Thèse d’exercice

Faculté de Pharmacie

Année 2022 Thèse N°

Thèse pour le diplôme d'État de docteur en Pharmacie

Présentée et soutenue publiquement

Le 17 juin 2022
Par
Hugues NECTOUX
Né(e) le 20 avril 1995 à L’Isle d’Espagnac

Probiotiques : état des lieux des connaissances, rôles

thérapeutiques actuels et à venir

Thèse dirigée par Betty LAVERDET-POUCH

Examinateurs :
M. Pascal LABROUSSE, Maître de Conférence des Universités…………… Président
Mme. Betty LAVERDET-POUCH, Maître de Conférence des Universités.……….Juge
M. Alexis DARTOUT, Pharmacien………………………………………....................Juge
 Thèse d’exercice

Faculté de Pharmacie

Année 2022 Thèse N°

Thèse pour le diplôme d'État de docteur en Pharmacie

Présentée et soutenue publiquement

Le 17 juin 2022
Par Hugues NECTOUX

Probiotiques : état des lieux des connaissances, rôles

thérapeutiques actuels et à venir

Thèse dirigée par Betty LAVERDET-POUCH

Examinateurs :
M. Pascal LABROUSSE, Maître de Conférence des Universités………….... Président
Mme. Betty LAVERDET-POUCH, Maître de Conférence des Universités……… Juge
M. Alexis DARTOUT, Pharmacien………………………………………................... Juge
Liste des enseignants

Le 1er septembre 2021

Doyen de la Faculté

Monsieur le Professeur COURTIOUX Bertrand

Vice-doyen de la Faculté

Monsieur LÉGER David, Maître de conférences

Assesseurs de la Faculté

Monsieur le Professeur BATTU Serge

Monsieur le Professeur PICARD Nicolas

Professeurs des Universités – Hospitalo-Universitaires

M. PICARD Nicolas Pharmacologie

Mme ROGEZ Sylvie Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

M. SAINT-MARCOUX Franck Toxicologie

Professeurs des Universités – Universitaires

M. BATTU Serge Chimie analytique et bromatologie

M. CARDOT Philippe Chimie analytique et bromatologie

M. COURTIOUX Bertrand Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

M. DESMOULIERE Alexis Physiologie

M. DUROUX Jean-Luc Biophysique et mathématiques

Mme FAGNÈRE Catherine Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

M. LIAGRE Bertrand Biochimie et biologie moléculaire

Mme MAMBU Lengo Pharmacognosie

M. TROUILLAS Patrick Biophysique et mathématiques

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Mme VIANA Marylène Pharmacie galénique

Maitres de Conférences des Universités – Hospitalo-Universitaires

M. BARRAUD Olivier (*) Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

Mme. CHAUZEIX Jasmine Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

M. JOST Jérémy Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

Maitres de Conférences des Universités – Universitaires

M. BASLY Jean-Philippe (*) Chimie analytique et bromatologie

Mme BEAUBRUN-GIRY Karine Pharmacie galénique

Mme BÉGAUD Gaëlle Chimie analytique et bromatologie

M. BILLET Fabrice Physiologie

M. CALLISTE Claude Biophysique et mathématiques

M. CHEMIN Guillaume Biochimie et biologie moléculaire

Mme CLÉDAT Dominique Chimie analytique et bromatologie

M. COMBY Francis Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

Mme COOK-MOREAU Jeanne Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

Mme DELEBASSÉE Sylvie Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

Mme DEMIOT Claire-Elise (*) Pharmacologie

M. FABRE Gabin Biophysique et mathématiques

M. FROISSARD Didier Botanique et cryptogamie

Mme JAMBUT Anne-Catherine (*) Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

M. LABROUSSE Pascal (*) Botanique et cryptogamie

Mme LAVERDET Betty Pharmacie galénique

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M. LAWSON Roland Pharmacologie

M. LÉGER David Biochimie et biologie moléculaire

Mme MARRE-FOURNIER Françoise Biochimie et biologie moléculaire

M. MERCIER Aurélien Microbiologie, parasitologie, immunologie et

hématologie

Mme MILLOT Marion (*) Pharmacognosie

Mme PASCAUD-MATHIEU Patricia Pharmacie galénique

Mme POUGET Christelle (*) Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

M. TOUBLET François-Xavier Chimie organique, thérapeutique et pharmacie

clinique

M. VIGNOLES Philippe (*) Biophysique et mathématiques

(*) Titulaire de l’Habilitation à Diriger des Recherches (HDR)

Attaché Temporaire d’Enseignement et de Recherche

Mme AUDITEAU Émilie Épidémiologie, statistique, santé publique

Enseignants d’anglais

M. HEGARTY Andrew Chargé de cours

Mme VERCELLIN Karen Professeur certifié

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Remerciements

Au président de jury,

Monsieur Pascal LABROUSSE, Maitre de Conférence à la Faculté de pharmacie de

Limoges, pour l’honneur que vous me faites de présider mon jury et de juger de ce travail,
ainsi que pour les sorties sur le terrain pendant toutes ces années d’études pour lesquelles je
garderai toujours un souvenir fantastique.

À la directrice de thèse et membre du jury,

Madame Betty LAVERDET-POUCH, Maitre de Conférence à la Faculté de pharmacie de

Limoges, d’avoir accepté de diriger cette thèse, pour le temps passé à me relire ainsi que pour
la patience que vous avez pu avoir pendant ces années.

Au membre du jury,

Monsieur Alexis DARTOUT, Pharmacien d’officine à Ansac-sur-Vienne, de m’accorder de

ton précieux temps afin de relire mon travail et d’avoir accepté de juger de la qualité de cette
thèse ainsi que pour ton amitié qui dure depuis tant d’années.

À mes parents,

Merci pour tout, je ne serai rien de ce que je suis aujourd’hui sans vous et il n’y a pas de mot
pour exprimer la reconnaissance que j’ai pour tout ce que vous avez fait pour moi. Je tiens
surtout aussi à vous remercier pour votre patience, ça aura mis du temps mais enfin, ça s’est
fait.

À mes grands-parents,

Colette, Marie-Paule et Michel, merci de vos conseils de vie et d’être une présence inspirante
et parfois même divertissante lors de nos réunions de famille.

À Marion,

Merci d’être la meilleure tata mayonnaise de l’histoire des tatas mayonnaise.

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À mon ami de toujours Adrien,

Merci pour ton indéfectible amitié. Malgré la distance entre nous, rien ne pourrait réduire
l’affection que je te porte et qui dure depuis que je suis capable de m’en souvenir.

Aux collègues de Fête et d’études de ces six années d’apprentissage dans la plus
majestueuse des facultés de La Plus Belle Ville De France,

Arnaud, Anaïs, Bertrand, Damien, Etienne, Jérémy, Justine, Lauriane, Leslie, Ludovic,
Marjorie, Matthieu, Noémie, Thibault, et Simon, merci à tous d’avoir rendu ces années bien
plus douces et Festives.

A tous les amis et confrères des autres facultés de pharmacie de France (sauf Poitiers),

Anne-Astrid, Arthur, Audrey, Alexandre, Alexis, Baptiste, Charlotte, Claire, Diane, Jeanne,
Léandre, Loïc, Ludwig, Mégane, Paul, Steven, merci à tous.

Aux Red Hot Chili Peppers, Metallica, Iron Maiden, Muse, Queen, Pink Floyd et Foo
Fighters,

Merci d’avoir été la B.O. de la rédaction de cette thèse. « La musique est une révélation plus
haute que toute sagesse et toute philosophie » - Ludwig Van Beethoven

Et enfin à Rose,

La meilleure pour la fin, merci d’être dans ma vie, merci de supporter mes éternelles
bizarreries, pour le courage que tu me donnes et le support quotidien que tu m’apportes.

Merci de faire en sorte que chaque jour soit plus beau que le précèdent et je n’ai hâte que
d’une chose, c’est de passer le reste de ma vie avec toi.

Je t’aime.

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Droits d’auteurs

Cette création est mise à disposition selon le Contrat :

« Attribution-Pas d'Utilisation Commerciale-Pas de modification 3.0 France »
disponible en ligne : http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/fr/

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Liste des abréviations

INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

UFC : Unité formant colonie

MICI : Maladies inflammatoires chronique des intestins

DAA : Diarrhée associée aux antibiotiques

AMM : Autorisation de mise sur le marché

CSP : Code de santé publique

PCR : Polymerase chain reaction en anglais, Réaction de polymérisation en chaine en français

IPP : Inhibiteur de la pompe à proton

OMS : Organisation mondiale de la santé

ANSES : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du

travail

SRO : Soluté de réhydratation orale

EFSA : European food safety authority en anglais, Autorité européenne de sécurité des
aliments en français

IMC : Indice de masse corporelle

FAO: Food and Agriculture Organization

GALT: Gut associated lymphoïd tissue en anglais, Tissu lymphoïde associé aux intestins en
français

RCH : Rectocolite hémorragique

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Table des matières

Introduction ..........................................................................................................................16
I. Probiotiques : définition et mise en contexte ......................................................................17
I.1. Le microbiote ..............................................................................................................17
I.2. Composition du microbiote ..........................................................................................17
I.2.1. Développement et évolution du microbiote ...........................................................19
I.2.1.1. Le nouveau-né ...............................................................................................19
I.2.1.2. La personne âgée ..........................................................................................21
I.2.2. Les fonctions du microbiote intestinal : .................................................................22
I.2.2.1. La fonction métabolique .................................................................................22
I.2.2.1.1. Le métabolisme des glucides...................................................................23
I.2.2.1.2. Métabolisme des lipides et des stérols ....................................................24
I.2.2.1.3. Métabolisme des protéines ......................................................................25
I.2.2.2. La fonction mécanique et immunitaire ............................................................26
I.3. Les probiotiques..........................................................................................................27
I.3.1. Historique des probiotiques et évolution de la définition .......................................27
I.3.2. Règlementation ....................................................................................................28
I.3.2.1. Les médicaments probiotiques .......................................................................28
I.3.2.2. Aliments probiotiques .....................................................................................29
I.3.2.2.1. Compléments alimentaires ......................................................................29
I.3.2.2.2. Allégations de santé ................................................................................29
I.3.3. Dénomination .......................................................................................................30
I.3.4. Posologie .............................................................................................................30
I.3.5. Autres définitions ..................................................................................................30
I.3.6. Critères de sélection .............................................................................................32
I.3.6.1. Survie des bactéries dans le tractus ...............................................................32
I.3.6.2. Adhésion des bactéries dans le tractus ..........................................................32
I.3.6.3. Innocuité ........................................................................................................33
I.3.6.4. Capacité à coloniser le milieu .........................................................................34
I.3.6.5. Pouvoir antimicrobien (ou autre effet bénéfique pour la santé de l’hôte) ........34
I.3.6.6. Facilité de production et conservation ............................................................34
I.4. Fabrication et galénique des probiotiques ...................................................................36
I.4.1. Sélection des souches et conservation .................................................................36
I.4.2. Fermentation ........................................................................................................36
I.4.3. Centrifugation ou ultrafiltration ..............................................................................36
I.4.4. Lyophilisation et broyage ......................................................................................36
I.4.5. Mélange ...............................................................................................................37
I.4.6. Conditionnement ..................................................................................................37
I.5. Les différents probiotiques ..........................................................................................38
I.5.1.1. Les bactéries lactiques ...................................................................................38
I.5.1.1.1. Les lactobacilles ......................................................................................38
I.5.1.1.2. Les bifidobactéries ...................................................................................39
I.5.1.1.3. Les coques ..............................................................................................39
I.5.1.2. Les bactéries non lactiques ............................................................................40
I.5.1.3. Les levures ....................................................................................................40
I.6. Les mécanismes d’action des probiotiques .................................................................41
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 I.6.1. Digestion ..............................................................................................................42
I.6.2. Transit intestinal ...................................................................................................43
I.6.3. Production de molécules antimicrobiennes ...........................................................43
I.6.4. Modification du pH intestinal .................................................................................43
I.6.5. Compétition au niveau de l’adhérence ..................................................................44
I.6.6. Compétition au niveau des nutriments ..................................................................44
I.6.7. Renforcement de l’effet barrière ...........................................................................44
I.6.8. Immunomodulation ...............................................................................................45
I.6.8.1. Stimulation de l’immunité innée ......................................................................45
I.6.8.2. Stimulation de l’immunité adaptative ..............................................................45
II. Probiotiques et pathologies ..............................................................................................47
II.1. Les pathologies intestinales .......................................................................................47
II.1.1. Les diarrhées.......................................................................................................47
II.1.1.1. La diarrhée aigüe infectieuse ........................................................................48
II.1.1.1.1. Physiopathologie ....................................................................................48
II.1.1.1.2. Les probiotiques dans la diarrhée aigüe infectieuse ...............................49
II.1.1.1.3. Un type particulier de diarrhée : la turista................................................50
II.1.1.2. La diarrhée associée aux antibiotiques .........................................................51
II.1.1.2.1. Physiopathologie ....................................................................................51
II.1.1.2.2. Probiotiques et DAA ...............................................................................53
II.1.2. Le syndrome de l’intestin irritable ........................................................................54
II.1.2.1. Physiopathologie ...........................................................................................54
II.1.2.2. Traitement .....................................................................................................55
II.1.2.2.1. Régime alimentaire .................................................................................55
II.1.2.2.2. Médicaments ..........................................................................................56
II.1.2.2.3. Les probiotiques et le SII ........................................................................57
II.1.3. Maladies inflammatoires chroniques des intestins ...............................................58
II.1.3.1. Généralités et épidémiologie .........................................................................58
II.1.3.2. Diagnostic .....................................................................................................59
II.1.3.3. Origine et physiopathologie ...........................................................................59
II.1.3.4. Traitements ...................................................................................................61
II.1.3.4.1. Traitement de la maladie de Crohn .........................................................61
II.1.3.4.2. Traitement de la rectocolite hémorragique ..............................................62
II.1.3.5. Intérêt des probiotiques dans les MICI ..........................................................63
II.1.4. Le cancer colorectal ............................................................................................64
II.1.4.1. Physiopathologie et implication du microbiote ...............................................64
II.1.4.2. Traitement .....................................................................................................66
II.1.4.3. Les probiotiques comme traitement adjuvant au cancer colorectal ? .............66
II.2. Autres pathologies présentant un intérêt pour un traitement probiotique ....................68
II.2.1. Anxiété et dépression ..........................................................................................68
II.2.2. Allergies ..............................................................................................................69
II.2.3. Eczéma atopique (dermatite atopique) ................................................................70
II.2.4. Parodontite ..........................................................................................................70
II.2.5. Microbiote vaginal, candidose vulvo-vaginale et vaginose ...................................71
II.2.6. Maladies cardiovasculaires..................................................................................72
II.2.7. Diabète de type II ................................................................................................72
Conclusion ...........................................................................................................................73
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Références bibliographiques ................................................................................................74
Annexes ...............................................................................................................................83
Serment De Galien ...............................................................................................................84

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Table des illustrations

Figure 1 : Arbre phylogénétique résumant les différentes espèces de bactéries présentes

dans le microbiote intestinal [5] ............................................................................................18
Figure 2 : Composition et concentration en UFC/mL du microbiote [6] .................................19
Figure 3 : Répartition des substrats endogènes et exogènes au niveau colique [17] ............22
Figure 4 : Métabolisme des glucides [17]..............................................................................24
Figure 5 : Métabolisme des protéines [15] ............................................................................25
Figure 6 : Schéma résumant l'action des postbiotiques [28] .................................................31
Figure 7 : Lactobacillus plantarum [37] .................................................................................38
Figure 8 : Bifidobacterium infantis [38] ..................................................................................39
Figure 9 : Enterococcus faecalis [39] ....................................................................................40
Figure 10 : Saccharomyces boulardii [40] .............................................................................41
Figure 11 : Digestion du lactose avec et sans lactase [42] ...................................................42
Figure 12 : Pseudomembranes observées à la coloscopie [68] ............................................52
Figure 13 : Illustration de lésions inflammatoires dans les MICI [87] .....................................58
Figure 14 : Schéma expliquant les mécanismes de la dysbiose conduisant au cancer
colorectal [105] .....................................................................................................................65

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Table des tableaux

Tableau 1 : Tableau illustrant les antibiotiques les plus souvent associés à une DAA chez
l'enfant……………………………………………………………………………………………… 50

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Introduction

Depuis le début des années 2010, le marché des probiotiques est en pleine expansion. Il
représenterait environ 222 millions d’euros en 2019 (44 millions pour les médicaments
probiotiques possédant une AMM, 188 millions pour les compléments alimentaires) et semble
croitre de façon constante. Ce succès apparait en partie dû à l’accroissement de l’utilisation
des médecines « alternatives » par la population. [1]

Le but principal de cette thèse est de faire un rappel des connaissances scientifiques et
règlementaires concernant les probiotiques, ainsi que de présenter les thérapies à l’étude
pouvant inclure l’utilisation d’un traitement probiotique.

