 SAINT-PIERRE DE LA
REUNION CEDEX
CLCC Henri Jardin Fabrice Pr 02 32 08 29 09 Centre Henri Becquerel - Hématologie
Becquerel clinique
Rue d'Amiens 76038 Rouen CEDEX
Hôpital Moulin Bruno Pr 03 69 55 05 11 CHRU de Strasbourg - Nouvel Hôpital Civil
Civil Service de Néphrologie et
Transplantation
1 place de l'Hôpital B.P. 426 67091
Strasbourg
Hospices Karlin Lionel Dr 04 78 86 43 09 / 43 10 CHU de Lyon Sud - Hématologie clinique
Civils de 165 Chemin du Grand Revoyet 69310
Lyon - Lyon Pierre-Bénite
Sud
Institut Stoppa Anne-Marie Dr 04 91 22 38 66 / 68 Institut Paoli Calmettes - Hématologie
Paoli clinique
Calmettes 232, boulevard Sainte Marguerite
BP 156 13273 MARSEILLE CEDEX 9

Février 2023 v11 54

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ANNEXE 6 : LISTE DES LIENS UTILES POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE ET POUR LES
PATIENTS

Association française contre l’amylose :

https://amylose.asso.fr/
[email protected]

Centre de Référence des Maladies Autoinflammatoires et des Amyloses

Pr Sophie Georgin-Lavialle
Service de Médecine interne
Hôpital Tenon
4 rue de la Chine
75020 Paris
https://ceremaia.fr/ceremaia.php
[email protected]

Centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales

Coordonnateur : Pr David ADAMS, Hôpital Bicêtre, AP-HP
Service de neurologie
[email protected]; [email protected]
http://www.nnerf.org/

Centre de référence Cardiogen (amyloses cardiaques) – CHU Henri-Mondor

Fédération de Cardiologie – 8ième étage
51, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny
94000 CRETEIL
[email protected]
https://reseau-amylose.org/

Février 2023 v11 55

PNDS Amylose AL