Pharmacie clinique en pédiatrie : prescriptions

inappropriées
Aurore Berthe-Aucejo

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Aurore Berthe-Aucejo. Pharmacie clinique en pédiatrie : prescriptions inappropriées. Santé publique
et épidémiologie. Université Paris Cité, 2021. Français. �NNT : 2021UNIP5248�. �tel-04580908�

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 Université de Paris

École doctorale Pierre Louis de Santé Publique ED 393

Laboratoire : Épidémiologie Clinique et Évaluation Économique appliquées aux Populations

Vulnérables UMR 1123 ECEVE

Pharmacie clinique en pédiatrie :

prescriptions inappropriées
Par Aurore Berthe-Aucejo

Thèse de doctorat en recherche sur les services de santé

Dirigée par Pr. Sonia Prot-Labarthe

Présentée et soutenue publiquement le 19 novembre 2021

Devant un jury composé de :

Pr. Valérie SAUTOU PU-PH Université Clermont Auvergne Rapporteure

Pr. Vincent GAJDOS PU-PH Université Paris Saclay Rapporteur

Dr. Marie-Camille CHAUMAIS MCU-PH Université Paris Saclay Examinatrice

Pr. Olivier BOURDON PU-PH Université de Paris Examinateur

Pr. François ANGOULVANT PU-PH Université de Paris Examinateur

Pr. Sonia PROT-LABARTHE PU-PH Université de Nantes Directrice

Titre : Pharmacie clinique en pédiatrie : prescriptions inappropriées.
Résumé : Le contexte de la prescription médicamenteuse chez l’enfant est complexe : évolution phy-
siologique et métabolique, prescription hors et sans AMM, formes galéniques non adaptées. Les enfants
sont exposés à un risque iatrogène plus important que l’adulte. Un outil de détection des prescriptions
inappropriées (POPI : Pédiatrie - Omissions et Prescriptions Inappropriées) a été développé en pédia-
trie. Nous avons évalué rétrospectivement la prévalence des prescriptions inappropriées (PI) en ville et à
l’hôpital. Le taux de prévalence des PI et des omissions de prescriptions (OP) étaient respectivement de
2,9% et 2,3% aux urgences pédiatriques et 12,3% et 6,1% en ville. L’étude de reproductibilité a permis
de constater un excellent accord inter-juge entre les médecins dans la détection des PI et entre les phar-
maciens dans la détection des OP. Les PI et les OP avaient une bonne concordance entre les différents
professionnels de santé. Enfin, nous avons pu adapter notre outil pour une utilisation internationale en
utilisant une méthode Delphi. Sur les 105 critères évalués, 80 critères ont obtenu plus de 75% d’accord
après le premier tour, 16 items ont été modifiés et 25 ont été supprimés. L’outil POPI international
final est composé de 73 items de PI et d’OP. Les principales raisons de modification ou de suppression
étaient des différences entre les recommandations des différents pays et l’indisponibilité du médicament.
Ces différents travaux ont permis d’évaluer la prévalence des PI en pédiatrie, de montrer que l’outil est
utilisable par différents professionnels. La facilité d’utilisation de l’outil a été approuvée par la majorité
des utilisateurs qui étaient prêts à l’utiliser dans leur pratique quotidienne. L’outil doit donc permettre
d’aider les professionnels de santé à détecter les PI/OP et d’améliorer la prise en charge médicamenteuse
des enfants.
Mots clés : prescription inappropriée, omission, pharmacie clinique, pédiatrie, iatrogénie, bon usage du
médicament

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Title : Clinical pharmacy in paediatrics : inappropriate prescriptions.
Abstract : The context of drug prescription in children is complex : physiological evolution and metabolic
changes, off-label prescription, unsuitable dosage forms. Children are at greater iatrogenic risk than adults.
A tool for detecting inappropriate prescriptions in paediatrics (POPI : Paediatric - Omission Prescriptions
and Inappropriate prescriptions) has been developed. We retrospectively evaluated the prevalence of
inappropriate prescriptions (IP) in community setting and in hospital. The prevalence of IP and omitted
prescriptions (OP) were respectively 2.9% and 2.3% in emergency department and 12.3% and 6.1% in
community setting. The reproducibility study showed excellent inter-judge agreement between doctors
in the detection of IP and between pharmacists in the detection of OP. The IP and OP had a good
agreement between the different healthcare professionals. Finally, we proposed an adaptation of our
tool for use in worldwide. Of the 105 criteria evaluated, 80 criteria obtained more than 75% agreement
after the first round, 16 items were modified and 25 were deleted. The final international POPI tool is
composed of 73 IP and OP. The main reasons for modification or deletion were differences between the
recommendations of the different countries and the unavailability of the drug. This work has allowed us
to assess the prevalence of IP in paediatrics and to show that the tool is usable by different professionals.
The ease of use of the tool was approved by the majority of users and they were ready to use it in their
daily practice. This tool can help healthcare professionals to detect IP/OP and improve the medication
management of children.
Keywords : inappropriate prescription, omissions, clinical pharmacy, paediatric, iatrogenic risk, drug safe
use

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 Remerciements
Je remercie ma directrice de thèse, le Professeur Sonia Prot-Labarthe de m’avoir encadrée sur ce
projet. Je te remercie pour tes précieux conseils et ta bonne humeur. Merci pour ton optimisme
à toute épreuve, tu as toujours le mot qu’il faut au bon moment. Merci pour ton soutien tout
au long de ces trois années de thèse mais également depuis que nous nous sommes rencontrées.
J’ai toujours pris plaisir à échanger et travailler avec toi.

Je remercie le Professeur Sautou et le Professeur Gajdos d’avoir accepté de juger cette thèse et
d’en être rapporteurs. Vos commentaires sont précieux. Je remercie le Professeur Olivier Bourdon
d’avoir accepté d’examiner ce travail. Merci de m’avoir accompagnée depuis le début de ma
carrière professionnelle et pour ton enseignement.

Je remercie le Docteur Marie-Camille Chaumais d’avoir accepté d’examiner ce travail.

Je remercie le Professeur François Angoulvant d’avoir accepté de faire de mon jury de thèse.
Merci pour tes précieux conseils dans la rédaction des articles et surtout quand les relecteurs
étaient un peu tatillons.

Un grand merci à Céline de m’avoir aidée dans ce projet de recherche. Ce fût un véritable plaisir
de t’avoir rencontrée et d’avoir travaillé avec toi. Merci à toute l’équipe de Robert Debré avec
qui j’ai partagé tant de moments, des plus durs aux plus joyeux. Mention spéciale à Christelle,
mon binôme de choc ! Un soutien professionnel et personnel. Tu es devenue une véritable amie !

Je remercie le Professeur Françoise Brion de m’avoir soutenue depuis le début de mon internat
de pharmacie, de m’avoir apporté de nombreux conseils et surtout de m’avoir donné envie de
faire de la pharmacie clinique.

Je remercie mes parents de m’avoir toujours soutenue dans tous mes projets. C’est promis, j’arrête
d’être étudiante après !

Un grand merci à mon mari, Mathieu, de m’avoir soutenue dans ce pari un peu fou. Merci d’avoir
été là dans les moments de doute. Merci pour l’aide que tu m’as apportée dans ce long périple
surtout dans la dernière ligne droite.

Merci à mes deux adorables amours, Gabrielle et Agathe. Elles ont su se montrer compréhensives
quand j’avais besoin de donner un coup de cravache à ce travail de thèse, même si cela n’a pas
été toujours facile pour elles.

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 Liste des publications au cours de la thèse

Articles publiés dans des revues internationales à comité de lecture

A. Berthe-Aucejo, H.P.K Nguyen, F. Angoulvant, X. Belletre, P. Albaret, T. Weil, R. Boulkedid,

O. Bourdon, S.Prot-Labarthe. Potentially inappropriate prescriptions and omissions in pediatrics :
detection by POPI in the emergency unit and in the ambulatory setting. POPI (Pediatrics :
Omission of Prescription and Inappropriate prescription. BMJ Open. 2019 ;9 : e019186. doi :
10.1136/bmjopen-2017-019186

A. Berthe-Aucejo, H.P.K Nguyen, F. Angoulvant, R. Boulkedid, X. Bellettre, T. Weil, C. Al-

berti, O. Bourdon, S. Prot-Labarthe. POPI - (Pediatrics : Omission of Prescriptions and Inappro-
priate Prescriptions) criteria amongst physicians and pharmacists : interrater reliability. Interna-
tional Journal of Clinical Pharmacy. 2019 Jun ;41(3) :734-740. https ://doi.org/10.1007/s11096-
019-00819-1