Dans une première partie nous détaillerons différentes définitions et explications concernant
le tube digestif, le microbiote intestinal, son fonctionnement ainsi que les différentes fonctions
qu’il remplit.

Par la suite, il sera fait une présentation des probiotiques, leur méthode de fonctionnement,
les critères de sélection, les différentes espèces probiotiques ainsi que l’aspect réglementaire
de ces produits.

Puis dans une deuxième partie, il sera défini quelles pathologies sont concernées par un
traitement par probiotique, et notamment celles affectant la sphère gastro-intestinale qui est la
principale concernée aujourd’hui par ces traitements à base de probiotique.

On continuera en exposant les différentes stratégies thérapeutiques qui peuvent voir l’inclusion
d’un probiotique, ainsi que certaines applications potentielles des probiotiques qui nécessitent
encore un travail de recherche.

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I. Probiotiques : définition et mise en contexte

I.1. Le microbiote

Avant de parler de probiotiques il convient de définir ce qu’est le microbiote (dénommé plus

communément « flore »). L’INSERM le définit comme étant :

« L’ensemble des micro-organismes – bactéries, virus, parasites, champignons non

pathogènes, dits commensaux vivant dans un milieu spécifique »[2]

Le milieu qui est aujourd’hui le plus étudié est le tractus gastro-intestinal bien qu’à l’échelle de
l’être humain il existe aussi le microbiote cutané ou vaginal.

Il s’agit, pour ce qui est du microbiote intestinal, de l’ensemble des organismes vivants
colonisant les muqueuses intestinales, et ce, tout au long de la vie de l’hôte. L’importance de
ce microbiote est capitale. En effet, celui-ci peut représenter jusqu’à 1014 bactéries, c’est-à-
dire 2 à 10 fois plus que le nombres de cellules qui constituent le corps humain.

La composition du microbiote est variable en fonction de l’âge de l’hôte : un nouveau-né

n’héberge pas les mêmes micro-organismes qu’un enfant ou une personne âgée de même
qu’il existe une variation inter individus en fonction de différents facteurs qui seront présentés
par la suite.

I.2. Composition du microbiote

La composition du microbiote est compliquée à définir. En effet une grande partie des bactéries
constituant le microbiote sont des bactéries anaérobies strictes voire sensibles à l’oxygène. Il
est donc peu pertinent de réaliser une simple mise en culture d’un échantillon issu d’un
prélèvement pour ensuite compter les espèces présentes. Cette technique fut utilisée par le
passé mais ne permettait de mettre en évidence qu’environ 30% des différentes bactéries
présentes.

Il aura fallu l’avènement de techniques avancées de génomique pour pouvoir établir quelles
bactéries étaient présentes. La technique de référence actuelle est l’amplification par réaction
en chaine par polymérase (PCR) du gène codant pour l’ARNr 16S qui est une séquence
extrêmement conservée d’une espèce à l’autre [3]. Cette technique reste cependant contestée
par d’autres méthodes de culture avec la simulation de milieux de culture approchant de plus
en plus les conditions in vivo [4].

L’utilisation de ces techniques montre donc qu’un adulte sain héberge environ un millier
d’espèces différentes. Plus de 99% du matériel génétique identifié par PCR est d’origine

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bactérienne et environ un tiers des espèces identifiées sont communes d’un individu à l’autre
[5].

Les deux phyla bactériens les plus représentés sont les Firmicutes et les Bacteroides (environ
90% à eux deux) ; viennent ensuite les Actinobacteria, les Proteobacteria, les
Verrucomicrobia, les Fusobacteria, les Cyanobacteria et les Spyrochaetes. [5] (Voir Figure 1)

Figure 1 : Arbre phylogénétique résumant les différentes espèces de bactéries présentes dans le
microbiote intestinal [5]

De plus, la composition du microbiote n’est pas constante du début à la fin du tractus gastro-
intestinal, elle est variable dans deux dimensions : du début à la fin du tube digestif mais aussi
dans le sens transversal, c’est-à-dire de la lumière intestinale vers les cellules épithéliales.

Le nombre de bactéries est croissante au fur et à mesure de la progression dans le tube

digestif (voir figure 2 [6]) :

• peu nombreuses dans l’estomac (en raison de l’acidité du milieu)

• augmentation au niveau du jéjunum (augmentation modérée en raison du fait du
peristaltisme intestinal rapide de cette partie du tube digestif, les bactéries n’ont pas le
temps de s’y developper)
• nombreuses à l’extrèmité terminale de l’intestin grêle
• très nombreuses au niveau du colon

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 Figure 2 : Composition et concentration en UFC/mL du microbiote [6]

Pour ce qui est de l’aspect transversal de la répartition des bactéries, certaines de celles-ci
peuvent être localisées au niveau de la structure de la muqueuse intestinale elle-même ou
bien assemblées sous forme de biofilms ou bien alors dans la lumière intestinale liées ou non
à des résidus issus de la digestion.

I.2.1. Développement et évolution du microbiote

I.2.1.1. Le nouveau-né

De récentes études ont montré que la théorie selon laquelle le nouveau-né n’est exposé qu’à
la naissance aux différentes bactéries susceptibles de coloniser son tube digestif n’est plus
entièrement acceptée par la communauté scientifique. Il est aujourd’hui avéré qu’il existe des
bactéries commensales du liquide amniotique, du placenta mais aussi du cordon ombilical. [7]
[8]

Ainsi il existe une possibilité de colonisation in utero mais l’implantation du microbiote intestinal
est majoritairement influencée par d’autres facteurs :

• La méthode d’accouchement : une césarienne expose à peu de germes alors qu’un

passage par les voies naturelles expose au microbiote vaginal de la mère notamment
des bactéries de la famille des Lactobacillus ou Prevotella. Les enfants non exposés au
microbiote maternel rencontrent donc différentes bactéries ; il a été constaté que ces
enfants developpent de manière générale un microbiote moins varié à l’âge adulte avec
notamment un présence plus importante du genre Clostridium.
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 • L’âge gestationnel : les enfants nés avant terme (avant 39 semaines d’aménorhéee),
présentent un système digestif immature, défavorable à la colonisation. Ils font un long
séjour à l’hopital et doivent aussi parfois être nourris de façon parentérale ou mis sous
respiration artificielle. Ils présentent donc un plus faible taux de bactéries anaérobies
commensales de la famille des Bifidobacterium ou Bacteroides et une colonisation plus
importantes par les bactéries opportunistes comme celles de la famille des
Enterobacteriaceae, Enterococcus, Staphylococcus, ou Clostridium.[9]

• L’alimentation du nourisson : il y a une différence marquée entre les nourissons

recevant un allaitement maternel et ceux qui ont une alimentation via des laits infantiles
en poudre. L’allaitement procure, de par l’ingestion de différents agents anti et pro-
microbiens, un système immunitaire beaucoup plus développé et tolérant aux différentes
bactéries non pathogènes. L’introduction progressive d’autres types de nourritures va
aussi entrainer une modification des populations bacteriennes présentes, par exemple
l’augmentation de l’apport protéique et la diminution de l’apport en saccharose (associé
avec la transition lait vers alimentation diversifiée) conduit respectivement à une
augmentation des bactéries de la famille des Lachnospiraceae et une diminution des
Bifidobacteriaceae. [10]

• L’IMC de la mère ainsi que la prise de poids pendant la grossesse est apparue comme
étant un facteur corrélant avec une modification du microbiote. Il a été observé que les
Bacteroides et les Staphylococcus sont plus nombreux dans les selles des enfants
durant les 6 premiers mois lorsque la mère se trouve en surpoids. Cependant les
données ne sont pas suffisantes pour exprimer une quelconque relation de cause à effet.
[11]

• L’environnement : deux facteurs environnementaux sont surtout mis en évidence par

les études. Premierement, la famille joue un role important sur la composition du
microbiote et notamment la présence ou non de frères et soeurs ou bien d’animaux de
compagnie. La présence d’un membre de fratrie plus agé est clairement corrélé à une
augmentation de la diversité du microbiote chez le nouveau né. [12] Le deuxieme facteur
environnemental est le facteur géographique : en effet le microbiote est lié aux habitudes
alimentaires et au style de vie inhérent à chaque région du monde. Ainsi il a été démontré
qu’un enfant né dans une famille de classe moyenne américaine possedait des bactéries
différentes d’un enfant né dans une zone urbaine dense au Bengladesh. [13]

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 • La génétique de l’hôte : il a été démontré que deux jumeaux vrais possédaient un
microbiote bien plus similaire comparé à d’autres membres de leur fratrie au même âge
(avec des conditions environnementales donc sensiblement similaires) [14]. Il est
cependant difficile à l’heure actuelle de distinguer la différence entre l’influence due à la
génétique d’un hôte et celle de son environnement.

L’ensemble de ces facteurs conduit à l’élaboration d’un microbiote qui restera sensiblement
similaire de l’âge de 2 ans jusqu’à l’âge adulte. Il pourra subir des altérations suite à une
infection et à la prise d’antibiotiques par exemple.

I.2.1.2. La personne âgée

Au-delà de 65-70 ans, le microbiote subit à nouveau des modifications : on dénote une
augmentation de la diversité des espèces retrouvées mais cela est associé à une diminution
du genre des Bacteroides et des Bifidobacterium avec une augmentation de toutes les
bactéries anaérobies surtout chez les patients âgés avec des antibiothérapies fréquentes. [15]

De manière générale on peut résumer cela par une augmentation du nombre d’espèces de
bactéries « nocives » et une diminution du nombre de bactéries ayant un rôle « positif » sur le
microbiote.

Ces modifications sont expliquées par plusieurs facteurs. La malnutrition est le premier
impliqué : réduction de l’odorat et du sens du gout, difficultés à mâcher et/ou avaler en raison
de l’érosion du tissu dentaire et de la perte musculaire, baisse de l’acidité au niveau de
l’estomac sont autant de raisons qui peuvent expliquer le mauvais équilibre alimentaire des
personnes âgées.

Un autre facteur impliqué est la diminution de la motilité intestinale qui impacte aussi
sévèrement le développement de certaines souches de bactéries. Une autre piste à explorer
est une modification de la composition du mucus chez les personnes âgées qui pourrait
modifier l’adhésion des bactéries entre elles. [16]

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I.2.2. Les fonctions du microbiote intestinal :
Le microbiote intestinal prend différents rôles au sein de l’organisme :

• Au niveau métabolique : il participe à l’absorption de certains nutriments, favorise le

processus de digestion et synthétise certaines vitamines
• Un role mécanique qui permet l’étanchéité de la muqueuse intestinale
• Un role immunitaire qui empêche la prolifération de certains micro-organismes
potentiellement pathogènes

I.2.2.1. La fonction métabolique

Le microbiote participe à une très grande variété de réactions de métabolisation qui sont le
résultat de la présence de certains substrats non digérés précédemment. En effet la partie
haute du tube digestif n’a pas la capacité intrinsèque de pouvoir digérer l’intégralité des
nutriments qui lui sont présentés. Ceux qui restent vont être transformés par le microbiote via
des réactions de fermentation ou de dégradation et ce sont alors ces nutriments transformés
qui vont pouvoir être absorbés par l’organisme et exercer un effet bénéfique.

Il est aussi à noter que les nutriments obtenus ne seront pas uniquement bénéfiques pour
l’hôte mais vont aussi permettre la survie et la prolifération des bactéries constituant le
microbiote lui-même.

Les substrats mis à la disposition du microbiote sont de deux natures : exogènes (apportés
par l’alimentation de l’hôte) et endogènes (apportés par l’hôte lui-même). La figure 3 résume
ces différents substrats ainsi que leurs proportions au niveau colique.

Figure 3 : Répartition des substrats endogènes et exogènes au niveau colique [17]

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Les substrats exogènes sont principalement des glucides provenant de végétaux (céréales,
fruits, etc…). On y retrouve notamment une partie de l’amidon, des polyosides constituant la
paroi externe des végétaux (cellulose, pectines), certains sucre-alcools, des oligosides et des
sucres de réserve.

Les substrats endogènes proviennent de différentes sources : des sécrétions exocrines

pancréatiques (qui du fait de leur nature protéique fournissent une importante réserve d’azote
pour le microbiote), de cellules épithéliales desquamées, des secrétions biliaires ainsi que des
mucines qui sont sécrétées par la paroi du tube digestif.

Dans le chapitre suivant, il sera expliqué plus en détail le devenir de ces différents substrats
ainsi que l’intérêt qu’ils présentent.

I.2.2.1.1. Le métabolisme des glucides

Le métabolisme glucidique sera résumé par deux types de réactions :

- Des hydrolyses (qui servent à découper les sucres complexes en sucres plus simples)
réalisées grâce à des hydrolases que l’hôte ne possède pas. Ces hydrolases sont
notamment produites par les Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus et
Roseburia ainsi que par quelques espèces des genres Enterococcus, Clostridium et
Eubacterium.

- La fermentation qui permet de transformer les sucres simples issus ou non des
réactions d’hydrolyse précédentes en unités d’énergie et en gaz. Elle peut être réalisée
par une grande partie des bactéries dominantes au niveau du colon. Les produits finaux
de cette fermentation sont les acides gras à chaine courte (voir figure 4).

Une des conséquences de ce métabolisme des glucides est la production de gaz et

notamment de H2. Ce gaz sera réutilisé in situ par les bactéries hydrogénotrophes et aboutira
3 réactions : la méthanogenèse, la sulfato-reduction et l’acétogenèse.

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 Figure 4 : Métabolisme des glucides [17]

I.2.2.1.2. Métabolisme des lipides et des stérols

Les acides gras parvenant dans le côlon subissent de multiples modifications (hydrolyse,
oxydation, réduction, hydroxylation...) à la suite de l’action des bactéries du microbiote
intestinal. Ces lipides proviennent de l’alimentation mais aussi de la bile qui amène le
cholestérol.

Il a aussi été montré que chez la plupart des individus, plus de 70% du cholestérol était
métabolisé par le microbiote et que ce pourcentage est directement influencé par la présence
de bactéries coprostanoligènes. Les individus métaboliseurs efficaces et non efficaces
présentant une différence d’un facteur 100 de nombre de ces bactéries présentes [18]. Ces
bactéries produisent une forme réduite du cholestérol, le coprostanol, qui est inabsorbable par
les intestins.

Ainsi ce microbiote en particulier peut réduire la quantité de cholestérol chez l’hôte et limiter
l’incidence de pathologies cardiovasculaires.
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D’autres stérols jouent aussi un rôle de substrats pour le microbiote, on peut citer notamment
les acides biliaires, dont une faible proportion échappe au cycle entéro-hépatique et arrive
jusqu’au colon pour être métabolisée.

Il est aussi important de citer les hormones stéroïdiennes qui peuvent être sécrétées au niveau
biliaire, elles seront alors métabolisées par le microbiote intestinal pour être ensuite intégrées
au cycle entero-hépatique.

I.2.2.1.3. Métabolisme des protéines

Le métabolisme des protéines implique différentes réactions : protéolyse, désamination et

transamination principalement (voir figure 5).

Figure 5 : Métabolisme des protéines [15]

Cependant nombre de ces métabolites ont une activité toxique pour l’hôte (phénols, indoles,
ammoniac, amines). Ils vont être réutilisés par la suite par le microbiote dans d’autres réactions
comme la fermentation des glucides. Un grand nombre d’espèces bactériennes coliques
possèdent une activité protéolytique.

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I.2.2.2. La fonction mécanique et immunitaire

La fonction mécanique du microbiote se rapproche de sa fonction immunitaire.

Pour ce qui est de l’aspect mécanique, la présence des bactéries commensales fait que celles-
ci occupent la place de bactéries potentiellement pathogènes, empêchant ainsi ces dernières
de s’implanter de façon durable. Le microbiote joue littéralement le rôle de film protecteur entre
ce qui va passer via la lumière intestinale et la muqueuse de l’intestin.