L. Sadozai, S. Sable, E. Le Roux, P. Coste, C. Guillot, P. Boizeau, A. Berthe-Aucejo, F. Angoul-

vant, M. Lorrot, O. Bourdon, S. Prot-Labarthe. International consensus validation of the POPI
tool (Pediatrics : Omission of Prescriptions and Inappropriate prescriptions) to identify inappro-
priate prescribing in pediatrics. PLoS One. 2020 Oct 5 ;15(10) :e0240105. doi : 10.1371/jour-
nal.pone.0240105. PMID : 33017423 ; PMCID : PMC7535059

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 Abréviations

AAC : Autorisation d’Accès Compassionnel

AAP : Autorisation d’Accès Précoce
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
APES : Association des Pharmaciens des Établissements de Santé du Québec
ARS : Agence Régionale de Santé
ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CME : Commission Médicale d’Établissement
CYP : Cytochrome
ESPGHAN : European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology And Nutrition
FDA : Food and Drug Association
GPIP : Groupe de Pathologie Infectieuse Pédiatrique
GFRUP : Groupe Francophone de Réanimation et d’Urgences Pédiatriques
HAS : Haute Autorité de Santé
ICH : International Council for Harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use
IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales
IPET : Improved Prescribing in the Elderly Tool
ISMP : Institute for Safe Medication Practice
KIDs : Key potentially Inappropriate Drugs
LAP : Logiciel d’Aide à la Prescription
LAD : Logiciel d’Aide à la Dispensation
MAI : Medication Appropriation Index
M3G : Morphine-3-Glucuronide
M6G : Morphine-6-Glucuronide
NPPG : Neonatal and Paediatric Pharmacists Group
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OP : Omission de Prescription
ORL : Oto-Rhino-Laryngologie
PMI : Prescription Médicamenteuse Inappropriée
PI : Prescription Inappropriée
PIP : Plan d’Investigation Pédiatrique
PIPc : Potentially Inappropriate Prescribing in children
POPI : Pédiatrie - Omissions et Prescriptions Inappropriées
PUI : Pharmacie à Usage Intérieur
PUMA : Paediatric Use Marketing Autorisation
RCPCH : Royal College of Paediatric and Child Health

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SFP : Société Française de Pédiatrie
SFPC : Société Française de Pharmacie Clinique
SNIIRAM : Système National d’Information Inter-Régime de l’Assurance Maladie
SPILF : Société de Pathlogie Infectieuse de Langue Française
SRO : Soluté de Réhydratation Orale
STOPP/START : Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions / Screening Tool to Alert to Right Treatment
TNF : Tumor Necrosis Factor

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Table des matières

1 Introduction 19
1.1 Pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.1.1 Spécificités de la pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.1.1.1 Qu’est-ce que la pédiatrie ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.1.1.2 Définition de l’enfant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.1.2 Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.1.2.1 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.1.2.2 Métabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.1.2.3 Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.1.2.4 Élimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.2 Autorisation de Mise sur le Marché en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
1.2.1 Manque d’autorisation de mise sur le marché pédiatrique . . . . . . . . . 29
1.2.2 Incitations au développement des médicaments en pédiatrie . . . . . . . 32
1.3 Iatrogénie en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.3.1 Iatrogénie liée à l’utilisation hors AMM/sans AMM . . . . . . . . . . . . 35
1.3.2 Iatrogénie liée à l’utilisation d’une forme ou d’un dosage non adaptés à
l’usage pédiatrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.3.3 Iatrogénie liée à l’administration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
1.4 Pharmacie clinique en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
1.4.1 Définition et évolution de la pharmacie clinique . . . . . . . . . . . . . . 43
1.4.2 Pharmacie clinique en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
1.4.2.1 Type d’interventions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
1.4.2.2 Impact de la pharmacie clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
1.4.2.3 Formations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
1.5 Prescriptions Inappropriées (PI) et Omissions de Prescription (OP) . . . . . . . 47

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 1.5.1 Définition/épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
1.5.2 Outils de détection des PI et OP en gériatrie . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.5.3 Outils en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
1.5.3.1 POPI : Premier outil (POPI 1, POPI 2) . . . . . . . . . . . . 49
1.5.3.2 Indicateurs et/ou outils . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
1.6 Positionnement et objectifs de la thèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

2 POPI 3 – Évaluation de la prévalence des prescriptions inappropriées en pé-

diatrie en milieu hospitalier et en ville 57
2.1 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.2 Article publié dans BMJ Open [169] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3 POPI 4 – Évaluation de la concordance inter-évaluateur entre professionnels

de santé 75
3.1 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.2 Article publié dans IJCP [170] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

4 POPI 7 – Validation d’une version internationale de POPI 87

4.1 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.2 Article publié dans PLoS One [171] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

5 Discussion 101
5.1 Prévalence des prescriptions inappropriées en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . 102
5.2 Satisfaction des utilisateurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
5.3 Un outil de pratique clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
5.4 Comparaison et adaptation de l’outil POPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
5.5 Limites de l’outil POPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.6 Perspectives de travail sur l’outil POPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

6 Conclusion 115

Annexes 116

A Outil POPI – Pédiatrie : Omissions et Prescriptions Inappropriées [158] 117

B Indicateurs en milieu ambulatoire en Grande-Bretagne [159] 121

Page 12 sur 168

C Indicateurs en milieu hospitalier en Grande-Bretagne [160] 125

D Outil PIPc – Potentially Inappropriate Prescribing in children [163] 131

E Outil KIDs – Key potentially Inappropriate Drugs [164] 135

F Outil NeoCheck [165] 141

Bibliographie 148

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Liste des tableaux

1 Définition des étapes de la vie d’un enfant [8, 9] . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2 Adaptation de la posologie des aminosides en fonction de l’âge gestationnel [38] 28
3 Recommandations sur l’utilisation de médicaments contenant des excipients à
effets notoires chez l’enfant [92] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4 Outils d’identification des prescriptions inappropriées et/ou d’omission de pres-
criptions en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5 Prévalence des prescriptions inappropriées et des omissions de prescriptions en

milieu communautaire selon différentes études [169, 172, 173] . . . . . . . . . . 103
6 Différences entre les outils de détection des prescriptions inappropriées et des
omissions de prescriptions en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

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Table des figures

1 Développement des facteurs physiologiques influençant la pharmacocinétique des

médicaments chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent [10] . . . . . . . . . . . 21
2 Évolution de l’activité des cytochromes en fonction de l’âge de l’enfant [10] . . . 24
3 Évolution de la demi-vie du diazépam au cours de la vie [39-41] . . . . . . . . . 29
4 Situations de prescriptions des médicaments selon l’autorisation de mise sur le
marché [54] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
5 Évolution de la proportion d’essais cliniques pédiatriques en Europe entre 2006 et
2015 [57] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
6 Impacts de la pharmacie clinique en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
7 Extrait de l’outil PIPc [163] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
8 Extrait de l’outil KIDs [164] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
9 Extrait de l’outil NeoCheck [165] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
10 Exemples de prescriptions inappropriées et d’omissions de prescriptions dans le
cadre de pathologies digestives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
11 Différentes étapes de l’élaboration, la validation et l’évaluation de l’impact de
l’outil POPI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

12 Thématiques de la discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

13 Satisfaction des utilisateurs de l’outil POPI (n = 11) . . . . . . . . . . . . . . . 105
14 Copie d’écran de l’outil MedStopper© . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
15 Copies d’écran de l’application POPI en cours de développement . . . . . . . . . 111

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Chapitre 1

Introduction

1.1 Pédiatrie

1.1.1 Spécificités de la pédiatrie

1.1.1.1 Qu’est-ce que la pédiatrie ?

Le nom « pédiatrie » vient du grec : « pais » signifiant l’enfant et de « iatros » faisant référence
au médecin. « Pédiatrie » signifie donc « médecine des enfants ».
La spécialité « pédiatrie », telle que nous la connaissons, s’est construite au fil du temps. Ini-
tialement, la place de l’enfant était très peu évoquée dans les différents traités de médecine et
concernaient la grossesse, le développement du fœtus (Hippocrate, Platon, Aristote) ou encore
l’éducation des enfants. Les documents relevant du traitement d’une maladie de l’enfant étaient
rares [1]. Quelques traités portant sur les maladies de l’enfant ont été rédigés au Moyen-âge en
Italie.
C’est en Angleterre que l’idée de la spécificité de la médecine chez l’enfant a été évoquée au sein
d’un traité portant sur les maladies aiguës de l’enfant en 1698 par le Docteur Walter Harris dans
lequel il définit la population pédiatrique : « Or, j’entends ici le terme d’enfant, non seulement
avec Galien dans un sens très étroit, comme n’ayant qu’un mois, deux mois, ou au plus trois
mois après sa naissance, mais dans un sens un peu plus étendu, ....j’étends l’enfance jusqu’à l’âge
de quatre ans. J’étends après cela la puérilité jusqu’à un âge plus avancé, je veux dire jusqu’à
quatorze ans » [2].
En parallèle, la pédiatrie française était plutôt centrée sur la naissance, les soins aux nourrissons
et, particulièrement, sur l’alimentation et l’éducation [1]. Ce sont Rilliet et Barthez, dans leur
« Traité clinique et pratique des maladies de l’enfant » qui pointent un retard de la France dans