L’autre rôle du microbiote est sa contribution à l’imperméabilité de la « barrière intestinale ».

L’étanchéité de la muqueuse est assurée par les jonctions serrées situées entre les cellules
apicales de celle-ci. Ces jonctions sont des complexes protéiques relativement sensibles aux
agressions. Lorsqu’elles se rompent, différents facteurs pathogènes (micro-organismes,
toxines, allergènes) peuvent alors affecter l’hôte, occasionnant par la même une réaction
inflammatoire qui va auto-entretenir cette fragilité de la muqueuse.

Le microbiote va permettre d’assurer le renouvellement et la protection de ces jonctions via la

synthèse d’acides gras à chaine courte qui va alimenter les cellules de la muqueuse intestinale
et donc augmenter l’intégrité de cette dernière. La présence du microbiote va aussi permettre
la production d’immunoglobulines A (IgA) qui seront présentes en permanence au niveau de
la muqueuse et qui pourront ainsi être mobilisées rapidement en cas d’agression extérieure.

De plus, les bactéries du microbiote du tube digestif vont occuper les sites d’adhésion, utiliser
les nutriments nécessaires à la croissance des pathogènes, neutraliser leurs actions toxiques
voire produire des substances antimicrobiennes, les défensines.

Lorsque l’équilibre du microbiote est altéré, cela amène à une situation de « dysbiose » avec
des conséquences potentiellement néfastes pour l’hôte. Une dysbiose peut être caractérisée
de différentes manières : diminution du nombre de bactéries ; altération dans le rapport
bactéries inoffensives / pathogènes, etc…

Les facteurs pouvant induire une dysbiose sont multiples : infections (bactériennes, virales ou
parasitaires), changement brutal d’alimentation ou d’environnement, prise d’antibiotiques,
d’anti-inflammatoires ou d’autres médicaments pouvant influer sur le processus digestif (IPP,
absorbants, …)

Une fois le microbiote atteint, tout un ensemble de pathologies peut alors se déclarer. Il est
possible de corriger cette altération en faisant un apport de bactéries jouant un rôle positif, ce
sont les probiotiques.

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I.3. Les probiotiques

L’OMS en association avec la Food and Agriculture Organisation (FAO) a défini en 2001 les
probiotiques comme étant des :

« micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, produisent

un effet bénéfique pour la santé de l’hôte » [19]

Probiotique peut se traduire littéralement par « pour la vie » (pro = pour ; biota = la vie).

I.3.1. Historique des probiotiques et évolution de la définition

L’historique de la découverte des probiotiques remonte au début du XXème siècle où un

chercheur de l’Institut Pasteur, Elie Metchnikoff (sujet de l’Empire Russe naturalisé français),
cherche à améliorer la santé et prolonger la vie de l’individu.

Il pense le faire à l’aide de bactéries retrouvées dans le yaourt suite à une observation
montrant que les populations bulgares qui consommaient ces produits avaient tendance à
vivre plus longtemps et en meilleure santé. [20]

A la même période, Henri Tissier, un pédiatre, découvre que les selles d’enfants ayant la
diarrhée possèdent moins de bactéries en forme de Y (bifides) et émet l’hypothèse qu’une
complémentation avec ces bactéries permettraient de réguler l’état de ces enfants.

Ces découvertes et théories furent éclipsées par la découverte et la mise au point des
antibiotiques et restèrent dans l’ombre avant d’être remises en lumière dans les années 60
alors que les recherches concernant ce sujet recommencent à se faire plus nombreuses.

Le mot « probiotique » est évoqué pour la première fois par deux chercheurs (Lilly et Stillwell)
en 1965 qui publient un article dans la revue Science pour qualifier des facteurs promouvant
la croissance des micro-organismes. [21]

A partir de là, différentes définitions ont été proposées : Fuller en 1989 les définit comme étant
un « complément alimentaire microbien vivant qui affecte de façon bénéfique l’animal hôte en
améliorant son équilibre intestinal » [22]. Il y propose au passage des définitions concernant
les prébiotiques ainsi que les synbiotiques dont les définitions seront abordées plus tard dans
cette thèse.

En 1994, Huis in’t Veld, un chercheur néerlandais, les définit comme étant « une mono- ou
polyculture viable de micro-organismes qui, appliqués sur les animaux ou l’homme bénéficie
à l’hôte en améliorant les propriétés de la flore indigène » [23]. Cette notion de
microorganismes vivants est retrouvée à chaque fois.

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En 1998, une autre notion concernant les probiotiques est abordée. Guarner et Schaafsma,
proposent la définition suivante : « microorganismes qui, lorsqu’ils sont consommés en
quantité adéquate, confère un effet de santé sur l’hôte » [24].

Ce sont les premiers à pointer du doigt la nécessité d’apporter une dose appropriée de
probiotiques afin de pouvoir observer les effets bénéfiques sur la santé de l’hôte.

C’est donc en se basant sur ces deux notions que l’OMS est parvenue à proposer la définition
qui fait désormais consensus pour les probiotiques.[25]

L’intérêt scientifique est croissant dans ce domaine. Par exemple, il est facile de constater une
augmentation du nombre de publication en rapport avec les probiotiques : 5 fois plus de
référencement sur PubMed en 2022 par rapport à l’année 2012.

I.3.2. Règlementation
Au sein de l’Union Européenne, les probiotiques sont divisés en deux catégories en fonction
de leur condition d’application : médicament ou alimentaire.

La plupart des probiotiques commercialisés rentrent dans la deuxième catégorie où l’on peut
retrouver les compléments alimentaires sous forme galénique ou bien par exemple sous forme
d’aliments « fonctionnels » (par exemple un yaourt enrichi avec une souche de Lactobacillus).

I.3.2.1. Les médicaments probiotiques

Le Code de Santé Public (CSP) définit le médicament comme suivant :

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme

possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou
animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme
ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical
ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une
action pharmacologique, immunologique ou métabolique.

Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui
renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne
constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits,
soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des
propriétés de repas d'épreuve. […] »

Seuls certains produits probiotiques on fait l’objet en France d’une demande d’AMM
(Autorisation de Mise sur le Marché) en produisant des preuves de leur efficacité et de leur
qualité à travers les différentes phases d’essais réglementaires.

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Ces produits sont donc alors considérés comme des médicaments. On peut citer par exemple
les spécialités Ultra-Levure®, Bacilor® ou bien Trophigil®.

I.3.2.2. Aliments probiotiques

Une grande variété d’aliments contient naturellement des souches probiotiques : yaourts, kéfir,
kimchi sont des exemples parmi d’autres. On retrouve au final surtout des produits issus du
processus de fermentation. Ces derniers ont l’avantage de fournir un substrat aux souches
probiotiques présentes et de fournir un milieu de conservation optimal (par exemple les
produits laitiers sont de manière générale conservés au frais).

Le processus de fermentation en termes de conservation présente l’avantage de produire un

milieu acide qui empêche le développement de microorganismes potentiellement pathogènes.

Ainsi on retrouve dans le commerce nombre de yaourts enrichis en probiotiques qui eurent
possédé des allégations de santé positives pour le consommateur.

Il sera aussi retrouvé dans la catégorie des aliments probiotiques, les fameux compléments
alimentaires qui représentent une part importante des probiotiques vendus en pharmacie.

I.3.2.2.1. Compléments alimentaires

Les compléments alimentaires sont définis comme « des denrées alimentaires dont le but est
de compléter un régime alimentaire normal et qui constituent une source concentrée de
nutriments ou d’autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique ». Ces produits
sont destinés à être pris par voie orale et sont conditionnés en doses sous forme de
comprimés, gélules, pastilles, ampoules. [26]

I.3.2.2.2. Allégations de santé

En ce qui concerne les allégations de santé pour un aliment, l’autorité compétente en la
matière est au niveau européen l’EFSA (European Food Safety Authority) et l’ANSES au
niveau français.

Ces allégations sont de 3 types différentes :

- Les allégations de santé « fonctionnelles » qui font état d’un lien de cause à effet entre
un nutriment et une amélioration d’une fonction organique (cela inclut aussi une
amélioration de l’état psychologique et/ou comportemental) ou bien avec une influence
sur le poids du consommateur

- Les allégations de « réduction de risque » qui mettent en valeur la diminution du facteur

de risque du développement d’une pathologie en particulier

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 - Les allégations faisant référence à la croissance de l’enfant (par exemple « La vitamine
D est nécessaire à la croissance normale et au développement osseux chez l’enfant »)

Il existe une liste positive d’allégations pouvant être utilisées par les industriels voulant faire la
promotion des bienfaits de leurs produits disponible sur le site de l’EFSA. [27]

I.3.3. Dénomination

La dénomination des probiotiques se fait selon une nomenclature précise :

• Genre
• Espèce
• Désignation de la souche

Par exemple : Lactococcus lactis LA 103 ou Saccharomyces boulardii.

La désignation de la souche est importante car des bactéries d’une même espèce peuvent
posséder des propriétés différentes. C’est donc bien cette caractérisation de la souche qui
permet d’indiquer quelles sont ses propriétés.

Une très grande majorité des probiotiques sont issus des genres Lactobacillus et
Bifidobacterium.

I.3.4. Posologie

Le dosage des probiotiques par unités de prises (sachets, gélules, etc…), est souvent exprimé
en UFC : les Unités Formant Colonies, c’est-à-dire le nombre d’unités retrouvées encore
vivantes pouvant se multiplier et former une colonie sur de l’agar. On retrouve aussi des
concentrations exprimées en milliards d’unités.

Contrairement à la plupart des médicaments, il n’existe pas de posologie applicable pour tous
les probiotiques. Ainsi chaque produit commercialisé possède la sienne selon les effets qui
ont pu être observés chez l’être humain.

I.3.5. Autres définitions

Lorsque le terme « probiotique » a été évoqué pour la première fois par Lilly et Stillwell [21] ,
il était associé à un autre terme : les « prébiotiques ». Il s’agit « d’ingrédients alimentaires
résistants à la digestion qui induisent des changements spécifiques dans la composition et/ou
l’activité du microbiote intestinal produisant ainsi un effet bénéfique sur la santé de l’hôte ». Ils
jouent le rôle de substrats nécessaires au développement d’une partie du microbiote.

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Ces composés sont d’origines multiples mais il est surtout retrouvé des polyosides d’origine
végétale : les fructanes (inuline, fructo-oligosaccharides), qui sont des polymères de fructose,
sont les plus représentés.

Une autre définition est celle de « synbiotique » : il s’agit de produit qui combine à la fois un
prébiotique et un probiotique.

Plus récemment, ont été défini ce que sont les « postbiotiques ».

Ils comprennent les métabolites ou les composants de la membrane cellulaire libérés par les
probiotiques dont le but est l’amélioration de la santé de l’hôte lors d’une utilisation
concomitante avec des probiotiques.[28]

Figure 6 : Schéma résumant l'action des postbiotiques [28]

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I.3.6. Critères de sélection

Qu’est ce qui fait d’un probiotique un bon probiotique ? Pour répondre à cela un probiotique
doit respecter la définition de l’OMS, c’est-à-dire arriver en quantité suffisante et exercer un
effet bénéfique. Il s’en dégage alors plusieurs critères de sélection :

I.3.6.1. Survie des bactéries dans le tractus

L’efficacité des probiotiques découle directement de la quantité de microorganismes ingérés

qui atteint le site d’action. Ils doivent être vivants lors de la prise et le rester jusqu’à leur
destination.

La capacité de survie change beaucoup d’une souche à l’autre selon leur résistance naturelle,
mais aussi en fonction de la dose prise, des facteurs liés à l’hôte et de la forme galénique
employée.

Certains probiotiques sont détruits dès leur passage dans l’estomac alors que d’autres ont une
haute capacité de survie jusque dans les selles. Au niveau de l’estomac, la survie des
probiotiques dépend de leur capacité à tolérer le pH faible du milieu. Par conséquent, tout
microorganisme probiotique administré per os doit avoir une tolérance élevée à l’acidité du
milieu stomacal. Il a été démontré que cette résistance était augmentée par l’ingestion de
nourriture en même temps que celle du probiotique [29].

Ensuite, au niveau de l’intestin grêle, le pourcentage de survie des probiotiques est influencé
par la sécrétion de la bile. Les microorganismes qui survivent aux conditions acides de
l’estomac doivent alors faire face à l’action détergente des sels biliaires libérés dans le
duodénum.

Enfin, les souches probiotiques doivent aussi être sélectionnées en fonction de leur capacité
à tolérer les autres enzymes digestives libérées dans le milieu intestinal.

I.3.6.2. Adhésion des bactéries dans le tractus

Plus un probiotique restera en contact longtemps avec le milieu intestinal, plus il aura d’effet.
Il est donc important que celui-ci résiste au mieux au péristaltisme intestinal, et pour cela, sa
capacité d’adhésion (soit aux cellules intestinales soit au mucus) doit être élevée. Cette
capacité de fixation est une condition obligatoire à la colonisation et à la croissance.

Ce processus d’adhésion dépend surtout de la membrane de la souche probiotique et donc

de la composition de celle-ci. L’adhésion de microorganismes à une cellule épithéliale est
fonction de l’hydrophobie de sa membrane et de sa capacité d’auto-agglutination.

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L’adhésion est très variable d’une souche à l’autre et il est compliqué de l’évaluer in vitro. On
peut l’évaluer soit via des tests qui mesurent ces deux propriétés soit en mesurant directement
l’adhésion à des lignées cellulaires épithéliales intestinales comme Caco-2 ou HT-29. [30]

I.3.6.3. Innocuité

Tout probiotique doit ne représenter aucun risque pour l’hôte, c’est-à-dire qu’il ne présente ni
toxicité ni potentielle pathogénicité. Ainsi tout effet indésirable doit être étudié sur une souche
susceptible d’être utilisée : infectiosité, résistance aux antibiotiques, production de toxines,
hémolyse sanguine, activité métaboliques nocives, …).

Aujourd’hui, les souches utilisées en tant que probiotiques appartiennent toutes à la

classification GRAS (Generally Recognized As Safe) et sont issues de bactéries trouvées de
façon commensale dans l’intestin humain. Cependant de plus en plus de sources différentes
sont à l’étude dans le cadre d’une utilisation pour l’homme. Par exemple, des bactéries
retrouvées dans le lait de chameau (une souche de Lactobacillus plantarum) [31], ou bien dans
le quinoa (une souche de Lactobacillus lactis) [32]

La résistance aux antibiotiques est très importante à évaluer. En effet une souche avec une
importante résistance ne doit pas être utilisée afin qu’elle ne puisse pas transmettre cette
résistance via des transposons à d’autres microorganismes qui eux seraient potentiellement
pathogènes. La résistance est mesurée en recherchant via PCR des gènes de résistance
antibiotique. [33]

De plus, certaines bactéries probiotiques ont la capacité d’hydrolyser les sels biliaires en
produisant une enzyme, la cholyglycine hydrolase. Le fait de réduire ainsi la quantité de sels
biliaires peut altérer la composition du milieu intestinal avec des effets potentiellement
délétères, il faut donc s’assurer de ne pas utiliser de bactéries produisant cette enzyme en
trop grande quantité. Cette enzyme n’exerce cependant pas totalement un effet négatif
puisqu’elle assure tout de même la résistance de la souche probiotique face à l’action
détergente des sels biliaires et donc sa survie.

Enfin les genres Clostridium et Eubacterium ont la capacité de déshydroxyler les sels biliaires
produisant ainsi des sels biliaires secondaires qui peuvent nuire de manière importante à la
muqueuse intestinale. Ces mêmes composés augmentent le risque de cancer du côlon ainsi
que les calculs biliaires. Ces deux genres de bactéries sont donc exclus de l’utilisation en tant
que probiotiques. [34]

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I.3.6.4. Capacité à coloniser le milieu

Il est virtuellement impossible pour un microorganisme probiotique de coloniser entièrement

le microbiote de l’hôte, c’est-à-dire de s’implanter de façon durable. [35]

Ils ne font que transiter sans pouvoir se multiplier localement. Cela s’explique par la présence
d’une écrasante majorité de bactéries du microbiote autochtone. Selon la souche impliquée la
rémanence sera de 2 jours à 3 semaines.

Ainsi les traitements à base de probiotiques nécessitent une prise régulière afin que les
microorganismes ingérés puissent rentrer en compétition avec la flore locale.

I.3.6.5. Pouvoir antimicrobien (ou autre effet bénéfique pour la santé de l’hôte)

L’un des effets positifs des probiotiques pour l’hôte consiste en la capacité de ceux -ci à
pouvoir combattre les bactéries potentiellement pathogènes du milieu dans lequel elles vont
se trouver. Différentes voies sont possibles pour exercer cette action :

• Compétition pour les différents nutriments présents dans le milieu qui peut conduire à
un apauvrissement de celui-ci et un déclin des potentiels pathogènes
• Production de facteurs antimicrobiens
• Modulation de la réponse immunitaire de la membrane intestinale
• Augmentation de l’effet barrière

Cela-dit, il est difficile d’extrapoler le résultat des expériences menées in vitro sur la capacité
des souches testées pour être probiotiques à éliminer les pathogènes.

Cependant d’autres propriétés des probiotiques peuvent être recherchées comme les
propriétés hypocholestérolémiantes ou bien les propriétés modulatrices du système
immunitaire.

I.3.6.6. Facilité de production et conservation

La souche probiotique doit survivre à des facteurs de stress dus à la transformation de simple
colonie à un probiotique viable, à la mise en forme galénique et prêt à l’emploi.

Parmi ces procédés de transformation on peut citer la fermentation, la lyophilisation, les

variations de pH, température ainsi que la résistance au stress oxydatif et/ou osmotique. Il est
aussi crucial que les souches probiotiques sélectionnées soient génétiquement stables dans
le temps afin d’éviter le développement d’une éventuelle pathogénicité ou bien une perte de
productivité.

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Il est aussi possible qu’une souche puisse être altérée une fois mise en forme, pendant le
temps de stockage et jusqu’à la mise à disposition au patient. Il faudra donc vérifier que la
conservation du probiotique est optimale au cours du temps.

L’ensemble des différentes propriétés faisant un bon probiotique se retrouve résumé sur le
schéma ci-dessous [30].

Figure 7 : Résumé des critères de sélection d'un probiotique [30]

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I.4. Fabrication et galénique des probiotiques

La production à l’échelle industrielle des probiotiques se réalise en plusieurs étapes.

I.4.1. Sélection des souches et conservation

La première étape consiste à sélectionner la souche désirée en fonction de ses propriétés

selon les critères exposés plus tôt.

La deuxième consiste à isoler la souche et à la conserver à -80°C dans des tubes pour garantir
sa stabilité génétique au cours du temps afin d’éviter une altération des propriétés de la souche
par croisement avec d’autres bactéries.

Lorsque le processus de production est démarré, les tubes sont décongelés et mis en culture.
Tous les nutriments nécessaires doivent être présents dans le milieu, sachant que ceux-ci
doivent être stérilisés afin de garantir l’inoculum le plus pur possible. A ce stade, les bactéries
récupèrent leurs fonctions et recommencent à se reproduire.

I.4.2. Fermentation
Une fois que la pureté et la qualité de l’inoculum est jugée optimale, celui-ci est transféré,
toujours dans des conditions de stérilité absolues, vers un pré-fermenteur puis un fermenteur
afin que la multiplication se poursuive. Dans ces unités, les conditions de croissance comme
la température, Le pH et la pression sont en permanence contrôlées et optimisées pour
favoriser la reproduction des souches.

I.4.3. Centrifugation ou ultrafiltration

Les bactéries vivantes sont ensuite séparées du milieu de culture par centrifugation ou
ultrafiltration : environ 75% de l’eau est éliminée à ce stade, ce qui augmente la concentration
des bactéries vivantes de 50 à 100 fois plus. Les bactéries sont ensuite mélangées avec une
formule cryoprotectrice adaptée à la souche, pour les aider à survivre durant le processus de
lyophilisation.

I.4.4. Lyophilisation et broyage

Au cours de la lyophilisation, les bactéries sont exposées à une température très basse et
l’eau restante est éliminée par sublimation sous basse pression. On obtient alors un « gâteau »
qui contient une très faible quantité d’eau (environ 2 à 4% selon le processus).

Ce gâteau est broyé en une fine poudre, chaque grain de poudre peut contenir jusqu’à 1
milliard de bactéries. Cette poudre de bactérie est alors mélangée pour obtenir la formulation
souhaitée.

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I.4.5. Mélange
La poudre de bactéries peut être mélangée avec d’autres ingrédients tels que des agents de
charge ou des diluants qui vont agir pour obtenir la concentration désirée en bactéries, sous
un contrôle strict de la température et de l’humidité.

I.4.6. Conditionnement
Le produit fini va être mis dans la forme voulue : poudre en vrac, sachets, comprimés, sticks,
gélules, gouttes ou formes orodispersibles.

Cette étape est importante car c’est elle qui va conditionner la durabilité du probiotique dans
le temps.

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I.5. Les différents probiotiques

I.5.1.1. Les bactéries lactiques

Les bactéries lactiques ont été historiquement utilisée lors de la fabrication des produits laitiers,
ce sont des bactéries Gram +, anaérobies partiellement tolérantes à l’oxygène et capables de
fermenter les sucres en acide lactique (ou lactate) [36].

Cette fermentation se fait selon 3 voies : la voie homofermentaire qui ne conduit qu’a la
formation de lactate ; la voie hétéro-fermentaire qui permet la formation d’autres produits que
le lactate comme le CO2, l’éthanol ou l’acétate ; la voie fermentaire bifide (utilisée par les
Bifidobacterium) qui permet la synthèse d’acétate.

La plupart exigent un milieu nutritionnel complexe ce qui explique leur commensalité avec
l’intestin (milieu riche en glucides, acides aminés, peptides). Cette exigence découle, par
exemple, de l’incapacité de ces bactéries à pouvoir synthétiser certains acides aminés.

Les bactéries lactiques incluent les genres Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus,

Enterococcus, Lactococcus, Leuconostoc et Pediococcus. Selon leur morphologie, les
bactéries lactiques peuvent être divisées en trois catégories : les lactobacilles, les
bifidobactéries et les coques.

I.5.1.1.1. Les lactobacilles

Les lactobacilles sont des bactéries appartenant au phylum des Firmicutes, classe Bacili, ordre
Lactobaciliales et famille des Lactobacillacae. Leur morphologie s’apparente à un bâtonnet et
elles vont former des amas en petites chaines comme montré sur la figure 7 [37].

Leur dénomination pourra s’abréger via la lettre « L. », par exemple L. acidophilus.

Figure 7 : Lactobacillus plantarum [37]

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Les lactobacilles sont les bactéries majoritairement utilisées comme probiotiques, en
particulier Lactobacillus acidophilus, L. casei et L. rhamnosus, car ces trois espèces offrent
une bonne résistance à l’acidité gastrique et présentent un forte capacité d’adhérence aux
cellules intestinales.

I.5.1.1.2. Les bifidobactéries

Les bifidobactéries appartiennent au phylum et à la classe des Actinobacteria, à la sous-classe

des Actinobacteridae, à l’ordre des Bifidobacteriales et à la famille des Bifidobacteriaceae.

Anciennement classé dans les lactobacilles sous le nom de Lactobacillus bifidus, le genre
Bifidobacterium se différencie des autres bactéries lactiques par la présence d’une enzyme,
la fructose-6-phosphatase, qui leur permet de fermenter les sucres en synthétisant plus
d’acide acétique que d’acide lactique. On les reconnait aussi grâce à leur forme en Y (bifide)
comme montré sur la figure 8 [38].

Figure 8 : Bifidobacterium infantis [38]

Elles colonisent par voie orale, à partir de la flore vaginale maternelle, le tube digestif des
nourrissons entre le deuxième et le cinquième jour après la naissance et deviennent
dominantes. Leur implantation est favorisée par l’allaitement maternel.

La population de Bifidobacterium diminue ensuite avec l’âge chez les adultes, mais constitue
le microbiote dominant tout au long de la vie.

I.5.1.1.3. Les coques

On retrouve dans cette catégorie les bactéries des genres Streptococcus, Enterococcus,
Lactococcus, Pediococcus et Leuconostoc.

Parmi ceux-là, seuls les Streptococcus, les Enterococcus et les Lactococcus sont utilisés
comme probiotiques. Ces trois genres appartiennent au phylum des Firmicutes, à la classe
des Bacilli, à l’ordre des Lactobacillales et à la famille des Streptococcaceae. Cependant
certaines bactéries de ces catégories sont pathogènes, par exemple Enterococcus faecium.

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Elles se reconnaissent par leur petite forme sphérique ou ovoïde, le plus généralement
groupées en chainettes, paire ou tétrades comme montré sur la figure 9 [39].

Figure 9 : Enterococcus faecalis [39]

I.5.1.2. Les bactéries non lactiques

D’autres bactéries, dont le métabolisme diffère, peuvent être utilisées en tant que probiotiques.
On retrouve notamment Escherichia coli Nissle 1917.

I.5.1.3. Les levures

Les levures sont des champignons unicellulaires utilisés historiquement pour la fermentation
de certaines boissons alcooliques ainsi que pour la fabrication du pain. Elles sont plus
récemment utilisées comme probiotiques autant chez l’Homme que chez l’animal.

Deux souches en particulier sont utilisées : Saccharomyces cerevisiae et Saccharomyces

boulardii (figure 10) [40].

La découverte du pouvoir probiotique de ces deux souches est un bel exemple de sérendipité.
Au début du XXème siècle, dans l’objectif de trouver une souche de levure permettant la
fermentation de la bière dans les pays tropicaux (S. cerevisiae se développe de façon optimale
à 4°C), le docteur Henri Boulard découvre une souche utilisée par les autochtones vietnamiens
pour le traitement de la diarrhée. La levure se trouvait dans une préparation d’écorce de litchis,
elle a pu par la suite être isolée et reproduite pour donner le médicament Ultra-levure®.

Depuis les années 1970, de nombreuses recherches ont été effectués sur S. boulardii. Elles
ont permis à cette levure d’évoluer de la simple utilisation empirique à la démonstration de ses
multiples propriétés biologiques et de ses mécanismes d’action.

Ces mécanismes sont multiples : des effets trophiques, antisécrétoires et anti-inflammatoires

sur la muqueuse intestinale ; une stimulation du système immunitaire de l’hôte, notamment la
stimulation de la production d’IgA et la modulation de la signalisation cellulaire de l’hôte ; des

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effets spécifiques sur les bactéries pathogènes, en particulier par son activité protéolytique et
par l’inhibition de l’adhérence bactérienne aux cellules épithéliales. [41]

Figure 10 : Saccharomyces boulardii [40]

En plus de ses effets bénéfiques pour l’hôte, cette levure se caractérise par sa capacité de
résistance à la température et au pH acide de l’estomac ce qui permet d’assurer une
disponibilité optimale au niveau du tube digestif.

I.6. Les mécanismes d’action des probiotiques

Les probiotiques proposent de nombreuses manières d’améliorer la santé de l’hôte. Ces effets
ont été démontrés, laissant supposer qu’il n’y a pas de mécanisme de fonctionnement unique
mais bien de nombreuses et complexes interactions qu’il est difficile de pouvoir mettre en
évidence en intégralité.

De nombreuses hypothèses subsistent encore. Les mécanismes exposés par la suite ne sont
pas systématiques de tous les probiotiques car ils sont pour la plupart mis en lumière qu’avec
une seule souche.

Il est aussi supposé que le probiotique en lui-même n’est au final que peu actif, il serait surtout
question des enzymes, protéines de surface, molécules antibactériennes, qu’il transporte. A
ce moment-là le probiotique serait plutôt vu comme un véhicule de principes actifs qui emmène
ces derniers jusqu’à leur site d’action intestinal.

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I.6.1. Digestion

Les probiotiques permettent la synthèse et donc ainsi l’augmentation de nombreuses enzymes

digestives, entrainant ainsi une amélioration de la digestion et de l’absorption au niveau
intestinal. Ceci peut être bénéfique par exemple chez les sujets présentant naturellement un
défaut de production enzymatique (voir figure 11) [42].

Par exemple, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus et Streptococcus thermophilus sont

deux bactéries que l’on retrouve dans les yaourts. Celles-ci contiennent une enzyme, la
lactase, qui améliorera la digestion du lactose dans l’intestin grêle par comparaison à un lait
standard, même chez les individus dits hypolactasiques.

Figure 11 : Digestion du lactose avec et sans lactase [42]

Cette meilleure absorption et tolérance du lactose dans les yaourts s’explique par le fait que
la paroi des cellules de L. delbrueckii subsp. bulgaricus et S. thermophilus protège la lactase
endogène des bactéries de l’action hydrolysante des acides gastriques. Cette paroi est par la
suite dégradée par les sels biliaires dans l’intestin grêle, libérant ainsi les lactases de la
bactérie et permettant ainsi l’exercice des effets bénéfiques. L’ingestion de probiotiques peut
ainsi améliorer la condition d’un patient atteint d’une déficience en lactase [42].

D’autres probiotiques, notamment L. acidophilus et Saccharomyces boulardii, ont montré un

effet favorable sur la digestion du lactose, mais quantitativement moins prononcé.

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I.6.2. Transit intestinal
Le temps de transit est sous la dépendance de l’activité motrice intestinale et l’organe qui
régulera sa vitesse est le côlon. En effet, la durée de transit dans les autres segments du tube
digestif (œsophage, estomac, intestin grêle) est brève comparée à celle du transit colique.

Il a été démontré qu’une bactérie, Bifidobacterium animalis DN-173010 pouvait accélérer

significativement le transit, l’effet étant encore plus marqué chez les femmes présentant une
constipation chronique [43]. Une seconde étude a également montré que l’ingestion
quotidienne d’un ou de deux pots de yaourt enrichi en B. animalis DN 173010 diminue le temps
de transit de façon dose-dépendante ; cet effet peut même persister 6 semaines après l’arrêt
de l’ingestion des probiotiques [44]

Les mécanismes à l’origine de cet effet ne sont pas encore précisément connus, cependant
certaines fibres alimentaires ont montré un pouvoir accélérateur du transit et il est supposé
que ces fibres puissent être un produit de fermentation de ces bactéries [36].

La motilité intestinale joue un rôle important car elle permet de limiter la croissance des micro-
organismes au niveau des intestins. En effet, un transit accéléré induit une diminution du
développement du microbiote anaérobie (potentiellement pathogène) [45].

I.6.3. Production de molécules antimicrobiennes

Les bactéries du groupe des bactéries lactiques ont été très étudiées et ont montré leur
capacité à produire plusieurs substances à visée antimicrobiennes. On peut citer notamment
les bactériocines, des acides organiques, des acides gras libres, de l’ammoniac ainsi que du
peroxyde d’hydrogène.

Les bactériocines en particulier sont intéressantes. Il s’agit de peptides plus ou moins

complexes (certains peuvent atteindre plus de 30kDa) exerçant une activité bactéricide contre
les bactéries d’une espèce proche de la bactérie sécrétrice. Celles émises par les bactéries
lactiques ont montré une activité uniquement dirigée vers les bactéries Gram+, les bactéries
Gram- possédant une résistance naturelle contre ces peptides du fait de la présence de leur
membrane externe. Les bactériocines agissent en entrainant la formation d’un pore au niveau
de la membrane des bactéries cibles qui va induire la fuite vers l’extérieur des ions, acides
aminés et de l’ATP et donc entrainer la mort de la cible. Parmi les bactéries pathogènes
sensibles à ces bactériocines on peut citer par exemple Listeria monocytogenes. [46]

I.6.4. Modification du pH intestinal

On a vu que les bactéries lactiques via leur action de fermentation permettent la formation de
composés comme le lactate, l’acétate ou le propionate. Ce sont des composés acides qui vont

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induire un abaissement du pH intestinal. Cette acidification va inhiber la croissance de
certaines bactéries Gram- comme Escherichia coli et donc limiter leur pathogénicité. [47]

I.6.5. Compétition au niveau de l’adhérence

Il est démontré que, dans des conditions in vitro, des souches probiotiques ont le pouvoir
d’empêcher l’adhésion de pathogènes voire même de les déplacer de leurs sites de fixation
au niveau de l’intestin.

Une étude a montré que des pathogènes comme E. coli, Salmonella typhimurium ou Yersinia
pseudotuberculinum lorsqu’elles sont liées à des cellules épithéliales intestinales de la lignée
Caco-2 peuvent voir leur adhérence inhibée par différentes bifidobactéries et lactobacilles. [48]
[49]

Cependant il n’est pas démontré si cette compétition au niveau des sites d’adhésion est
uniquement due au meilleur arrangement stérique des bactéries probiotiques pour les
récepteurs. Elle est aussi possible, par exemple, en raison de l’action d'autres agents comme
les bactériocines produites par les probiotiques ou bien les défensines des cellules épithéliales
intestinales.