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ce domaine [3]. Il a fallu attendre le début du XXe siècle pour que la spécialité « pédiatrie »
voit le jour grâce aux académiciens Grancher, Hutinel et Marfan avec comme sujet principal la
vaccination et les maladies infectieuses. Elle va se diversifier tout au long de ce siècle par l’in-
termédiaire du Professeur Robert Debré avec la déclinaison de la pédiatrie selon les différents
organes [1].
La pédiatrie est une discipline complexe. Elle concerne la prise en charge des pathologies infan-
tiles mais également le suivi du développement psychomoteur et physiologique de l’enfant. Elle
comprend également des actions de prévention, de dépistage de certaines maladies et de pro-
tection de l’enfant [4]. Le pédiatre est le médecin spécialiste de cette population. Les médecins
généralistes sont également amenés à prendre en charge des enfants et le seront de plus en plus,
vu la diminution du nombre de pédiatres sur le territoire français. La prise en charge d’un en-
fant fait intervenir plusieurs professionnels de santé (médecin, pharmacien, sage-femme, etc.) en
fonction des pathologies identifiées mais également des professionnels paramédicaux (infirmières,
orthophonistes, etc.) et non médicaux (assistante sociale, etc.). Cette pluridisciplinarité nécessite
une coordination entre tous ces professionnels et une formation aux spécificités de la pédiatrie
[5].

1.1.1.2 Définition de l’enfant

Tout au long de sa vie, l’enfant évolue d’un point de vue psychologique mais également physiolo-
gique. Cette notion a été introduite au cours du XVIIIe siècle par le suédois Rosen von Rosenstein
dans son Traité des maladies des enfants [6].

Selon son âge, l’enfant est dénommé : nouveau-né, nourrissons, enfant, adolescent [7]. Cependant,
selon les sources bibliographiques, les bornes d’âges peuvent s’avérer différentes. Ainsi, dans la
pharmacopée française, la catégorie « nourrisson » comprend les enfants de 1 mois à 30 mois alors
que l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for
Human Use (ICH) l’a définie de 28 jours à 23 mois [8, 9] (cf. Tableau 1). Il est donc important
de vérifier la définition de chaque catégorie d’âge lors de la consultation d’un document relatif à
la pédiatrie.

La diversité des patients pédiatriques ne touche pas que l’âge mais également le poids. C’est en
raison de cette diversité que les posologies pédiatriques sont ramenées au poids (mg/kg) voire à
la surface corporelle qui tient compte de la taille et du poids de l’enfant.

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 Tableau 1 – Définition des étapes de la vie d’un enfant [8, 9]

Pharmacopée Française ICH∗

Nouveau-né 0 à 1 mois 0 à 27 jours
Nourrisson 1 à 30 mois 28 jours à 23 mois
Enfant 30 mois à 15 ans 2 à 11 ans
Adolescent Non précisé 12 à 16-18 ans
∗
ICH : International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for human use

1.1.2 Pharmacocinétique

L’enfant n’est pas « un adulte miniature ». Le métabolisme est spécifique à chaque stade ou âge
et nécessitent d’adapter les posologies. La maturité organique et métabolique change tout au
long de sa vie et a lieu principalement lors des deux premières années de vie de l’enfant [10, 11].
Le parcours des médicaments au sein de l’organisme est dépendant de leur pharmacocinétique
(cf. Figure 1). Il est donc important de connaitre les spécificités de l’enfant afin de prévenir leurs
effets indésirables.

Figure 1 – Développement des facteurs physiologiques influençant la pharmacocinétique des

médicaments chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent [10]

1.1.2.1 Absorption

L’absorption des médicaments est influencée par plusieurs facteurs : le pH gastrique, la vidange
gastrique, la motilité intestinale, la fonction biliaire. Ces différents facteurs vont évoluer au cours
du développement de l’enfant.

Page 21 sur 168

Le pH gastrique va s’acidifier au cours des deux premières années de vie. Or, ce pH influe sur la
solubilité de certains médicaments. L’absorption des médicaments instables en milieu acide, tels
la benzylpénicilline, risque d’être augmentée. La biodisponibilité des médicaments de types acides
faibles (phénobarbital, phénytoïne) est diminuée [12]. Ces données sont difficilement interprétables
dans la pratique quotidienne. Les posologies suggérées dans les ouvrages de références en pédiatrie
tiennent compte des données disponibles chez l’enfant, et notamment des données d’absorption.
La maturité de la fonction biliaire est différente selon la prématurité de l’enfant. La vitesse
de synthèse des sels biliaires est réduite, entrainant donc une quantité moindre de ces sels dans
l’organisme. Ils sont nécessaires à l’absorption des médicaments liposolubles tels que les vitamines
D et E qui sont diminuées chez les prématurés. Une supplémentation en vitamine D est également
nécessaire chez l’enfant. Il est intéressant de noter que les posologies (dose par administration
et fréquence d’administration) dépendent de l’âge de l’enfant et/ou des apports alimentaires en
vitamine D [13] :

1. Nourrisson allaité : 1 000 à 1 200 UI/j ;

2. Nourrisson jusqu’à 18 mois alimenté :

— avec lait enrichi en vitamine D : 600 à 800 UI/j ;
— avec lait non enrichi en vitamine D : 1 000 à 1 200 UI/j ;

3. Enfant de 18 mois jusqu’à 5 ans : une dose de 80 000 à 100 000 UI en novembre et en
février ;

4. Adolescents : une dose de 80 000 à 100 000 UI en novembre et en février.

La vitamine D n’est pas un médicament anodin et nécessite une prescription médicale. Des
hypercalcémies sévères ont été décrites chez des nourrissons avec une néphrocalcinose entrainant
une hospitalisation. Ces cas étaient liés à l’administration de vitamine D via des compléments
alimentaires dans lesquels la concentration en vitamine D était élevée [14]. La Société Française
de Pédiatrie (SFP) a alerté les professionnels de santé afin de les sensibiliser au risque toxique de
la vitamine D, à l’automédication et aux achats de ces produits sur Internet.
Un autre exemple concerne l’absorption cutanée. Le rapport surface/poids du nouveau-né est plus
élevé que celui de l’adulte. Par conséquent, pour une application d’un médicament sur une même
surface donnée, l’absorption du médicament ou des excipients sera plus élevée chez le nourrisson
que chez l’adulte. Le risque engendré est leur passage systémique, pouvant entraîner une toxicité.
Pour illustrer ce propos, nous pouvons citer les patchs Lidocaïne/Prilocaïne (Emla® ) utilisés
pour anesthésier la peau de l’enfant avant un acte douloureux (vaccination, biopsie, etc.). Dans

Page 22 sur 168

l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), il est indiqué que chez le nouveau-né et le nourrisson
de moins de 3 mois, la surface maximale d’application est de 10 cm2 (= 1 patch) [15]. Le risque
pour ce médicament d’une absorption trop importante est la survenue d’une méthémoglobinémie
[16].

Que retenir ?
Administration cutanée
• Éviter l’application prolongée des médicaments utilisés en topique et/ou limiter la
surface de pose
Lidocaïne/Prilocaïne (Emla® ) : chez le nouveau-né et nourrisson de moins
de 3 mois, ne pas dépasser une surface maximale de 10 cm2 (= 1 patch)
en raison du risque de méthémoglobinémie

Administration orale
• Il n’existe pas de règles d’adaptation posologique pour les médicaments impactés
par le pH. Les ouvrages de références en pédiatrie indiquent des posologies qui
tiennent notamment compte de ces différences d’absorption.
• Penser à la supplémentation en vitamines à la naissance et tout particulièrement
pour la vitamine D :
– Nourrisson allaité : 1 000 à 1 200 UI/j
– Enfant de moins de 18 mois :
– Recevant du lait enrichi en vitamine D : 600 à 800 UI/j
– Recevant du lait non enrichi en vitamine D : 1 000 à 1 200 UI/j
– Enfant de 18 mois à 5 ans et adolescent de 10 ans à 18 ans : deux doses de
charge trimestrielle de 80 000 à 100 000 UI/j en hiver
– Attention particulière sur la vitamine D et compléments alimentaires :
– La vitamine D est un médicament sur prescription médicale
– Ne pas acheter sur Internet des compléments alimentaires à base de
Vitamine D dont les concentrations et les excipients associés sont incertains
– Risque d’hypercalcémie en cas d’erreur d’administration

1.1.2.2 Métabolisme

Le métabolisme est également variable chez les enfants et va évoluer au cours du temps. Ceci
concerne les enzymes métaboliques ou certains transporteurs. L’activité des cytochromes se met
en place progressivement (Figure 2).

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 Figure 2 – Évolution de l’activité des cytochromes en fonction de l’âge de l’enfant [10]

Pour certains médicaments, la métabolisation par un cytochrome est l’étape qui rend le médi-
cament actif (clopidogrel). Dans ce cas, la quantité de médicament actif disponible après méta-
bolisation est plus faible si le cytochrome n’est pas encore pleinement fonctionnel. A l’opposé,
la métabolisation est le plus souvent le mécanisme d’élimination du médicament. La demi-vie de
ces médicaments est alors allongée par rapport à celle de l’adulte tant que le cytochrome n’est
pas encore pleinement actif. La phénytoïne, utilisée dans la prise en charge d’un état de mal
épileptique, est métabolisée par les cytochromes CYP2C9 et CYP2C19, dont l’activité se met en
place progressivement. La demi-vie est de 75h chez le prématuré et de 20h chez le nouveau-né. Il
existe donc un risque majeur de surdosage chez le prématuré, si l’on ne tient pas compte de ces
paramètres. Un autre exemple est celui de la caféine. Deux études ont montré que les nouveau-
nés de mères ayant eu une consommation importante de café pendant leur grossesse, avaient un
petit poids à la naissance [17, 18]. La caféine est métabolisée par le CYP1A2. Or, l’activité de
ce cytochrome ne débute qu’à partir du premier jour de vie. Lors de la grossesse, le fœtus n’est
pas capable de le métaboliser et donc de l’éliminer. Il est recommandé aux femmes enceintes ou
allaitantes de limiter leur consommation en café à 3 tasses par jour (environ 300 mg/j de caféine)
[19].
La codéine est un médicament métabolisé par le CYP2D6 en morphine puis glucurono-conjugué
en morphine-6-glururonide (M6G) et morphine-3-glucuronide (M3G). Le M6G est un métabo-
lite plus actif que la morphine et le M3G. Chez le nouveau-né, cette enzyme est immature. Il
existe un polymorphisme génétique sur le CYP2D6. Certains patients sont métaboliseurs rapides
de ce cytochrome entrainant une transformation plus rapide de la codéine en M6G, responsable
d’une toxicité. Des cas de dépression respiratoire ont été notifiés aux États-Unis chez des en-

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fants traités par de la codéine dans le cadre de la prise en charge de la douleur post-chirurgicale
notamment après une amygdalectomie. Le rapport bénéfice risque a été réévalué entrainant une
contre-indication de la codéine chez l’enfant de moins de 12 ans [20-22]. La Haute Autorité de
Santé (HAS) a émis des recommandations pour la prise en charge de la douleur chez l’enfant
[23]. Le traitement de première intention reste le paracétamol pour les douleurs faibles à mo-
dérées. La prise en charge des douleurs modérées à intenses repose sur l’ibuprofène. Une autre
alternative à la codéine est le tramadol. Ce médicament présente deux inconvénients. L’AMM
n’est qu’à partir de 3 ans et plusieurs cas de dépression respiratoire ont été décrits [24, 25]. Le
tramadol est métabolisé d’une part, par le CYP3A4 en métabolite inactif et d’autre part, par le
cytochrome CYP2D6 pour être transformé en métabolite actif. Il existe donc le même risque de
toxicité liée au polymorphisme du cytochrome CYP2D6 [26]. Le choix entre l’ibuprofène et le
tramadol se réalise selon les risques de saignements ou de dépression respiratoire. La fiche Mémo
de la HAS reprend le choix privilégié des différentes molécules en fonction de la situation clinique
[23]. En cas d’échec des traitements ou en cas de douleur intense, la morphine est privilégiée mais
elle reste difficilement prescrite en raison du risque de détournement. De plus, il n’existe pas de
forme galénique et de dosage adaptés à l’enfant. L’Oramorph® a l’AMM à partir de 6 mois [27].
La présentation actuelle est un flacon compte-goutte, mais la vitesse d’écoulement des gouttes
et leur concentration le rendent difficile à utiliser en pratique chez les plus jeunes. Des formes
buvables unidoses existent également mais à partir d’une dose de 10 mg.

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 Que retenir ?
Prise en charge médicamenteuse de la douleur chez l’enfant : alternatives à la codéine
d’après la fiche mémo HAS [23]
• Contre-indication de la codéine chez l’enfant de moins de 12 ans
• Douleur faible à modérée : paracétamol
• Douleur modérée à intense : ibuprofène
• Douleur intense ou en cas d’inefficacité du paracétamol ou de l’ibuprofène : tramadol
– AMM à partir de 3 ans
– Métabolisation notamment par le CYPD6
– Risque de dépression respiratoire
• Se référer à la fiche mémo HAS en fonction des différentes situations cliniques
à l’hôpital et au domicile
• Douleur intense : morphine
– Manque des formes per os adaptées aux jeunes enfants
– Risque de dépression respiratoire
– Crainte de détournement

Autres points d’intérêt

• Conseiller aux femmes enceintes de limiter leur consommation en caféine à 3 tasses
maximum par jour
• Faire un suivi par la réalisation de dosage si cela est possible (ex : phénobarbital en
néonatologie)

1.1.2.3 Distribution

La composition en eau dans le corps va évoluer et se stabiliser vers l’âge de 1 à 2 ans (60%).
Chez le prématuré, la proportion en eau est estimée entre 80 et 90%. Chez le nouveau-né, l’eau
représente 70% de son corps [28]. Le volume de distribution des molécules hydrophiles va donc
diminuer entre le prématuré et le nouveau-né. Les médicaments lipophiles sont moins affectés en
raison d’une plus faible proportion du tissu adipeux [29].
Concernant la liaison aux protéines plasmatiques, les enfants ont une concentration en ces pro-
téines beaucoup plus faibles que chez l’adulte. Il est important de rappeler que la liaison aux
protéines dans le sang comme l’albumine permet le transport de nombreux médicaments ou sub-
stances endogènes. Une faible présence de ces protéines ou une forte compétition avec ces compo-
sants, tels la bilirubine, entraînent une augmentation en concentration de ces médicaments ou des

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hyperbilirubinémies. L’impact peut être important en particulier pour les médicaments à marge
thérapeutique étroite tels certains antiépileptiques (phénytoïne) ou encore certains anticancéreux
[30-32]. C’est également le cas de la ceftriaxone qui peut déplacer la bilirubine de l’albumine et en-
trainer des encéphalopathies bilirubiniques chez les prématurés et chez les nouveau-nés à terme et
à risque de développer des hyperbilirubinémies. Chez les nouveau-nés non à risque, la ceftriaxone
peut être utilisée en évaluant le rapport bénéfice risque et en l’administrant sur une heure [33].
Dans ce cas, un suivi clinique et biologique doit être réalisé. Le sulfaméthoxazole/trimethoprime
(Bactrim® ) est également un médicament fortement lié aux protéines plasmatiques. Il est contre-
indiqué chez le nouveau-né de moins de 1 mois. Néanmoins, il existe des recommandations pour
la prise en charge des infections urinaires par ceftriaxone ou sulfaméthoxazole/triméthoprime. Le
traitement des infections urinaires hautes et basses de l’enfant hospitalisé de moins de 3 mois
repose sur l’association d’une céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone ou céfotaxime)
et d’un aminoside. Dans les antibiotiques recommandés dans la prise en charge des infections
urinaires basses, le sulfaméthoxazole/triméthoprime en fait partie [34].
L’utilisation de la ceftriaxone pose également un problème de compatibilité avec les apports en
calcium. Des notifications de cristaux issus d’une interaction entre le calcium et la ceftriaxone
chez le nouveau-né et le prématuré (dépôt au niveau vasculaire, rénal, pulmonaire) ont été rap-
portées, même lorsque ces médicaments étaient administrés par des voies d’abord différentes.
Les facteurs de risque identifiés sont le faible volume sanguin et une demi-vie plus élevée de la
ceftriaxone chez le nouveau-né que chez l’adulte [35]. Par conséquent, l’administration de calcium
et de ceftriaxone est contre-indiquée chez le nouveau-né de moins de 28 jours. En revanche, chez
les nourrissons de plus de 28 jours, l’administration de calcium et de ceftriaxone est possible mais
de manière séquentielle en rinçant bien la tubulure avec un soluté ne contenant pas de calcium.
L’administration simultanée reste contre-indiquée quel que soit l’âge [36]. Tous les apports cal-
ciques intraveineux (solutés de perfusion, de dilution, de reconstitution, nutrition parentérale),
doivent être considérés.