I.6.6. Compétition au niveau des nutriments

L’ajout de microorganismes supplémentaires au niveau du microbiote du fait de l’ingestion de
probiotiques va induire une augmentation de la demande en substrats. Cela va donc provoquer
un phénomène de compétition entre pathogènes et probiotique pouvant aboutir à une
diminution de la croissance des pathogènes.

I.6.7. Renforcement de l’effet barrière

L’épithélium intestinal est recouvert d’une couche similaire à un gel de mucus qui est composé
de mucines (des glycoprotéines). La sécrétion de cette couche est induite par des facteurs
neurogènes et influe sur la composition du microbiote environnant.

Ce mucus joue non seulement un rôle de couche de protection entre l’épithélium et le contenu
luminal de l’intestin mais aussi de barrière évitant l’adhérence et l’invasion par des organismes
potentiellement pathogènes comme Entamoeba histolytica ou Yersinia enterocolitica.

Des études ont montré que des probiotiques donnés par voie orale peuvent influer sur
l’expression du gène régulant cette production de mucines : une co-culture de Lactobacillus
rhamnosus GG et de Lactobacillus plantarum avec des cellules de la lignée HT-29 (qui sont
des cellules issues de l’épithélium intestinal) ont induit une augmentation in vitro des gènes
exprimant la synthèse des mucines. [50]

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De plus, différentes études ont montré que la prise de probiotiques provoque une
augmentation de l’imperméabilité intestinale, ce qui induit donc une augmentation de l’effet
barrière. On note dans ces études une stabilisation de l’épithélium intestinal ainsi qu’un
renforcement de l’intégrité de la barrière. Ces études sont menées sur des rats ou bien des
cochons d’Inde mais montrent des résultats encourageants. Le mécanisme précis induisant
cette stabilisation n’est pas connu. [51]

I.6.8. Immunomodulation

On estime qu’environ 70% des cellules du système immunitaire sont localisées au niveau de
l’intestin. Il forme le système immunitaire associé à la muqueuse intestinale ou GALT (Gut
associated lymphoïd tissue). Le GALT possède donc, comme tout le système immunitaire, une
capacité d’immunité innée (rapide et peu spécifique) et adaptative (spécifique et longue à
l’activation).

I.6.8.1. Stimulation de l’immunité innée

La réponse immunitaire innée est conditionnée par l’activation de plusieurs types de cellules :
macrophages, polynucléaires neutrophiles, cellules dendritiques, lymphocytes NK ainsi que
les cellules épithéliales intestinales. L’activation de ces cellules s’effectue par la
reconnaissance de certains motifs qui sont hautement conservés lors de l’évolution, les
MAMPS (microbial associated molecular patterns) qui peuvent être des fragments de matériel
génétique ou bien des lipides de surface. La reconnaissance de ces MAMPS induit une
cascade réactionnelle provoquant la synthèse de cytokines qui permettra ensuite la
destruction du matériel reconnu.

Des études in vitro ont montré que l’exposition directe de cellules immunitaires mononuclées
(PBMC) à des souches probiotiques comme L. bulgaricus, S. thermophilus, L. casei, L.
acidophilus, Bifidobacterium ssp ou L. helveticus a permis la production de cytokines pro-
inflammatoires. Cette réponse est dépendante de la souche et de la dose utilisée. [52]
Cependant ces études ne sont pas très représentatives des conditions réelles et de nombreux
biais existent.

Diverses études démontrent cependant une immunomodulation dans la cadre d’essais in vivo.
Par exemple, une même étude a démontré que L. rhamnosus GG induit une augmentation de
la réponse immunitaire chez le sujet sain alors que chez les sujets atteint d’hypersensibilité au
lait, l’effet contraire est observé et la réponse inflammatoire est diminuée. [53]

I.6.8.2. Stimulation de l’immunité adaptative

La mise en place de l’immunité adaptative (ou acquise) permet une réponse plus ciblée par
rapport à l’immunité innée. Celle-ci est spécifique d’un antigène et plus lente à mettre en
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œuvre. Elle fonctionne par l’activation de lymphocytes T CD4+ou CD8+ et de lymphocytes B,
ceux-ci conduisant à la production d’anticorps spécifiques (IgM, IgG, IgA) qui vont se fixer sur
la cible et entrainer sa destruction.

Les IgA en particulier au niveau de l’intestin ont une fonction spécifique au niveau de la
protection de la muqueuse. Lorsqu’un pathogène est identifié, ces IgA sont secrétées et vont
se fixer sur leur cible l’empêchant donc de passer la muqueuse intestinale, ce qui va forcer le
maintien du pathogène dans la lumière intestinale et induire une élimination par le
péristaltisme.

Il a été montré que lors d’épisodes diarrhéiques à rotavirus chez l’enfant, l’administration de
L. rhamnosus GG permettait une augmentation de la sécrétion d’IgA anti-rotavirus. [54]. Une
autre étude a montré que, lors de vaccinations orales contre le rotavirus, une supplémentation
en L. casei GG conduit à une réponse IgM anti-rotavirus plus élevée que chez les témoins non
supplémentés. [55]

Cependant, le nombre d’études démontrant ces interactions est au final faible, et on ne peut
pas, de façon certaine, extrapoler ces résultats à toutes les souches probiotiques pouvant
exister. De plus, l’augmentation d’IgA et/ou d’autres cytokines n’est pas un facteur pouvant
indiquer une prévention ou même une amélioration clinique des symptômes pouvant être
provoqués par un pathogène.

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II. Probiotiques et pathologies

Nous avons vu précédemment que les probiotiques exerçaient nombre d’activités bénéfiques
au niveau digestif. Il est donc logique que l’on puisse leur réserver une place dans le traitement
de certaines pathologies.

La plupart des pathologies concernées sont issues de la sphère gastro-intestinale, cependant

plusieurs pistes laissent à supposer qu’ils pourraient aussi être employés dans d’autres
pathologies comme certaines relevant de la neurologie ou de la psychiatrie.

Dans cette partie, il sera fait une présentation des pathologies en question, la physio-
pathologie, ainsi que les mécanismes expliquant l’action bénéfique des probiotiques.

II.1. Les pathologies intestinales

II.1.1. Les diarrhées

La définition de l’OMS de la diarrhée est « l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides
par jour, ou à une fréquence anormale pour l’individu. Elle est généralement le symptôme
d’une infection gastro-intestinale, qui peut être due à diverses bactéries, divers virus ou
parasites.

L’infection se transmet par la consommation d’eau ou d’aliments contaminés, ou d’une

personne à l’autre du fait d’une mauvaise hygiène. La diarrhée sévère entraîne une perte de
liquides et peut être mortelle, en particulier chez les enfants en bas âge et les personnes
malnutries ou immunodéprimées. » [56]

On peut noter aussi que la diarrhée peut aussi être d’origine médicamenteuse notamment
suite à la prise d’antibiotiques.

Il faut aussi considérer la durée de la pathologie : les diarrhées aigües à résolution rapide
c’est-à-dire moins de quatorze jours, aiguës persistantes lorsque la résolution s’effectue entre
quatorze et vingt-huit jours et les diarrhées chroniques au-delà.

Le traitement principal dans la prise en charge des diarrhées aigües est la réhydratation surtout
chez les populations fragiles comme les enfants et les sujets âgés. On surveillera surtout les
pertes de poids consécutives aux pertes liquidiennes : par exemple, chez un enfant une perte
de plus de 5% du poids habituel peut constituer un motif d’hospitalisation.

La réhydratation peut se faire à l’aide de solutions de réhydratation orale (SRO) comme

Adiaril®. Elles consistent en une solution contenant des glucides ainsi que du sel à diluer dans
un volume d’eau et à administrer à volonté à intervalles réguliers.

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D’autres médicaments peuvent aussi être utilisés dans les diarrhées : les ralentisseurs de
transit ( lopéramide – IMODIUM®), les antisécrétoires intestinaux ( racécadotril – TIORFAN®)
et les argiles ( diosmectite – SMECTA®). L’usage d’antibiotiques est parfois recommandé en
cas de découverte de germe spécifique et l’antibiotique utilisé est adapté à la situation.

En plus de ces médicaments, différents probiotiques ont démontré une action curative et
préventive sur des diarrhées d’étiologies variées.

Deux types de diarrhées seront ici étudiées : la diarrhée aigüe infectieuse et la diarrhée
associée aux antibiotiques.

II.1.1.1. La diarrhée aigüe infectieuse

Aussi appelée gastro-entérite, la diarrhée aigüe infectieuse est responsable d’environ 534 000
décès en 2017 chez les enfants de moins de 5 ans soit la troisième cause de décès. Ces
décès concernent surtout les pays en voie de développement dont l’accès aux soins et à
l’hygiène est réduit et dont le climat peut favoriser la propagation des pathogènes. [57]

En France, on estime environ 21 millions de cas par an de gastroentérite aigue [58]. La plupart
des cas se déclarent pendant la période hivernale et présentent une origine virale. Les virus
les plus souvent impliqués sont les Norovirus ainsi que les Rotavirus ou bien la bactérie
Escherichia coli. Les symptômes les plus souvent évoquées sont diarrhées hydriques,
douleurs abdominales, nausées, vomissements et fièvre. [59]

II.1.1.1.1. Physiopathologie
La physiopathologie des diarrhées infectieuses aigues est variée et dépend principalement du
germe impliqué dans l’infection.

Dans le cadre des diarrhées à rotavirus par exemple, il a été montré que le virus provoque une
altération des protéines de transport SGLT (Sodium/Glucose coTransporter) au niveau de la
muqueuse intestinale. Ces protéines permettent le transport à travers la membrane intestinale
du glucose et des ions Na+. Ainsi leur dégradation provoque une accumulation dans la lumière
intestinale de ces deux éléments.

Les rotavirus provoquent aussi une inhibition des disaccharidases, induisant ainsi une
mauvaise digestion des sucres.

Ces éléments mis bout à bout induisent la malabsorption des nutriments associée à l’inhibition
de la réabsorption de l’eau provoquant ainsi une diarrhée d’origine osmotique. [60]

On qualifiera ces diarrhées de « hydriques » ou « cholériformes » (l’infection à la bactérie

Vibrio cholerae provoque ces symptômes) et sont résultantes la plupart du temps de l’action
d’une toxine. Les diarrhées hydriques sont rarement associées à l’apparition de fièvre.
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Un autre type de diarrhée existante est la diarrhée dite « muco-sanglante » ou
« dysentérique », où l’invasion de l’entérocyte conduira à sa destruction, avec apparition de
lésions au niveau de la muqueuse pouvant aller jusqu’à l’œdème et l’hémorragie. Le résultat
sera l’émission de selles muqueuses et/ou sanglantes. Ce type de diarrhée est souvent
associée à l’apparition d’un syndrome fébrile. Les germes les plus souvent impliqués sont les
bactéries du genre Shigella, Campylobacter et Yersinia.

En tout cas, quel que soit le pathogène impliqué, il a été observé que des modifications du
microbiote intestinal ont lieu lors d’un épisode de diarrhée infectieuse : on notera surtout une
diminution des bactéries anaérobies comme Bifidobacterium, Lactobacillus ou Bacteroides
ainsi qu’une augmentation de la présence des bactéries aérobies.

II.1.1.1.2. Les probiotiques dans la diarrhée aigüe infectieuse

Nous avons vu précédemment que les infections intestinales touchent et altèrent le microbiote
tant quantitativement que qualitativement. Or, le rôle de barrière et de protection que joue ce
dernier vis-à-vis des infections a laissé penser aux chercheurs qu’une supplémentation en
probiotiques pouvait aider à rétablir l’intégrité du microbiote et accélérer le processus de
guérison contre l’infection. On verra ici que l’ingestion de probiotique peut jouer non seulement
un rôle curatif vis-à-vis de l’infection mais aussi un rôle préventif afin d’empêcher de futures
agressions.

Il existe énormément d’études prouvant l’efficacité des probiotiques dans le cadre de la

diarrhée aigüe infectieuse. Une méta-analyse portant sur l’efficacité de l’administration de
souche de Lactobacillus rhamnosus GG dans le cadre de diarrhée infantile regroupant 349
études différentes montre que l’administration d’un minimum de 1010 UFC par jour de cette
souche permet une réduction de la durée de la diarrhée. Cette diminution est notamment
marquée sur les infections à Rotavirus et lorsque la prise de probiotiques est faite rapidement.
[61]

Une autre souche intéressante est Saccharomyces boulardii présente dans la spécialité Ultra-
Levure®.

Par exemple, une étude a été menée comprenant une centaine d’enfants de 3 mois à 10 ans
présentant une diarrhée hydrique et recevant pour une moitié 250 mg de Saccharomyces
boulardii deux fois par jour en association à une SRO et pour l’autre moitié seulementla SRO
et un placebo pendant une période d’administration de cinq jours.

Le résultat a été une diminution moyenne de la durée des diarrhées de 4.68 jours pour le
groupe contrôle à 3.08 jours pour le groupe recevant Saccharomyces boulardii. L’étude montre

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aussi une diminution plus rapide de la fréquence d’émission des selles ainsi qu’une
amélioration de leur consistance. [62]

On peut donc en conclure que les probiotiques lorsqu’ils sont associés à la réhydratation
constituent un excellent traitement adjuvant pour la diarrhée d’origine infectieuse.

II.1.1.1.3. Un type particulier de diarrhée : la turista

La diarrhée du voyageur, aussi appelée turista est un type de diarrhée d’origine infectieuse
liée aux voyages. Elle touche surtout les personnes se rendant dans les pays en voie de
développement et concerneraient environ 20 millions de voyageurs par an. La plupart des cas
se produisent dans les deux semaines après le début du voyage et se résolvent dans une
fenêtre de quatre jours.

A la différence de la diarrhée aigüe infectieuse où l’origine virale est prédominante, ici le

pathogène principalement impliqué est dans 80 à 90% des cas une bactérie. Celles que l’on
retrouvera le plus fréquemment sont Escherichia coli, Campylobacter jejuni, et des bactéries
du genre Shigella et Salmonella. [63]

Le principal vecteur de contamination est la consommation d’eau ou d’aliments contaminés et

peut parfois nécessiter la prise d’antibiotiques (Ciprofloxacine) dans les formes importantes.

Les symptômes sont ceux d’une diarrhée muco-sanglantes avec les autres symptômes
habituels retrouvés dans le cadre d’une diarrhée aigüe infectieuse.

De nombreuses études ont été effectuées sur le sujet de la prévention de la diarrhée du

voyageur grâce au probiotiques, cependant toutes ne sont pas assez puissantes pour
permettre d’émettre des conclusions.

Il ressort cependant que parmi toutes les souches testées, seule Saccharomyces boulardii
CNCM I-745 présente un effet protecteur, là où L. acidophilus et L. rhamnosus GG ne
présentent pas de différences significatives. [64]

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II.1.1.2. La diarrhée associée aux antibiotiques
La diarrhée associée aux antibiotiques (DAA) est la principale cause de diarrhée d’origine
médicamenteuse. La DAA résulte d’un déséquilibre provoqué par le fait que le traitement
antibiotique va autant éliminer les bactéries pathogènes (ce qui est l’effet recherché du
traitement), que les bactéries du microbiote intestinal naturel de l’hôte.

Les antibiotiques les plus souvent impliqués dans la DAA chez l’enfant lors d’une prise per os
sont résumés dans le tableau suivant : [65]

Antibiotique % Incidence de DAA

Pénicillines G et V 1,2 – 3

Pénicillines A et M 11

Amoxicilline 1,2

Amoxicilline + Ac. clavulanique 19,8 – 23

Céphalosporines 9

Macrolides 8

Sulfamethoxazole / Triméthoprime 6

Tableau 1 : Tableau illustrant les antibiotiques les plus souvent associés à une DAA chez l'enfant [65]

II.1.1.2.1. Physiopathologie
Comme dit précédemment la cause de la DAA est le déséquilibre que l’on va retrouver dans
le microbiote consécutif à la prise d’antibiotiques. La diminution dans la diversité et la quantité
du microbiote qui en résulte va donc provoquer une altération des différentes fonctions que
remplit le microbiote :

- Le rôle barrière diminuant, la paroi de l’intestin sera plus susceptible aux infections et
autres agressions provoquant ainsi une inflammation pouvant conduire à différents
symptômes digestifs comme la diarrhée ou les douleurs intestinales.