Page 27 sur 168

 Que retenir ?
• Prudence en cas d’utilisation de médicaments fortement liés à l’albumine chez le
prématuré et le nouveau-né (ex : ceftriaxone, sulfaméthoxazole/trimétroprime)
• Peser la balance bénéfice/risque de la ceftriaxone chez les nouveau-nés et
prématuré, envisager si possible un autre antibiotique
• Ceftriaxone et Calcium
– Nouveau-né (< 28 jours)
– Pas d’administration de ceftriaxone et de calcium en parentérale même de
façon séquentielle
– Penser à tous les types d’apports calciques administrés par voie
parentérales : nutrition parentérale, solutés de perfusion, de dilution,
de reconstitution
– Nourrisson (> 28 jours)
– Administration de ceftriaxone et de calcium possible mais de façon séquentielle
– Rinçage entre les deux administrations de la tubulure avec un soluté compatible

1.1.2.4 Élimination

L’élimination des médicaments dépend de différents paramètres : la filtration glomérulaire, la

sécrétion ou la réabsorption tubulaire. La filtration glomérulaire augmente rapidement dès les
premières semaines après la naissance et atteint les valeurs adultes vers 5 à 6 mois [37]. Par
conséquent, les médicaments éliminés par la filtration glomérulaire doivent être ajustés en termes
de posologie et de fréquence d’administration. C’est le cas des aminosides dont l’espacement
entre les doses va se réduire progressivement [38] (cf. Tableau 2). Cependant, avec l’évolution
du poids du nouveau-né à la naissance, les recommandations en termes de posologie unitaire
peuvent être difficilement applicables et à risque d’erreur.

Tableau 2 – Adaptation de la posologie des aminosides en fonction de l’âge gestationnel [38]

Âge post-conceptionnel (semaines) ≥ 37 34-36 30-33 < 30

Gentamicine 5,5 mg/kg 6 mg/kg 6,5 mg/kg 7 mg/kg
Intervalle entre 2 injections (4 × T1/2 β ∗ ) 24h 24-36h 36h 48h
Tobramycine 5,5 mg/kg 6 mg/kg 6,5 mg/kg 7 mg/kg
Intervalle entre 2 injections(4 × T1/2 β ∗ ) 24-36h 36h 48-60h 72h
Amikacine 27,5 mg/kg 30 mg/kg 32,5 mg/kg 35 mg/kg
Intervalle entre 2 injections (4 × T1/2 β ∗ ) 24-36h 36h 48h 60h
∗
T1/2 β peut être calculée : T1/2 β (h) = 21, 832 × âge gestationnel (semaines)

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L’élimination du diazépam a une évolution atypique. En effet, après une diminution de la demi-vie
au cours des deux premières années de vie, elle va augmenter jusqu’à un âge avancé (cf. Figure 3)
[39-41].

∗
Données non disponibles

Figure 3 – Évolution de la demi-vie du diazépam au cours de la vie [39-41]

L’évaluation de la fonction rénale chez l’enfant se fait à partir de la clairance dite de Schwartz.
Elle prenait initialement en compte la taille, et l’âge de l’enfant. Une nouvelle formule a été
proposée en raison de modification des méthodes de dosage de la créatininémie. Elle est plus
simple et ne prend plus en compte l’âge de l’enfant [42].

taille (cm)
Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2 ) = 0, 416 ×
créatininémie (mg/dL)
(1.1)
taille (cm)
ou Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2 ) = 36, 5 ×
créatininémie (µmol/L)

Que retenir ?
Pour adapter une posologie
• Tenir compte de l’âge gestationnel du nouveau-né
• Évaluer la fonction rénale à partir de la formule de Schwartz simplifiée - cf. Eq. (1.1)
• Réaliser lorsque cela est possible des dosages sériques des médicaments éliminés par
voie rénale et adapter la posologie

1.2 Autorisation de Mise sur le Marché en pédiatrie

1.2.1 Manque d’autorisation de mise sur le marché pédiatrique

L’utilisation d’un médicament est dite « hors AMM » (« off-label use ») lorsque le médicament
sous AMM est utilisé en dehors des conditions de l’AMM (âge, poids, indication, etc.). L’utilisation

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sans « AMM » (« unlicensed ») concerne des médicaments ne possédant pas d’AMM dans le
pays concerné. Il s’agit des préparations magistrales, hospitalières ou encore les médicaments
soumis à une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) ou équivalent dans les autres pays.

De nombreux médicaments sont utilisés hors AMM, en raison du peu d’études cliniques menées en
pédiatrie [43]. Selon une étude européenne réalisée auprès de cinq centres hospitaliers, près de la
moitié des médicaments utilisés en pédiatrie à l’hôpital étaient prescrits sans ou hors AMM [44].
En France, environ un tiers des prescriptions sont hors AMM [45, 46]. Une revue de la littérature
a montré des taux d’utilisation hors AMM en pédiatrie allant d’environ 3% à 95% en ville et à
l’hôpital [45]. Ces taux étaient variables selon les pays (3% en Italie ou en Allemagne à 95% au
Brésil). Les taux de prescriptions de médicaments hors AMM en ville sont moins importants et
sont compris entre 0,3% et 35% [44, 47].

L’utilisation hors AMM ou sans AMM est principalement retrouvée chez les nouveau-nés et les
enfants entre 2 et 5 ans [48]. L’équipe italienne de Pratico et al. a montré que la moitié des
utilisations hors AMM concernait des nouveau-nés [49]. L’importance de la prescription hors
AMM est davantage marquée au sein des unités de soins intensives néonatales. Au moins 99,5%
de ces patients avaient au moins une prescription hors AMM. Les prescriptions hors AMM sont
également importantes chez les enfants présentant des pathologies complexes ou en soins intensifs
[44].

La prescription hors AMM est corrélée à un non-respect de la monographie du médicament

[50-52] :

— Prescription en dehors de l’âge ou du poids de l’AMM ;

— Prescription d’une posologie ne correspondant pas à celle de l’AMM ;
— Indication hors AMM ;
— Voie différente de l’AMM ;
— Forme galénique différente de l’AMM (préparation magistrale, hospitalière) ;
— Utilisation dans une situation la contre-indiquant.

Les principales raisons de l’utilisation hors AMM ou sans AMM concernent l’utilisation du médi-
cament en dehors de l’âge de l’AMM, une posologie non recommandée et en troisième position
une prescription en dehors de l’indication [48, 53].

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 Différents cas de prescriptions de médicament selon l’AMM ont été décrits de la façon suivante
(cf. Figure 4) [54] :

— Médicament hors AMM chez l’adulte et l’enfant, et indiqué dans une autre indication
pédiatrique (1∗ ) (ex : inhibiteur de la pompe à protons dans l’ulcère de stress) ;
— Médicament hors AMM chez l’adulte et l’enfant et non indiqué dans une autre indication
pédiatrique (2∗ ) (ex : méthylphénidate dans la sédation chez un patient non hyperactif) ;
— Médicament ayant une AMM chez l’adulte mais autre indication en pédiatrie (3∗ ) (ex :
rituximab dans le syndrome néphrotique) ;
— Médicament ayant une AMM chez l’adulte mais sans indication en pédiatrie (4∗ ) (certo-
lizumab dans la maladie de Crohn en pédiatrie en hors AMM) ;
— Médicament ayant une AMM chez l’adulte et chez l’enfant mais :
— Âge ou poids différents de l’AMM (5∗ ) (ex : fluoxétine dans la dépression de l’enfant
de moins de 8 ans) ;
— Autorisation Temporaire d’utilisation ou ATU (6# ) (ex : propranolol solution buvable
dans les cardiomyopathies hypertrophiques). Depuis le 1er juillet 2021, les ATU nomina-
tives et de cohorte sont respectivement devenues Autorisation d’Accès Compassionnel
(AAC) et Autorisation d’Accès Précoce (AAP) [55] ;
— Préparation hospitalière (7# ) (ex : énalapril dans l’hypertension artérielle).

∗ prescription hors AMM, # prescription sans AMM

Figure 4 – Situations de prescriptions des médicaments selon l’autorisation de mise sur le

marché [54]

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1.2.2 Incitations au développement des médicaments en pédiatrie

Afin de pallier ce manque d’AMM et de limiter les conséquences liées à ces utilisations, l’Agence
Européenne du médicament a émis un règlement (n°1901/2006), entré en vigueur en 2007 [56].
Ce règlement pédiatrique a plusieurs objectifs :

— Faciliter le développement des études pédiatriques et l’accès aux médicaments ;

— Assurer une recherche de qualité et d’évaluation ;
— Améliorer les informations relatives à l’usage des médicaments chez l’enfant.

Les laboratoires qui souhaitent déposer un dossier d’AMM pour un médicament ou modifier
une AMM doivent obligatoirement déposer un Plan d’Investigation Pédiatrique (PIP). C’est le
cas également pour les demandes de mise sur le marché d’une nouvelle forme galénique. Ce
plan doit présenter les méthodes d’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du
médicament pour tous les âges concernés par l’AMM, sans oublier la formulation galénique
adaptée à l’enfant. Pour les médicaments qui ne sont plus protégés par un brevet et à destination
uniquement de l’adulte, il est prévu la possibilité d’obtenir une autorisation de mise sur le marché
en vue d’un usage pédiatrique (Paediatric Use Marketing Autorisation, PUMA). En plus de la
validation de l’indication pédiatrique, le laboratoire doit proposer un dosage, une forme galénique
et une administration compatible avec l’âge de l’enfant [56]. En contrepartie de ces mesures, le
laboratoire bénéficie d’avantages en termes d’extension de brevet pour toute nouvelle demande
ou modification d’AMM (6 mois), d’exclusivité du marché pour la forme pédiatrique (10 ans) et
de protection des données pour les médicaments dont le brevet est expiré (8 ans).

Après 10 ans de mise en place de ces incitations financières, un bilan a été réalisé [57]. Entre
2008 et 2015, 238 nouvelles indications en pédiatrie ont été validées pour des médicaments
déjà existants, 97 nouveaux médicaments avec une indication pédiatrie ont vu le jour. Enfin, 39
nouvelles formes galéniques adaptées à l’enfant ont été approuvées. Le nombre d’essais cliniques
pédiatriques a également augmenté (cf. Figure 5).

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Figure 5 – Évolution de la proportion d’essais cliniques pédiatriques en Europe entre 2006 et
2015 [57]

Sur la même période, 849 PIP ont été déposés. Fin 2016, 131 étaient finalisés. Les spécialités les
plus représentées ayant un PIP achevé étaient la rhumatologie (anti-TNF dans l’arthrite juvénile),
les maladies infectieuses (antirétroviraux, antifongiques, . . .), les maladies cardiovasculaires et les
vaccins. Sur les 849 PIP déposés, 40% concernaient un développement d’une forme adaptée à
l’enfant et 10% incluaient une demande de dispositif d’administration spécifique. Le développe-
ment de nouvelles indications pédiatriques dans l’hypertension artérielle pulmonaire est un bon
exemple. Le bosentan avait une AMM depuis 2002 dans l’hypertension artérielle pulmonaire pour
les plus de 12 ans. Le laboratoire a réalisé des études cliniques lui permettant d’obtenir une AMM
à partir de 2 ans avec une forme galénique adaptée à l’enfant (comprimés dispersibles 32 mg
quadri-sécable). Autre exemple, le sildénafil n’était pas autorisé chez l’enfant de moins de 18 ans.
Une extension d’indication pour les enfants à partir d’un an, a été obtenue, associée à l’élaboration
d’une suspension buvable. L’indication est à partir d’un an en raison de la présence de benzoate
de sodium qui entre en compétition avec la bilirubine et entraine un risque d’hyperbilirubinémie.

Certains PIP ont été déposés en vue d’une soumission pour l’obtention d’un PUMA (n = 46).
Parmi eux, 22 l’ont obtenu. Les autres étaient en cours d’évaluation ou de rédaction. A noter que
parmi eux, 13 concernaient le développement d’une forme adaptée à l’enfant. Il est intéressant
de citer deux exemples de PUMA avec une autorisation de mise sur le marché :

— 2011 : midazolam oromuqueux (Buccolam® ) dans le traitement de la crise d’épilepsie ;

— 2014 : propranolol solution buvable (Hemangiol® ) dans le traitement de l’hémangiome
infantile.

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 Que retenir ?
• La prescription hors AMM et sans AMM représente entre un tiers et la moitié des
prescriptions hospitalières pédiatriques en Europe.
• Au niveau international (ville ou hôpital), la prescription hors AMM est variable (95%
au Brésil et 3% en Italie ou en Allemagne)
• La prescription hors AMM en ville semble moindre (0,3-35%)
• Deux classes d’âge particulièrement concernées : nouveau-nés et enfants entre 2 et 5 ans

Dispositifs d’incitation européens pour le développement de médicaments pédiatriques

• Plan d’Investigation Pédiatrique
– Obligatoire lors de tout dépôt de dossier d’AMM
– Description des études prévues ou en cours sur la qualité, la sécurité et
l’efficience du médicament
– Développement d’une forme pharmaceutique adaptée à l’enfant
– Incitation : 6 mois d’extension de brevet
• Paediatric Use Marketing Authorisation
– Pour les anciens médicaments
– Dépôt d’une AMM pédiatrique avec un dosage, une forme galénique et une
d’administration compatible avec l’âge de l’enfant
– Incitations : Protection des données de 8 ans et exclusivité du marché (10 ans)
pour la forme pédiatrique
• Effets positifs sur la mise à disposition de médicaments à destination de la
population depuis la mise en place de ces incitations

1.3 Iatrogénie en pédiatrie

La population pédiatrique est la plus exposée aux erreurs médicamenteuses. Elles sont trois fois
plus importantes dans cette population que chez l’adulte [58]. Différentes études ont été menées
afin d’analyser les erreurs concernant les médicaments administrés à l’enfant en milieu hospitalier
et en ville. Le taux d’erreurs médicamenteuses en pédiatrie varie entre 6% et 57% des pres-
criptions [58-60]. Une revue de la littérature a permis d’identifier le taux de survenue d’erreurs
à chacune des étapes du circuit du médicament : prescription (3-37%), dispensation (5-58%),
administration (72-85%) et transcription (12-21%) [61]. En 2011, Kaushal et son équipe se sont
intéressés aux erreurs médicamenteuses ayant lieu en ville [59]. Dans leur étude, les erreurs sont
majoritairement en lien avec la prescription. En revanche, une autre étude basée sur les données
du centre antipoison irlandais a montré que la majorité des erreurs étaient liées à l’étape d’ad-

Page 34 sur 168

ministration et concernaient majoritairement des médicaments ne nécessitant pas d’ordonnance
[62]. Les erreurs médicamenteuses se produisant en ville sont liées aux parents ou à l’entourage
qui administrent le ou les médicaments [63]. Les erreurs principalement retrouvées étaient des
erreurs de doses, de doubles doses ou encore des erreurs de médicaments [62, 63].
Ces erreurs peuvent être responsables d’événements indésirables et entrainent des conséquences
jusqu’à trois fois plus graves que chez l’adulte [58, 64]. Une revue de la littérature a estimé une
incidence d’événements indésirables liés à un médicament entre 0,4% et 10,3% [65]. L’incidence
pouvait monter jusqu’à 16,8% en hospitalisation. Les médicaments les plus retrouvés étaient les
antiépileptiques et les anti-infectieux. Une cohorte prospective réalisée sur plus de 600 admis-
sions hospitalières, a estimé un taux d’événements indésirables liés à un médicament à 17,7%.
Les médicaments en cause étaient les opiacés et les médicaments anesthésiques. Ils ont évalué
qu’un enfant ayant une prescription d’un anesthésique général avait six fois plus de risques de
développer un événement indésirable lié à un médicament qu’un enfant n’ayant pas de prescrip-
tion d’anesthésique général [66]. En ville, ces événements concernaient les anti-infectieux et les
anti-inflammatoires stéroïdiens (AINS). Un centre de pharmacovigilance français a analysé, entre
1986 et 2012, 1 688 rapports en lien avec un événement indésirable médicamenteux ayant eu lieu
en néonatologie. Parmi ces dossiers, 59% étaient considérés comme sérieux. Il s’agissait dans la
majorité des cas d’une erreur au moment de l’administration du médicament (1 notification sur
5)[67].
L’étude de Conn a bien résumé les erreurs médicamenteuses en pédiatrie en décrivant six causes :
spécificités de la population pédiatrique, erreur liée à l’individualisation des doses (ex : posologie
dépassant la dose adulte) ou au calcul de dose, prescription hors AMM, formulation non adaptée,
manque de communication ou d’explication des traitements auprès des parents et/ou l’enfant et
le manque d’expérience en pédiatrie [68].
Nous développerons les erreurs médicamenteuses liées à une prescription hors AMM/sans AMM,
à l’utilisation d’une forme galénique non adaptée à la pédiatrie, puis nous aborderons le risque
d’iatrogénie lié à l’étape d’administration du médicament.

1.3.1 Iatrogénie liée à l’utilisation hors AMM/sans AMM

Les études sont contradictoires sur le lien de survenue d’un effet indésirable lors de l’utilisation d’un
médicament hors AMM/sans AMM. Par exemple, certaines études rapportent que la survenue
d’un événement indésirable est plus fréquente avec les médicaments utilisés hors AMM/sans AMM

Page 35 sur 168

[49, 69]. Pour les médicaments hors AMM, les évènements indésirables seraient environ 3,4 fois
plus fréquents que ceux observés dans le cadre d’une AMM [70]. À l’opposé, d’autres études
n’ont pas montré de lien entre l’apparition d’effets indésirables médicamenteux et l’utilisation
hors AMM [71, 72]. Le système Eudravigilance (réseau européen de traitement des données et
le système de gestion pour la notification et l’évaluation des effets indésirables suspectés des
médicaments) a enregistré entre décembre 2001 et mars 2004, 820 effets indésirables graves chez
l’enfant en lien avec un médicament utilisé hors AMM dont 130 ont été fatals [73]. Enfin, une
étude en cours (protocole EMERI) va évaluer la probabilité de développer un effet indésirable suite
à la prescription avec un médicament ayant une AMM en pédiatrie et celle suite à la prescription
d’un médicament sans AMM chez les enfants hospitalisés [74].