- La capacité métabolique du microbiote diminuant, il y aura une modification de la

balance des électrolytes pouvant donc aussi provoquer une diarrhée osmotique.[66]

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Les DAA sont pour la plupart résolutives rapidement, après l’arrêt de l’antibiothérapie.
Cependant il existe une forme grave résultant de la prolifération de la bactérie Clostridium
difficile, la colite pseudomembraneuse. Elle touche principalement les sujets aux âges
extrêmes, les immunodéprimés ou les patients hospitalisés. [67]

Clostridium difficile est retrouvée normalement de façon asymptomatique chez 1 à 3% des

adultes sains. Dans sa forme pathologique, elle secrète deux toxines, la toxine A et la toxine
B, responsables de ses effets délétères. Ces toxines entrainent une dépolymérisation de
l’actine et la mort cellulaire des entérocytes. [68]

Cliniquement, on observe une diarrhée liquide abondante, une hyperleucocytose neutrophile

et, dans les cas sévères, une hypoalbuminémie. Les symptômes peuvent à terme aboutir à un
mégacôlon toxique potentiellement fatal.

La colite pseudomembraneuse tire son nom de la présence de plaques jaunâtres observées

lors de la coloscopie, les pseudomembranes (Fig 13) [68].

Figure 12 : Pseudomembranes observées à la coloscopie [68]

Le traitement de référence est la vancomycine par voie orale à raison de 125 mg, quatre fois
par jour pendant 10 jours pour les formes non sévères mais pouvant être augmenté jusqu’à 2
g par jour sur des formes plus graves. Le traitement de seconde intention est le métronidazole
par voie orale ou IV. [69]

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II.1.1.2.2. Probiotiques et DAA
Les études utilisant les probiotiques dans le cadre de la prévention de la DAA sont nombreuses
et beaucoup utilisent des souches ou des mélanges de souches différentes. Deux méta-
analyses datant de 2016 [70] et 2019 [71] mettent en évidence le même constat : seules deux
souches ont été assez étudiées :

- Lactobacillus rhamnosus GG réduit de 23% à 9,6% le risque de DAA chez l’enfant en

moyenne sur les 5 essais pris en compte. Il existe un effet de dose car le meilleur
résultat est obtenu avec l’essai utilisant le plus fort dosage (1 à 2 x 1010 UFC) obtenant
alors une réduction du risque de 71%. Ce rapport dose-effet n’est cependant pas mis
en évidence chez l’adulte. Une seule étude a évalué l’effet de L. rhamnosus GG dans
la prévention de DAA associée à une infection à C. difficile et n’a pas démontré d’effet.

- Saccharomyces boulardii réduit le risque de DAA de 20,9% à 8,8% sur les 6 essais
pris en compte et réduit aussi le risque de DAA associée à une infection à C. difficile.
La dose optimale à utiliser n’est pas clairement établie mais serait d’environ 500 mg/j
chez l’enfant et 1000 mg/jour chez l’adulte. A noter que ces dosages sont bien
supérieurs à ceux que l’on retrouve habituellement en vente dans la spécialité Ultra-
Levure® qui propose des dosages à 50,100 et 200 mg.

Beaucoup d’autres souches et associations de souches ont été étudiées et, même si elles
présentent des résultats intéressants, elles sont cependant en général plutôt réduites avec un
nombre de participants peu élevé ce qui ne permet pas de déterminer leur efficacité.

Il faut citer notamment cette étude où l’administration d’un yaourt contenant un mélange de
Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterim lactis (BB-12) et Lactobacillus acidophilus La-5
présente un effet bénéfique et diminue l’incidence de DAA chez l’enfant. [72]

Ainsi, de tous les résultats de ces études, il ressort que la prise de probiotiques contenant L.
rhamnosus GG ou Saccharomyces boulardii exerce bel et bien un effet sur la DAA et qu’il est
intéressant de conseiller ces produits aux patients dans un but préventif lors de l’initiation d’un
traitement par antibiotiques.

Les études menées dans le domaine utilisent la plupart du temps des protocoles
d’administration au-delà des symptômes et de l’administration de l’antibiothérapie associée. Il
est donc aussi important de recommander aux patients prenant des probiotiques de prolonger
la prise de ce dernier au-delà de la durée du traitement par antibiotiques afin d’obtenir un effet
régénérateur optimal vis-à-vis du microbiote intestinal.

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II.1.2. Le syndrome de l’intestin irritable
Le syndrome de l’intestin irritable (SII), aussi appelé « colopathie fonctionnelle » ou « côlon
irritable » (même si le terme est un mésusage car l’intestin grêle joue aussi un rôle dans cette
pathologie) est une maladie faisant partie des troubles fonctionnels intestinaux. Le terme
fonctionnel signifie qu’aucune anomalie des organes n’est en cause.

C’est une pathologie chronique qui associe douleurs abdominales et une altération du transit
(épisodes de diarrhées ou de constipations, voire une alternance des deux). C’est une maladie
impactant sévèrement la qualité de vie avec une tendance marquée de comorbidités
psychologiques (anxiété, dépression) et somatiques (fibromyalgie, fatigue chronique) et ayant
un impact économique significatif [73].

Le diagnostic est difficile et utilise depuis 2016 le critère Rome IV qui évalue la fréquence des
douleurs abdominales ainsi que les symptômes associés. Le critère Rome III qui était
auparavant utilisé, était beaucoup plus inclusif. Ainsi au niveau mondial, la prévalence du SII
est de 9,2% quand le critère Rome III est utilisé et de 3,8% quand on utilise Rome IV. Ce
pourcentage est très variable selon les pays. [74]

C’est une maladie qui touche plus les femmes que les hommes avec un ratio de 2/1 à 3/1
selon les études.

II.1.2.1. Physiopathologie
La physiopathologie du SII n’est encore à ce jour pas totalement élucidée. Il est supposé que
ce soit une pathologie d’origine multifactorielle impactée par des facteurs génétiques,
environnementaux et psychosociaux. Différents mécanismes sont mis en cause : motilité
intestinale anormale, hypersensibilité viscérale, dysfonctionnement du système nerveux
entérique, altération de l’intégrité de la paroi intestinale et une perturbation du microbiote. [75]

Il est aussi possible de développer un SII à la suite d’une infection intestinale importante : 10
à 20% des patients présentent des symptômes persistants ressemblant à ceux du SII à la suite
d’une infection. [76]

Il était supposé auparavant que le SII était une pathologie d’origine nerveuse, où une altération
du comportement avec de forts niveaux de stress ou une dépression pouvaient induire une
altération de l’épithélium intestinal et du microbiote. Ceci est supporté par le fait par exemple
que les personnes dépressives ont une modification de l’émission de certains
neurotransmetteurs (histamine, sérotonine) ou hormones comme le cortisol par exemple qui
peuvent conduire à une modification de la porosité de la paroi intestinale [77]. Cependant cette
approche n’est pas complète et ne permet pas d’expliquer la totalité des symptômes.

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La cause la plus souvent admise est l’origine intestinale du SII où la modification de la
perméabilité de la paroi intestinale et du microbiote est induite par un facteur extérieur :
infection, inflammation, antigène de la nourriture, médicament peuvent être par exemple à
l’origine de ces changements. Ceci induit une réponse immunitaire avec une prolifération des
cellules inflammatoires, la production de cytokines et une exacerbation de la réponse
immunitaire conduisant ainsi à l’ensemble des symptômes précédemment évoqués.

Cette cascade est aussi auto-entretenue par le fait que les symptômes induits vont provoquer
une modification comportementale (stress, dépression, somatisation) qui vont entrainer une
modification accrue au niveau de la paroi intestinale et du microbiote par les mécanismes
expliqués précédemment.

L’altération du microbiote présente comme conséquence principale la diminution du rôle

barrière favorisant la protection de la paroi intestinale et augmentant sa porosité. Elle est aussi
à l’origine d’une augmentation de l’émission de gaz intestinaux à l’origine des symptômes de
douleurs abdominales et la modification de la motilité intestinale. [78]

Enfin l’une des autres causes étudiées est l’aspect génétique du SII. Le SII est assez présent
dans des clusters familiaux et certaines mutations spécifiques peuvent être à l’origine des
symptômes évoqués comme celle du gène SCN5A qui code pour un canal sodique [79] ou
bien la déficience en sucrase-isomaltase, une anomalie congénitale qui entraine une
malabsorption des sucres et provoque des symptômes pouvant conduire à un SII. [80]

II.1.2.2. Traitement
Le traitement principal est symptomatique, le but est avant tout de diminuer l'inconfort
abdominal et d’améliorer les problèmes liés au transit. Pour cela différentes pistes sont à
explorer : premièrement on privilégiera une modification des habitudes alimentaires, et en cas
d’échec il sera proposé un traitement médicamenteux avec éventuellement une association
avec une prise en charge psychothérapeutique.

II.1.2.2.1. Régime alimentaire

Une des causes principales des douleurs dans le SII est la surproduction de gaz intestinaux.
Ces gaz sont produits par l’action de fermentation des bactéries du microbiote. L’altération de
ce dernier a provoqué une modification de sa composition avec une diminution de la diversité
des espèces présentes et une augmentation des bactéries responsables de la production de
gaz.

Un des traitements est donc de diminuer l’apport de ces sucres fermentescibles, les FODMAPs
(pour Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols). Ces
sucres sont surtout présents dans certains fruits (la pomme et la poire particulièrement),
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certains légumes (asperges, brocolis, choux, artichaut, poireaux principalement) ainsi que
dans certaines céréales comme l’orge, le blé et le seigle. Sont aussi concernés les aliments
contenant du lactose.

Ainsi une étude a montré qu’un régime faible en FODMAPs entraine une diminution
significative des symptômes associés au SII [81]. Il est recommandé de suivre ce régime de
façon stricte pendant 4 à 6 semaines avant de réintroduire petit à petit les autres familles
d’aliments.

Une méta-analyse suggère aussi l’utilisation de fibres solubles comme celles issues du
psyllium. [82]

II.1.2.2.2. Médicaments
En cas d’échec des mesures diététiques, un traitement symptomatique pourra être prescrit.
Le traitement en question sera fonction des manifestations du SII [83]:

• En cas de constipation, on utilisera des laxatifs de lest à base de graine de psyllium ou

d’ispaghul (dans la spécialité PSYLIA® ou SPAGULAX® par exemple) et/ou les laxatifs
osmotiques (à base de lactulose, macrogol, sorbitol)

• En cas de diarrhée, les ralentisseurs du transit sont préconisés comme le lopéramide

(IMODIUM®) ou bien un antisécrétoire comme le racécadotril (TIORFAN®)

• En cas de douleurs, des antispasmodiques sont recommandés. Les plus fréquemment

prescrits sont des associations d’antispasmodique et de siméticone pour traiter en
même temps le météorisme. On peut citer entre autres l’alvérine et le siméticone
(METEOSPASMYL®), l’association phloroglucinol et triméthylphloroglucinol
(SPASFON®), l’association phloroglucinol et siméticone METEOXANE®, la
trimébutine (DEBRIDAT®) et le pinaverium (DICETEL®).

• Dans les cas les plus importants, un médicament associant anxiolytique de type
benzodiazépine à un anticholinergique (qui va exercer un effet spasmolytique),
l’association chlordiazepoxide + clinidium (LIBRAX®), peut être prescrit. Il va permettre
de traiter à la fois les manifestations fonctionnelles ainsi que les manifestations
psychiques qui sont souvent associées dans le cadre du SII.

• Si le patient présente des complications psychologiques à cause de la pathologie, un

traitement antidépresseur peut être envisagé : les tricycliques de par leur nature
anticholinergique permettent en plus de ralentir le transit intestinal et sont donc
particulièrement appropriés. L’efficacité d’autres classes d’antidépresseurs n’est pas
démontrée [82].

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Il est à noter que la réponse au placébo lors des essais concernant le SII est forte : 30 à 40%
selon différentes études [84].

A noter aussi que l’intervention d’une psychothérapie peut aussi exercer des effets bénéfiques,
cependant peu de données existent encore quant à leur efficacité. Différentes techniques ont
été utilisées : psychothérapie de soutien, d’inspiration analytique, comportementale de type
cognitif, techniques de relaxation, yoga. L’hypnothérapie est aussi évoquée : elle aurait une
efficacité similaire à celui d’un régime pauvre en FODMAPs [85].

II.1.2.2.3. Les probiotiques et le SII

On a vu précédemment que les probiotiques avaient pour capacité de manipuler localement
les facteurs médiant l’inflammation. Il est donc légitime de se poser la question de leur
efficacité dans des pathologies comme le SII.

Une méta analyse de 2020 regroupant 13 études utilisant des spécialités contenant une ou
plusieurs souches de probiotiques chez des adultes compare les effets de rémission, rechute
et de qualité de vie sur les 10 dernières années. Elle en conclut que les effets sont
hétérogènes, inconstants et dépendent de la souche. Cependant l’innocuité des probiotiques
fait qu’ils ne sont pas totalement à exclure des traitements. [86]

On notera que deux souches ont eu des effets positifs : Lactobacillus plantarum DSM 9843 et
E. coli DSM17252 mais une grande hétérogénéité existe pour les études concernant ces
souches par rapport aux paramètres évalués et donc une conclusion formelle est difficile à
rendre. [82]. Les effets sont cependant plus marqués sur les symptômes de météorisme et de
flatulences.

Il est donc difficile de conclure de l’efficacité des probiotiques dans le cadre du SII. Cela étant
principalement dû au fait que les études existantes aujourd’hui concernent un nombre très
varié de souches avec des schémas d’administrations différents. A noter aussi que les critères
évalués dans les études sont assez différents en raison de la complexité de la pathologie ainsi
que de ses différentes manifestations.

On n’en sait donc pas assez et cela serait peut-être une bonne piste de recherche à l’avenir
de tester de façon approfondie certaines souches déjà étudiées avec des effets supposés
bénéfiques.

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II.1.3. Maladies inflammatoires chroniques des intestins
Les maladies inflammatoires chroniques des intestins (ou MICI) sont un groupe de maladies
regroupant deux pathologies : la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC).

II.1.3.1. Généralités et épidémiologie

Ces deux pathologies présentent un tableau similaire à celui du SII vu précédemment
cependant elles ajoutent un facteur supplémentaire : une dysfonction du système immunitaire.
On a donc un tableau inflammatoire induisant des lésions tissulaires qui peuvent provoquer
douleurs abdominales, diarrhées ainsi qu’un état général altéré avec de la fatigue, de la fièvre
avec dans les cas importants un état de dénutrition. Les lésions intestinales peuvent être
importantes au point de provoquer des sténoses ce qui nécessite une hospitalisation
d’urgence.

Elles ont aussi pour point commun d’évoluer de façon similaire : elles progressent par
« poussées », c’est-à-dire des phases symptomatiques avec différentes manifestations et une
durée variable selon les patients qui alternent avec des phases de rémission.

La différence entre ces deux pathologies va se situer quant à leur localisation (voir figure 13)
[87] :

- Dans la MC, l’inflammation peut être localisée sur l’ensemble du tube digestif, même
si la localisation la plus fréquente se trouve au niveau de l’intestin et de l’iléon terminal.
De plus les segments touchés peuvent êtres discontinus et multiples.

- Dans la RCH, l’inflammation se localise au niveau du rectum et peut remonter de façon

variable plus ou moins loin dans le colon, il n’y a pas d’atteinte intestinale.

Figure 13 : Illustration de lésions inflammatoires dans les MICI [87]

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Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées chez l’adulte entre 20 et 30 ans mais elles
peuvent survenir à tout âge et 15% des cas concernent les enfants. L’incidence est
relativement variable selon les pays : elle augmente selon le niveau de développement socio-
économique ainsi on la retrouve majoritairement au niveau de l’Europe du Nord-Ouest ainsi
qu’aux Etats-Unis mais elle est en développement partout ailleurs.

En 2018, la France comptait 233 600 personnes atteintes de MICI (environ 60% de MC et 40%
de RH) dont 55% étaient des femmes [88].