Les praticiens sont donc amenés à prescrire des médicaments pour lesquels aucune AMM n’a été
validée et à utiliser des spécialités réservées à l’adulte [75]. La prescription chez l’enfant est donc
souvent empirique et est basée sur une extrapolation des indications et des posologies de l’adulte
[76]. Les pharmaciens hospitaliers et de ville qui doivent analyser l’ordonnance sont également
confrontés à ces absences de données. Or, ils ont besoin d’avoir accès à des données biblio-
graphiques afin de dispenser en toute sécurité les médicaments prescrits [77]. Le professionnel
de santé peut faire appel à sources bibliographiques telles que le Paediatric & Neonatal Do-
sage Handbook qui regroupe de nombreuses données pédiatriques internationales [78]. Une autre
base de données, Micromedex® , est disponible (IBM Watson Health). Tous ces documents sont
payants d’un prix variable selon les abonnements en ligne et partagés [41, 78]. Il existe, cependant,
des sources d’information gratuites, réalisées par des établissements hospitaliers tel que le Centre
Hospitalier Universitaire de Sainte Justine, les Hôpitaux Universitaires de Genève ou encore des
bases de données pédiatriques néerlandaise (Kinderformularium) et suisse (SwissPedDose) [79-
83]. D’autre part, un calculateur de données posologiques spécifiques au patient, PEDeDose, a
été développé par PEDeus, une filiale de l’Hôpital universitaire de Zürich [84]. L’équipe de Bar-
telink et al. a proposé des recommandations afin d’adapter les posologies des médicaments en
tenant compte du développement de l’enfant et des caractéristiques des médicaments [12].

La Société Française de Pédiatrie propose des recommandations sur plusieurs pathologies de

l’enfant. Elles sont émises par ses différents groupes de travail tel le Groupe de Pathologie Infec-
tieuse Pédiatrique (GPIP) ou le Groupe Francophone de Réanimation et d’Urgences Pédiatriques
(GFRUP) [85-87]. « Pas à pas en pédiatrie » publie en ligne des arbres décisionnels qui ont été
présentés lors des différents congrès de la SFP [88].

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 Que retenir ?
En pratique
• S’assurer qu’il n’existe pas une alternative avec une AMM
• Utiliser les sources bibliographiques synthétisant les données publiées à l’international
– Bases de données pédiatriques payantes
◦ Paediatric & Neonatal Dosage Handbook
(https ://www.wolterskluwer.com/en/solutions/lexicomp/lexicomp/content-sets-and-tools)

◦ Micromedex (https ://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch)

– Bases de données pédiatriques gratuites

Kinderformularium (Pays-Bas)
https ://www.kinderformularium.nl/

SwissPedDose (Suisse)
https ://db.swisspeddose.ch/fr/search/

– Recommandations pratiques

Centre hospitalier de Sainte Justine

https ://www.chusj.org/fr/soins-services/P/Pharmacie/Outils/Guide-Pratique

Hôpitaux Universitaires de Genève

https ://pharmacie.hug.ch/infos-medicaments/recommandations-d-utilisation

– Outil d’aide à la prescription

PEDeDose
https ://www.pededose.ch/fr

Page 37 sur 168

1.3.2 Iatrogénie liée à l’utilisation d’une forme ou d’un dosage non
adaptés à l’usage pédiatrique

L’absence de forme galénique ou encore de dosage adaptés à l’usage pédiatrique entraine l’uti-
lisation de formes adultes pouvant être à risque (ex : présence d’excipients à effets notoires) ou
encore des manipulations à risque par les parents pour l’obtention de la dose (écrasement des
comprimés, ouverture de gélules etc.) [72, 89].

Pour beaucoup de spécialités, les dosages sont inadaptés et peuvent être sources d’erreurs de
posologies. Certains excipients sont déconseillés ou contre-indiqués chez l’enfant tels que les
dérivés alcooliques [72, 89, 90]. Il est important d’en tenir compte lors de l’utilisation d’une
forme adulte.

Cependant, certaines spécialités à usage pédiatrique peuvent contenir des excipients à effets
notoires pouvant entrainer une contre-indication ou une surveillance particulière pour une classe
d’âge spécifique. Par exemple, l’acide ursodésoxycholique (Ursofalk® ) utilisé dans les maladies
hépatobiliaires n’est pas recommandé chez le nourrisson de moins de 1 mois en raison de la
présence d’acide benzoïque pouvant entrainer une augmentation de la bilirubinémie [91].

Des recommandations sur la prise en compte des excipients à effets notoires ont été proposées
par le Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (NPPG) et le Royal College of Paediatrics and
Child Health (RCPCH) (cf. Tableau 3) [92].

Page 38 sur 168

Tableau 3 – Recommandations sur l’utilisation de médicaments contenant des excipients à
effets notoires chez l’enfant [92]

Page 39 sur 168

Il est communément admis qu’un enfant est capable d’avaler une forme orale solide (gélule,
comprimés) à partir de 6 ans. En l’absence de formes adaptées à l’enfant, un déconditionnement
ou une préparation peuvent également être nécessaires pour les enfants ne pouvant avaler les
comprimés. Par conséquent, les parents sont amenés à écraser des comprimés ou à ouvrir des
gélules voire à faire des dilutions. Ces manipulations réalisées la plupart du temps par les parents,
sont à risque à la fois pour l’enfant mais également pour l’entourage [93]. Pour les médicaments
à marge thérapeutique étroite, il existe un risque de surdosage ou sous-dosage. Pour l’entourage,
le risque est d’être exposé indirectement à des médicaments cancérogènes ou immunosuppressifs
par l’aérosolisation de particules qui peuvent être inhalées. Afin de limiter le risque associé à
ces manipulations, certains médicaments adaptés à l’enfant existant à l’étranger peuvent être
prescrits dans le cadre d’une AAC délivrée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et
des produits de santé (ANSM) pour un patient donné et pour une indication validée. Le référentiel
des AAC comprend des formes adaptées à l’enfant tel que le crizotinib 25 mg/ml Nourrissons
et enfants, solution buvable ou encore l’Epanutin® (phénytoïne) 30mg/5ml suspension buvable
etc.) [94]. Dans le cas où aucun médicament sous AAC/AAP n’existe, le pharmacien peut être
amené à déconditionner et à réaliser des préparations magistrales ou hospitalières pour deux
raisons : proposer une forme adaptée à l’enfant (solution buvable, gélule ouvrable) ou un dosage
adapté au poids de l’enfant.

Que retenir ?
Il existe un risque d’utiliser des formes ou des dosages non adaptés à la pédiatrie
• Utilisation d’une forme adulte contenant des excipients à effets notoires chez
l’enfant
Recommandations sur l’utilisation de médicaments contenant des excipients
à effets notoires (NPPG et RCPCH)

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 Que retenir ? (Suite)
• Manipulations à risque par les parents pour l’obtention de la dose (écrasement
des comprimés, ouverture de gélules)
Lors de la prescription
– S’assurer qu’il n’existe pas de forme adaptée disponible sur le marché
– Dans le cas contraire, se renseigner si une forme pédiatrique est
accessible via le système des AAC/AAP
– En dernier recours, solliciter le pharmacien afin de faire réaliser une
préparation magistrale ou hospitalière

1.3.3 Iatrogénie liée à l’administration

Il existe différents types d’erreurs au moment de l’administration : erreur de dose administrée,

moment d’administration, technique d’administration, oubli d’administration. En ville, les erreurs
concernent des problèmes liés à la techniques d’administration, à la compréhension des notices,
à la confusion entre les unités de mesures, ou encore des erreurs de préparation de la dose à
administrer [59, 95, 96]. Le rapport de l’Association Américaine des Centres Antipoison de 2019
a estimé que la moitié des erreurs médicamenteuses concernait des enfants de moins de 5 ans
[97]. Les erreurs les plus fréquentes étaient des erreurs d’administration (dose en double, mauvais
médicament, erreur de dose, confusion entre les unités de mesure, erreurs de préparation de dose à
administrer). En France, entre 2005 et 2013, 109 cas d’erreurs d’administration ont été rapportés
dans le cadre d’administration de solutions buvables et 102 cas (94%) concernaient la population
pédiatrique. Sur les 109 cas d’erreurs liées à la manipulation des dispositifs d’administration, 73%
des cas concernaient l’utilisation d’un dispositif inapproprié [98, 99]. Dans ce cadre, l’ANSM a
réalisé une campagne de sensibilisation des professionnels de santé et des parents dans l’optique
de limiter ce type d’erreur [100].