II.1.3.2. Diagnostic
Le diagnostic des MICI repose sur plusieurs facteurs cliniques, biologiques et d’observation
en imagerie. Lorsqu’un tableau symptomatique fait évoquer une MICI, il est recommandé de
faire un dosage sanguin de la protéine C réactive (CRP) qui est un marqueur d’inflammation.

On peut aussi rechercher la présence de calprotectine dans les selles : cette protéine est
secrétée par les cellules activées lors d’un stress ou un signal de mort cellulaire. On ne la
retrouve donc pas de façon importante chez un patient sain. Mais dans le cadre d’une MICI
où les lésions inflammatoires au niveau du tube digestif sont très importantes, on peut être
amené à retrouver cette protéine de façon plus fréquente dans les selles. C’est à partir d’un
certain seuil qu’on peut distinguer une MICI d’un SII plus bénin. Le dosage de la calprotectine
est aussi un bon indicateur de suivi de l’évolution de la maladie ainsi que de l’efficacité d’un
traitement. [89]

L’examen de référence reste tout de même l’endoscopie digestive. Il consiste à examiner

l’aspect du tube digestif du patient à l’aide d’une caméra. Cela va permettre d’aller évaluer in
situ l’aspect des lésions ainsi que leur gravité et leur localisation afin de définir la stratégie
thérapeutique la plus optimale.

II.1.3.3. Origine et physiopathologie

Tout comme les SII, les MICI ont une origine pas totalement élucidée, cependant certaines
pistes sont probables. Il s’agit d’une association de différents facteurs génétiques,
comportementaux et environnementaux.

Pour ce qui est de l’aspect génétique, l’analyse du génome de différents patients atteints ont
permis de déterminer la présence de plus de 170 gènes pouvant augmenter la prédisposition
à développer de telles pathologies. Par exemple exprimer le gène CARD15/NOD2
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augmenterait le risque de développer une MICI de 40 fois. Le génotypage des patients n’est
cependant pas une pratique courante et n’est pas d’une utilité avérée. [90]

Le risque de développer une MC est 4 à 6 fois plus important lorsque l’un des parents est
atteint.

Pour ce qui est des facteurs environnementaux : le tabagisme augmente d’environ deux fois
le risque de développer une maladie de Crohn. Il est associé à une évolution de la maladie
plus sévère en termes de fréquence et intensités de poussées. Le patient nécessitera en
conséquence des traitements plus lourds. Le sevrage tabagique est observé comme étant
bénéfique.

De façon assez paradoxale, le tabac possède un effet protecteur vis-à-vis de la RCH : en effet
le risque est 2,5 fois moins élevé chez les fumeurs et la maladie est de manière générale
moins sévère chez ces derniers. [91]

Le microbiote joue aussi un rôle dans l’évolution des MICI, il a été démontré qu’une altération
du microbiote était fréquente chez les patients atteints de MICI avec une augmentation de
certaines espèces peu présentes de façon commensale comme les Clostridium. Il est aussi
démontré qu’il y a une diminution de la diversité des espèces présentes dans le microbiote
[92].

Parmi les autres facteurs environnementaux, l’activité physique possède une activité
protectrice vis-à-vis de la MC, en stimulant les processus d’autophagie qui sont altérés dans
la MC (l’autophagie est la capacité d’une cellule à pouvoir éliminer ses constituants défectueux
afin d’éviter la lyse cellulaire). [93]

A noter aussi que d’autres facteurs sont protecteurs vis-à-vis des MICI, on peut citer
notamment l’allaitement, le fait d’avoir des animaux de compagnie, avoir plusieurs frères et
sœurs par exemple. Le fait de naitre par césarienne, augmenterait le risque de développer
une MC. L’appendicectomie réduit fortement le risque de RCH. [94]

L’exposition aux antibiotiques chez l’enfant augmenterait aussi le risque de MC mais aurait
peu d’incidence sur le risque de développer une RCH. Ceci est expliqué par le fait que
l’administration d’antibiotique chez l’enfant réduit la diversité du microbiote ce qui peut
entrainer des troubles métaboliques favorables au développement d’une telle pathologie. [95]

Parmi les facteurs comportementaux, on peut noter que l’existence d’une dépression est
fréquemment corrélée aux MICI et est souvent interprétée comme une conséquence des MICI,
cependant la dépression et plus généralement le stress sont de plus en plus évoqués comme
étant une cause probable de ces pathologies. [96]

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Ainsi l’ensemble de ces facteurs vont contribuer à provoquer plusieurs choses :

- Premièrement, une dysbiose avec les conséquences expliquées précédemment sur le

métabolisme.

- Une altération de la qualité des cellules épithéliales.

- Une augmentation de la perméabilité de la membrane intestinale

- Une réponse inflammatoire exagérée.

C’est l’ensemble de ces conséquences qui vont entrainer les symptômes évoqués dans les
MICI.

II.1.3.4. Traitements
L’objectif principal lors du traitement des MICI est de cibler l’inflammation. Ainsi différents
médicaments avec plusieurs mécanismes d’actions sont à évoquer selon le type et le niveau
d’atteinte chez le patient.

En raison de leurs localisations différentes, la MC et la RCH seront traitées différemment.

II.1.3.4.1. Traitement de la maladie de Crohn

Le traitement de la MC est dépendant de différents facteurs : premièrement la localisation des
lésions va exercer une influence sur les molécules choisies pour le traitement en raison de
leur tropisme en fonction des tissus à traiter.

Sur une MC avec localisation iléale ou iléocolique avec une activité légère à modérée, le
traitement de première intention lors des poussées sera le budésonide (spécialités
ENTOCORT® ou MIKIKORT®), l’avantage majeur qu’il présente étant qu’il entraine moins
d’effets indésirables.

Cependant en cas d’échec ou de localisation au niveau du colon, on envisagera d’autres

corticoïdes : bétaméthasone, dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisolone ou
prednisone.

Selon la fréquence des poussées, il sera nécessaire ou non d’associer un traitement afin de
contrôler la réapparition des rechutes. Ainsi une seule poussée sur une période de 12 mois ne
nécessite qu’un traitement corticoïde, mais si on note une fréquence d’au moins deux
poussées pour une même période de temps, alors il est recommandé d’associer un
immunosuppresseur comme l’azathioprine (IMUREL ®) ou le méthotrexate (IMETH ® et
METOJECT ®).

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Dans les cas les plus sévères, on envisagera l’utilisation de facteurs d’anticorps monoclonaux
anti-TNF : l’adalimumab (HUMIRA ® et ses biosimilaires AMGEVITA ®, HULIO ®, HYRIMOZ
®, IDACIO ® et IMRALDI ®) ou bien l’infliximab (FLIXABI ®, INFLECTRA ®, REMICADE ® et
RAMSIMA ®).

Deux autres anticorps monoclonaux possèdent une AMM dans le cadre de la MC, le
védolizumab (ENTYVIO ®), et l’ustekinumab (STELARA ®) à utiliser en 3ème intention après
échec d’un traitement conventionnel incluant un immunosuppresseur ou un corticoïde et au
moins un anti-TNF.

Si ces traitements sont en échec, il sera alors évoqué la résection chirurgicale des zones
lésées, notamment en cas de sténose. [97] [98]

Les médicaments de la famille des dérivés aminosalicylés (5-ASA) et notamment la

mésalazine (FIVASA ®, PENTASA ® et ROWASA ®) ne sont aujourd’hui plus recommandés
dans le cadre de la MC malgré le fait qu’elles possèdent une AMM pour cette pathologie dans
le cadre d’un traitement d’entretien.

II.1.3.4.2. Traitement de la rectocolite hémorragique

Le traitement de la RCH sera fonction de la localisation précise des lésions et de l’intensité de
celles-ci. Le traitement sera en deux phases : il consistera premièrement à induire une
rémission des symptômes inflammatoires, puis à instaurer un traitement pour maintenir cette
rémission.

Comme pour la MC, l’objectif du traitement sera de faire diminuer l’inflammation. Le traitement
principal et de première intention sera la mésalazine qui est un dérivé aminosalicylé qui
exercera une action anti-inflammatoire directe.

S’il s’agit juste d’une inflammation avec une localisation rectale (donc une rectite) d’intensité
légère à modérée, le traitement se fera initialement avec de la mésalazine en suppositoire
avec éventuellement une association en per os. En cas d’échec, on pourra mettre en place
une corticothérapie rectale ou per os avec poursuite de la mésalazine.

En cas de localisation sur le colon gauche avec une forme légère à modérée, il sera fait
d’emblée une association mésalazine en lavement avec une forme per os avec ajout de
corticothérapie en cas d’échec.

Si les lésions sont sur le colon et de manière étendue, il y aura seulement de la mésalazine
en per os, vec éventuellement ajout de corticoïdes si échec de la thérapie. Les formes les plus
sévères pourront être traitées avec, en plus, de l’azathioprine et/ou un anticorps anti-TNF et/ou
du védolizumab.

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Le traitement de maintien de la rémission sera souvent une adaptation posologique du
traitement ayant fonctionné dans le cadre de l’induction de la rémission. Cependant dans le
cadre des corticothérapies, celles-ci ne peuvent être maintenues à long terme, le traitement
privilégié sera alors de les remplacer par les anti-TNF ou l’azathioprine. [99]

Comme pour la MC, les formes les plus graves peuvent nécessiter un acte chirurgical.

II.1.3.5. Intérêt des probiotiques dans les MICI

L’utilité des probiotiques dans le cadre des MICI est un sujet qui a été bien étudié depuis
maintenant une quinzaine d’années. Beaucoup d’études pointent vers l’idée que
l’administration de probiotiques permet d’accélérer la rémission des poussées inflammatoires
et de diminuer leur occurrence.

Une étude en double aveugle randomisée montre par exemple que les probiotiques pourraient
être utilisés en remplacement de la mésalazine dans le cadre d’un traitement de maintenance
de rémission pour une RCH. En effet l’administration d’une souche d’E. coli Nissle offre des
résultats tout à fait similaires en comparaison avec le traitement à la mésalazine seule. [100]

Des résultats encore plus encourageants ont été observés lorsque ces probiotiques sont pris
en association avec la mésalazine : une étude a montré qu’une association de mésalazine et
de Lactobacillus rhamnosus GG était plus efficace que ces deux traitements pris
individuellement. [61]

Ces deux études ont aussi montré l’innocuité du traitement par probiotique sachant qu’aucune
des deux n’a rapporté d’effet indésirable majeur.

Beaucoup d’autres souches ont été étudiées et ont pu apporter des résultats similaires :
Saccharomyces boulardii, différentes souches de Lactobacillus ou bien de Bifidobacteria. [101]

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II.1.4. Le cancer colorectal
Le cancer colorectal, selon les chiffres de Santé publique France, se situe au 3ème rang des
tumeurs les plus fréquentes chez l’homme, et au deuxième rang chez la femme. Un peu plus
de 43 000 nouveaux cas sont détectés chaque année et environ 17 000 décès. Le taux de
survie à 5 ans est de 63%.[102]

C’est un cancer qui est dit « évitable » car une bonne hygiène de vie associée à un dépistage
précoce permet d’augmenter nettement la probabilité d’une rémission en cas de diagnostic de
ce cancer.

Il n’y a pas de signes avant-coureurs mais le cancer sera accompagné de rectorragies, une
anémie ainsi que de signes fonctionnels comme des douleurs abdominales, une modification
du transit ainsi qu’un amaigrissement.

Les facteurs de risque les plus reconnus dans le cadre de l’hygiène de vie dans ce cancer sont
la consommation de viandes transformées, la consommation d’alcool, le tabagisme et le
surpoids. En revanche les facteurs protecteurs sont la consommation de fibres alimentaires,
la consommation de produits laitiers ainsi qu’une activité physique élevée. [103]

Cependant d’autres facteurs rentrent en ligne de compte [104] :

- l’âge (sachant que le risque de développer ce cancer augmente au-delà d’une

cinquantaine d’années)

- la présence d’antécédents familiaux ou personnels de cancer colorectal ou non.

- la présence de MICI augmente nettement le risque de développer un cancer colorectal

sachant que plus la maladie est déclarée tardivement, plus le risque de cancer
augmente.

- des facteurs génétiques, notamment les personnes présentant un syndrome de Lynch

ou une polypose adénomateuse familiale.

II.1.4.1. Physiopathologie et implication du microbiote

Le cancer colorectal est une tumeur maligne de la muqueuse du colon ou du rectum, dans
plus de 60% à 80% des cas il fait suite à une tumeur bénigne, qui est appelée polype
adénomateux ou adénome et qui résulte de la prolifération des cellules des glandes de
Lieberkühn. La tumeur maligne est ainsi dénommée adénocarcinome.

La répartition des cancers colorectaux selon leur localisation se fait de la façon suivante : 20%
sur le colon distal, 30-40% sur le colon proximal, 30-40% sur le rectum.

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La formation de l’adénocarcinome (la carcinogenèse) est multifactorielle, mais un des
mécanismes pouvant l’expliquer est notamment l’exposition de la muqueuse intestinale a des
molécules dites carcinogènes.

Celles-ci sont de multiples natures mais, par exemple, le facteur environnemental qu’est la
consommation de viande transformées peut induire des lésions cancéreuses. En effet les sels
nitrités utilisés dans la conservation de la viande sont reconnus comme pouvant provoquer
une altération de la muqueuse.

Là où le microbiote peut entrer en jeu, c’est que celui-ci, du fait de sa fonction métabolique,
est responsable de la transformation de molécules pré-carcinogènes en carcinogènes actifs.
Ainsi il a été montré que les acides biliaires secondaires qui sont issus de la transformation
via une enzyme bactérienne peuvent provoquer chez l’animal une hyper-prolifération de
l’épithélium colique.

Cependant les bactéries peuvent aussi être responsables de la production de facteurs anti-
carcinogènes et ainsi exercer un rôle protecteur.

Plusieurs études ont démontré qu’une dysbiose et notamment la sur-représentation des

bactéries Escherichia coli et Fusobacterium nucleatum dans le microbiote est corrélée à un
développement du cancer colorectal (voir figure 14) [105]. Ces bactéries utilisent tout un panel
de facteur de virulence incluant la genotoxine et la colibactine pour E. coli et l’adhesine FadA
pour F. nucleatum.

Figure 14 : Schéma expliquant les mécanismes de la dysbiose

conduisant au cancer colorectal [105]
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Les trois molécules évoquées précédemment ont montré sur plusieurs modèles
expérimentaux avoir un rôle significatif dans le développement des adénocarcinomes. Les
mécanismes impliqués sont une combinaison de sur-inflammation et d’une invasion directe
des cellules de l’épithélium pouvant induire des altérations au niveau de l’ADN de ces cellules
[105].

II.1.4.2. Traitement
La prise en charge thérapeutique du cancer colorectal a différents objectifs : éliminer les
cellules cancéreuses, empêcher celles-ci de se développer et de s’étendre à d’autres tissus
du corps humain, essayer autant que possible d’éviter des récidives ainsi qu’améliorer la
qualité de vie du patient.

Le traitement sera individualisé en fonction du niveau d’atteinte du patient et va très souvent

combiner plusieurs axes de traitements :

- la chirurgie afin de retirer les portions de colon ou de rectum touchées ainsi que le
système ganglionnaire correspondant.

- la radiothérapie afin d’exposer les cellules tumorales à un rayonnement entrainant leur

élimination

- la chimiothérapie qui cherche à éliminer les cellules cancéreuses ou à les empêcher

de se multiplier avec notamment le 5-fluoro-uracile, la capécitabine (qui est un
précurseur du précédent), l’irinotecan, l’oxaliplatine, le raltitrexed ou la mitomycine.

- les thérapies ciblées d’anticorps monoclonaux qui vont attaquer les facteurs de
croissance des tumeurs comme le bévacizumab, le cetuximab, l’ipilimumab, le
nivolumab, le panitumumab ou le ramucirumab.

II.1.4.3. Les probiotiques comme traitement adjuvant au cancer colorectal ?

Comme la dysbiose est une des causes expliquant le cancer colorectal, beaucoup d’études
sont menées afin de déterminer si en corrigeant ce déséquilibre du microbiote, il ne serait
possible d’aider à endiguer le développement des adénocarcinomes.

Une étude a montré que les patients présentant un cancer colorectal avec un état de dysbiose
important (avec donc une sur-représentation de bactérie provoquant des effets pro-
inflammatoires) pouvaient voir leur microbiote modifié lors de l’administration d’un mélange
contenant Bifidobacterium lactis Bl-04 et Lactobacillus acidophilus NCFM ainsi que de l’inuline,
un prébiotique.

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Ceci a notamment conduit à une plus grande présence de bactéries produisant du butyrate,
une molécule qui est reconnue comme jouant un rôle protecteur de la muqueuse vis-à-vis des
cellules cancéreuses. [106]

La présence de ces bactéries produisant le butyrate est assez intéressante, ce dernier ayant
notamment pour propriétés : l’inhibition de la prolifération cellulaire, la réduction de
l’inflammation liée aux interférons gamma et un effet encourageant l’apoptose cellulaire et
l’expression de gênes antitumoraux. [107]

Cependant il est aujourd’hui trop tôt pour pouvoir se prononcer définitivement sur la nécessité
d’implémenter les probiotiques comme thérapeutique adjuvante au traitement du cancer
colorectal. Premièrement car les études concernent la plupart du temps des échantillons de
population trop faibles et ne présentant pas une diversité assez importante de niveaux
d’atteintes du cancer et deuxièmement car il reste encore beaucoup de travaux à effectuer
pour comprendre les différentes interactions existantes entre microbiote et le phénomène de
carcinogenèse.

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II.2. Autres pathologies présentant un intérêt pour un traitement probiotique
La plupart des pathologies abordées dans cette partie sont en cours d’investigation quant à
l’utilité d’un traitement probiotique.

En effet la variété des effets du microbiote sur l’organisme implique une multitude de
mécanismes et d’effets pouvant en découler et qui peuvent éventuellement exercer un effet
bénéfique pour l’hôte.

II.2.1. Anxiété et dépression

L’anxiété se définit comme étant une émotion ressentie comme étant désagréable qui
correspond à l’attente plus ou moins consciente d’un danger ou d’un problème à venir. Elle
est un phénomène normal mais peut prendre cependant un caractère excessif et possiblement
pathologique dans certaines situations : on parlera alors de troubles anxieux.

La dépression est définie comme étant une succession d’épisodes dépressifs caractérisés se
traduisant par de nombreux symptômes parmi lesquels la tristesse pathologique, la perte de
plaisir ou des symptômes cognitifs. C’est une pathologie avec des répercussions importantes
sur le plan socioprofessionnel et le risque de suicide est particulièrement élevé sachant qu’il
peut concerner 10 à 20% des personnes atteintes. [108]

Il y a une très importante présence de cellules nerveuses au niveau du tube digestif à tel point
que l’on parle de système nerveux entérique. Celui-ci exerce entre autres les fonctions de
régulation de la motricité digestive ainsi que des secrétions. Il joue aussi un rôle massif dans
l’émission de nombreux neurotransmetteurs comme la sérotonine ou la dopamine parmi les
plus importants.

Plusieurs études datant du début des années 2010 ont démontré une corrélation chez la souris
entre une modification du microbiote et un changement dans le comportement ainsi qu’un
changement de réponse face au stress et une modification de l’émission de certains de
neurotransmetteurs comme la sérotonine.[109]

Dès lors, les chercheurs ont cherché à savoir quels étaient les mécanismes impliqués. La
plupart des études concernant ce sujet sont surtout menées sur des modèles murins et ne
sont donc pas extrapolables à 100% vers l’Homme mais donnent des pistes intéressantes
[110] :

- La production de molécules pro-inflammatoires (cytokines) par des bactéries

pathogènes ou en réponse à celles-ci dans le cas d’une dysbiose entraine une
interruption dans la synthèse de sérotonine ou de dopamine ce qui entraine
d’importantes modifications au niveau de l’humeur

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 - Un état anxieux ou dépressif induit une modification de l’axe hypothalamo-hypophyso-
cortical. En résulte une surproduction de cortisol, « l’hormone du stress » qui a pour
effet à long terme entre autres de produire une diminution de l’immunité au niveau du
système immunitaire digestif qui ainsi rend plus vulnérable l’organisme à un
phénomène pro-inflammatoire.

- Les situations dépressives et anxieuses sont quasiment systématiquement corrélées

à des états inflammatoires au niveau digestif

- Les bactéries constituant le microbiote secrètent directement plusieurs molécules

pouvant réguler l’humeur de l’hôte comme le GABA (acide gamma-aminobutyrique),
certaines catécholamines et la sérotonine.

- Le rôle métabolique du microbiote de transformation des lipides en acides gras à

chaine courte et de l’hydrolyse des protéines influe grandement sur la composition des
membranes cellulaires au niveau cérébral ce qui va induire des changements au
niveau de la transmission de l’information

L’intérêt des probiotiques ici sera donc de permettre un rétablissement du microbiote normal
afin de promouvoir une activité anti-inflammatoire au niveau digestif. Cela permettra une
régulation de la sécrétion des neurotransmetteurs qui sont impliqués dans l’anxiété et la
dépression.

Aujourd’hui il n’existe pas de recherche engagée spécifiquement sur une souche probiotique
pouvant exercer des bénéfices sur la santé mentale mais le faisceau de preuves existant laisse
penser que des études peuvent être menées à ce sujet et que les probiotiques peuvent
constituer potentiellement un traitement adjuvant intéressant dans le traitement de ces
pathologies. [111]

II.2.2. Allergies
Il a été détaillé plus tôt comment les probiotiques peuvent exercer un effet contre les états
inflammatoires au niveau du tube digestif. Ces effets semblent aussi se répercuter sur
différentes sphères de l’organisme. En effet de nombreuses études ont pu montrer une
amélioration significative de la qualité de vie des patients lorsqu’ils associaient la prise de
probiotique à leur traitement habituel dans le cadre de phénomènes allergiques.

Une étude montre notamment que les patients atteints de rhinite allergique traités à l’aide
d’antihistaminiques H1 ou de budésonide ressentaient un allègement des symptômes
notamment au niveau oculaire, mais que malgré cela ils ne ressentaient que peu
d’amélioration au niveau nasal. [112]

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Un mélange de différentes souches de Bifidobacterium s’est révélé supérieur à un placébo
dans l’amélioration des symptômes ainsi que dans la qualité de vie chez des enfants
présentant des rhinites allergiques et de l’asthme allergique [113].

L’utilisation de probiotiques semble aussi être intéressante dans le cadre de l’une des allergies
alimentaires les plus fréquentes chez l’enfant : l’allergie aux protéines du lait qui touche environ
un bébé sur 40 en France. Une étude a démontré que l’utilisation de lait en poudre où les
protéines de lait sont hydrolysées associée à une supplémentation en Lactobacillus
rhamnosus GG réduit les manifestations allergiques liées à cette allergie aux protéines de lait
parmi lesquelles on retrouve, eczéma, urticaire, asthme ou bien une rhino-conjonctivite. [114]

II.2.3. Eczéma atopique (dermatite atopique)

De la même manière que les probiotiques peuvent se révéler efficace dans le traitement de
certaines allergies, des résultats encourageants sont observés du côté de l’eczéma atopique
qui est aussi une pathologie d’origine inflammatoire (à différencier de l’eczéma de contact).

Une étude menée sur 290 enfants d’un âge moyen de 10 mois prenant ou non un mélange de
Lactobacillus rhamnosus et de Bifidobacterium animalis subsp lactis pendant une période 6
mois a montré une forte diminution de l’incidence des cas d’eczéma : 4,2% pour le groupe
prenant des probiotiques, 11,5% pour le groupe placébo. [115]

Un résultat similaire a été observé chez des enfants d’une moyenne d’âge de 9 ans et dans
ce cas-là, l’utilisation d’un mélange de Bifidobacterium lactis CECT 8145, B. longum CECT
7347 et Lactobacillus casei CECT 9104 a même entrainé une diminution de l’utilisation des
corticoïdes par voie locale pour le traitement des poussées. [116]

Une piste explorée plus récemment est l’utilisation de probiotique non pas per os mais en
application directe sur la peau. En effet les patients atteints d’eczéma atopique présentent un
microbiote cutané altéré. De manière générale, sur toutes les expérimentations effectuées, il
a été montré une amélioration des symptômes et une modification temporaire du microbiote.
Cependant les techniques d’applications ainsi que les souches utilisées sont trop variées pour
conclure à une méthode précise pouvant permettre une réduction optimale des symptômes.
De plus le traitement ne s’avère que peu efficace sur les formes sévères. [117]

II.2.4. Parodontite
La parodontite est une inflammation chronique au niveau des différents tissus (gencives,
cément et os alvéolaire) autour des dents entrainant une destruction progressive de ces tissus.
Un stade avancé de parodontite peut conduire jusqu’à un déchaussement des dents ce qui
est une pathologie avec un très fort retentissement sur la qualité de vie des personnes
atteintes.
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Le facteur déclencheur de cette pathologie est principalement l’accumulation de la plaque
dentaire qui est un biofilm composé de certaines bactéries pathogènes et qui dans un état
physiologique normal ne sont pas autant représentées dans la sphère buccale, ce qui
correspond à la définition d’une dysbiose.

Le traitement habituel de la parodontite est une association de changement d’habitude

d’hygiène concernant la sphère buccale, avec éventuellement un traitement local antiseptique
voire antibiotique (doxycycline) et dans les stades graves, de la chirurgie buccale. Le
traitement probiotique viendrait en tant qu’adjuvant du traitement antiseptique.

Les deux genres bactériens les plus étudiés dans cette pathologie sont Lactobaccilus et
Bifidobacterium.

De manière générale, les études montrent que l’utilisation de probiotique jouent un rôle positif
dans la diminution de l’inflammation et de l’extension de la plaque dentaire [118]. Cependant
aujourd’hui, il y a beaucoup de souches qui ont été testées, pas toutes avec des résultats
concluants et il est encore difficile d’affirmer totalement qu’une souche spécifique obtient de
meilleurs résultats en raison de la très grande variété d’études menées ainsi que des critères
utilisés pour évaluer l’évolution de cette pathologie.

II.2.5. Microbiote vaginal, candidose vulvo-vaginale et vaginose

Le microbiote vaginal est différent du microbiote intestinal : il est composé de genres
bactériens différents et sa composition varie notamment en fonction du taux d’estrogènes. La
présence d’une grande majorité de Lactobacillus se fera lorsque les taux d’estrogènes sont
élevés c’est-à-dire après la puberté et avant la ménopause.

En revanche de la naissance à la puberté et après la ménopause, on retrouvera une plus

grande fraction d’espèces anaérobies.

Comme pour le microbiote intestinal, une dysbiose peut conduire à l’apparition d’infections
dont parmi les plus fréquentes sont la candidose vulvo-vaginale (provoquée par la prolifération
d’un champignon de genre Candida) et la vaginose (provoquée par la prolifération de multiples
espèces anaérobies).

Pour ce qui est de la candidose vulvo-vaginale, il a été démontré que l’utilisation de souche
comme Lactobacillus plantarum I1001 en association avec et après le traitement antibiotique
permet de réduire significativement le risque de rechute qui est pourtant assez élevé dans ce
genre de pathologie. [119]

Dans le cadre de la vaginose, une méta-analyse montre que les probiotiques obtiennent en
association avec les antibiotiques de meilleurs résultats que l’antibiotique seul.

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Il est aussi observé un plus faible taux de rechute et il est même observé que le probiotique
seul obtient un plus faible taux de rechute que l’antibiotique seul. [120]

II.2.6. Maladies cardiovasculaires

Il a été dit précédemment que le microbiote intestinal joue un rôle important dans le
métabolisme des lipides. Cette action métabolique a été montrée comme ayant des
conséquences sur différents facteurs influant l’incidence de maladies cardiovasculaires.

Par exemple, certaines molécules issues du métabolisme de la phopshatidylcholine par le

microbiote intestinal sont responsables d’une augmentation du risque d’athérosclérose. [121]

Il a aussi été observé que les patients présentant des coronaropathies possèdent moins de
bactéries produisant du butyrate et d’autres acide gras à chaine courte comparés aux
personnes saines. [122]

Une étude semble indiquer qu’une la consommation de probiotiques réduit le taux de CRP
dans le sang qui est un marqueur utilisé pour prédire le risque de maladie cardiaque [123]

Tout ceci semble donc indiquer que les probiotiques pourront peut-être un jour jouer un rôle
dans la prévention de maladies cardiovasculaires même si les résultats des études aujourd’hui
ne sont que dans des stades très préliminaires.

II.2.7. Diabète de type II

Plusieurs études semblent montrer qu’une supplémentation en probiotique a des effets sur la
glycémie des patients atteints de diabète non-insulinodépendant ainsi qu’une réduction du
taux d’hémoglobine glyquée qui est le reflet de la glycémie moyenne ainsi qu’un marqueur
d’importance dans le suivi de ce type de diabète. [124]

Il est aussi observé une diminution du taux de resistine, une hormone responsable de
l’insulino-resistance. [125]

Comme précédemment pour le cas des maladies cardiovasculaires, ces études cliniques ne
sont encore qu’au stade préliminaire et ne peuvent donc pas préfigurer d’une application de
l’usage des probiotiques dans le cadre de thérapies contre le diabète de type 2 même si les
pistes explorées sont tout de même encourageantes.

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Conclusion

Nous avons pu établir dans cette thèse le rôle très important que joue le microbiote
pour la santé de l’individu. Ses fonctions sont multiples, tant du point de vue métabolique avec
son implication dans la transformation de nombreux nutriments, qu’immunitaire avec nombre
de conséquences sur la potentielle apparition de pathologies. La composition du microbiote et
sa diversité joue un rôle majeur.

Les dysbioses, qui constituent un dérèglement de l’état normal du microbiote ont pour
résultat l’apparition de différentes maladies touchant la sphère gastro-intestinale avec
notamment pour les plus marquées, des diarrhées, des maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin, ou bien le syndrome de l’intestin irritable. Cependant de nombreuses pistes
semblent mettre en évidence que nombre d’autres pathologies ont un lien avec l’état de santé
du microbiote, notamment dans le cadre de la santé mentale ainsi que des pathologies ayant
pour origine un dérèglement du système immunitaire.

C’est dans ce cadre que l’usage de probiotiques afin de rétablir le microbiote dans son
état homéostasique habituel constitue une piste très intéressante dans le traitement de ces
pathologies.

Cependant, la nature même des probiotiques, qui sont des organismes vivants uniques
avec beaucoup de caractéristiques propres à chaque souche rend compliqué l’élaboration de
protocoles thérapeutiques evidence-based.

Ainsi pour faire un parallèle avec les traitements allopathiques, les études démontrant
un rapport dose-effet avec une même souche dans telle ou telle situation clinique sont rares.
Il est donc primordial que les recherches concernant ce sujet soient plus approfondies car
aujourd’hui il n’y a que peu de souches dont les effets sont connus et reconnus (on peut citer
notamment Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus rhamnosus GG par exemple).

En conclusion, il faut dire que l’avenir de la recherche sur le microbiote et les

probiotique conditionnera pour beaucoup l’émergence de nouvelles thérapeutiques qui
pourraient jouer un rôle important dans certaines pathologies graves comme les MICI ou bien
les cancers colorectaux.

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Annexes

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Serment De Galien

Je jure en présence de mes Maîtres de la Faculté et de mes condisciples :

- d’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma
reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement ;

- d’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter

non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement ;

- de ne jamais oublier ma responsabilité, mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine,

de respecter le secret professionnel.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les
mœurs et favoriser les actes criminels.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères, si j’y manque.

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Probiotiques : état des lieux des connaissances, rôles thérapeutiques actuels et à venir

Les probiotiques sont des spécialités contenant un mélange de micro-organismes vivants qui,
lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, produisent un effet bénéfique pour la santé
de l’hôte.
Le but de cette thèse est de faire un rappel sur les connaissances d’aujourd’hui dans le
domaine du microbiote, des probiotiques et des traitements existant à base de ces derniers.
Il sera aussi abordé les éventuels champs thérapeutiques futurs dans lesquels les probiotiques
pourraient représenter un intérêt.

Mots-clés : Probiotiques, Intestins, Thérapeutique, MICI, Dysbiose, Microbiote

Probiotics : state of knowledge, current and future therapeutic roles

Probiotics are specialties containing a mixture of live microorganisms which, when

administered in adequate quantities, produce a beneficial effect on the health of the host.
The purpose of this thesis is to review the current knowledge in the field of microbiota,
probiotics and existing treatments based on them.
It will also address the possible future therapeutic fields in which probiotics could represent an
interest.

Keywords : Probiotics, Intestines, Therapeutic, IBD, Dysbiosis, Microbiota