Les formes orales liquides sont les formes les plus adaptées à l’enfant. Néanmoins, leur adminis-
tration peut se compliquer du fait de l’éventail des dispositifs d’administration. Ces dispositifs ont
révélé des problèmes d’administration associés à des risques d’erreurs non négligeables. Chaque
système comporte ses risques, ses avantages et ses inconvénients. Le risque d’erreur de la prépa-
ration de la prise avec une cuillère-mesure est douze fois plus élevé qu’avec la pipette dose-poids
[101]. Les systèmes d’administration en dose-poids sont plus faciles d’utilisation pour les pa-
rents. Les mesures de la pipette sont fonction du poids de l’enfant. En revanche, ils permettent
difficilement l’adaptation à des posologies particulières. Il est important de tenir compte des pré-

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sentations des spécialités et des dispositifs associés. Environ 25% des prescriptions ne sont pas
en adéquation avec la spécialité dispensée en pharmacie en terme d’unités de volume [102]. Plus
de cinquante cas de confusion liée aux unités de volume (cuillère domestique-mL) ont été rappor-
tés par l’Institute for Safe Medication Practice (ISMP). Par exemple, lorsque la prescription du
ritonavir s’effectue en mg mais la seringue orale est graduée en mL [103]. Près de 8 500 cas de
confusion d’unités de volume (tous types) ont été décrits par l’association américaine des centres
antipoisons [104].

L’erreur la plus fréquente en pédiatrie est l’erreur de facteur 10. L’erreur peut intervenir au
moment de la prescription lors du calcul de dose à partir du poids ou encore lors du calcul
permettant l’administration du médicament [105]. Des erreurs de calculs, de lecture ou encore un
mauvais positionnement ou oubli d’une virgule sont à l’origine de ce type d’erreur. Un exemple
d’erreur de lecture est celui du paracétamol. Des cas de surdosage de paracétamol par voie
injectable ont été notifiés chez des enfants âgés de 1 jour à 1 an (22 cas dont 9 en France). Des
confusions entre les mg et les mL sont à l’origine de ces cas entrainant l’administration de 10
fois la dose prescrite [106, 107].

Que retenir ?
L’erreur de facteur 10 est la plus fréquente (mauvaise lecture, mauvaise position de la virgule,
etc.)
Le risque d’erreur de la préparation de la prise avec une cuillère-mesure est plus élevé qu’avec
une pipette dose-poids
Lors de la prescription
• Préciser le poids de l’enfant
• Préciser la dose en mg et la correspondance en mL
• Éviter les décimales et choisir des arrondis adaptés
Lors de la dispensation
• Évaluer la compréhension par les aidants de la méthode de reconstitution le cas
échéant et de l’utilisation du dispositif d’administration
Lors de l’administration par un soignant
• Vérifier le calcul et sa cohérence

Page 42 sur 168

1.4 Pharmacie clinique en pédiatrie

1.4.1 Définition et évolution de la pharmacie clinique

Le mot « clinique » vient du grec et signifie « lit », il s’agit donc de la pharmacie au lit du
malade. La définition de la pharmacie clinique date de 1962 et nous vient de Charles Walton. Il
l’a définie comme « une utilisation optimale du jugement et des connaissances pharmaceutiques
et biomédicales du pharmacien dans le but d’améliorer l’efficacité, la sécurité, l’économie et la
précision selon lesquelles les médicaments doivent être utilisés dans le traitement des patients ».
La pharmacie clinique a ses origines aux États-Unis dans les années 60. Les médecins ont souhaité
travailler avec des professionnels de santé leur permettant de vérifier :

— que la stratégie thérapeutique était adaptée à la physiopathologie du patient ;

— que le traitement présentait un rapport bénéfice/risque favorable au patient ;
— que le traitement était le plus efficient [108].

Depuis plusieurs années, la pharmacie clinique évolue et s’intègre progressivement dans les hô-
pitaux français. Elle a tout d’abord été intégrée par la mise en place de la cinquième année
hospitalo-universitaire avec un stage obligatoire dans un service clinique. Le développement de la
pharmacie clinique s’est accélérée, notamment par le rapport de l’Inspection Générale des Affaires
Sociales (IGAS) publié en 2011 dans lequel il a été souligné qu’il y a des « bénéfices à attendre
du développement de la pharmacie clinique, en particulier de l’analyse pharmaceutique et de la
présence de l’équipe pharmaceutique dans les unités de soins », mais également par l’arrêté du
6 avril 2011 impliquant le pharmacien dans la maitrise de l’iatrogénie et du bon usage du médi-
cament [109, 110].
C’est seulement en 2016 que la pharmacie clinique a été introduite réglementairement en tant
que mission obligatoire des Pharmacies à Usage Intérieur (PUI) afin d’assurer la pertinence et
l’efficience de l’utilisation des médicaments [111, 112]. Cette discipline est centrée sur le patient
et a pour but d’optimiser sa prise en charge thérapeutique tout au long du parcours de soin en
collaboration avec les professionnels de santé du patient et les aidants.
Puis en 2021, la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) définit la pharmacie clinique
comme « une discipline de sante centrée sur le patient dont l’exercice a pour objectif d’optimiser
la thérapeutique à chaque étape du parcours de soins. Pour cela, les actes de pharmacie clinique
contribuent à la sécurisation, la pertinence et à l’efficience du recours aux produits de santé. Le
pharmacien, ou un membre habilité de son équipe pharmaceutique, exerce en collaboration avec

Page 43 sur 168

les autres professionnels impliqués, le patient et ses aidants » [113].
Elle permet donc de replacer le patient au cœur de sa prise en charge avec une coordination entre
professionnels de santé au sein de l’hôpital mais également entre la ville et l’hôpital.
De plus en plus d’études sont publiées pour évaluer l’impact de la pharmacie clinique. Une équipe
de recherche menée par Jean-François Bussières propose une plateforme regroupant les publi-
cations décrivant et/ou évaluant les rôles et les impacts de l’activité pharmaceutique (Impact
pharmacie) [114]. Une équipe du CHU du Montpellier a également réalisé une revue systéma-
tique récente de la littérature concernant les activités de pharmacie clinique en pédiatrie à l’hôpital
[115].

1.4.2 Pharmacie clinique en pédiatrie

1.4.2.1 Type d’interventions

Les activités d’un pharmacien clinicien en pédiatrie sont diverses et ont été décrites dans deux
revues systémiques de la littérature [115, 116]. Les principales interventions identifiées étaient
l’organisation de séances de formation auprès des professionnels de santé et l’analyse pharma-
ceutique. En effet, cette dernière activité fait partie du cœur du métier de pharmacien, en tant
qu’expert du médicament. L’analyse de la prescription permet de détecter des erreurs de posolo-
gie, d’interaction médicamenteuse, d’incompatibilité physico-chimique, etc. [117-119]. Certaines
études ont mis en avant d’autres interventions telles que l’intégration d’un pharmacien clinicien
dans un service de soins avec le suivi des prescriptions et la participation aux visites. Ces activi-
tés permettent des échanges à la fois avec les équipes paramédicales (calcul de dose, modalités
d’administration, . . .) et médicales afin d’optimiser la prise en charge médicamenteuse (suivi des
recommandations, bonnes pratiques, . . .). Le pharmacien intervient également dans tout le pro-
cessus de la sécurisation du circuit du médicament [116]. D’autres interventions reposent sur la
participation à l’éducation thérapeutique du patient [120, 121]. Des activités de conciliation mé-
dicamenteuse ont également été rapportées dans la littérature et permettent d’agir sur des erreurs
liées à la transmission d’informations aux différentes étapes de transition (admission, transfert,
sortie) et, ainsi, limiter le risque d’iatrogénie [115]. Le pharmacien a également un rôle dans la
déclaration des effets indésirables et de formation auprès des différentes équipes de l’établisse-
ment [115, 122].
Les activités de pharmacie clinique ne sont pas spécifiques à la pédiatrie. Les points de différences
avec l’adulte reposent sur la population à laquelle le pharmacien s’adresse. Dans le cadre d’inter-

Page 44 sur 168

vention de type éducation thérapeutique, il sera important de prendre en compte l’âge de l’enfant.
Le pharmacien doit échanger différemment s’il s’adresse aux parents et/ou à un enfant ou encore
à un adolescent. Concernant les autres activités en lien avec la prise en charge médicamenteuse,
il sera nécessaire de prendre en compte les particularités de l’enfant que nous avons évoquées
dans les paragraphes précédents.

1.4.2.2 Impact de la pharmacie clinique

Les impacts de ces interventions pharmaceutiques concernent différents domaines. Ils peuvent
être d’ordre clinique en particulier sur les erreurs médicamenteuses, sur l’observance, sur la mor-
talité ou d’ordre économique.
L’intervention d’un pharmacien permet de diminuer les erreurs médicamenteuses. Les posologies
incorrectes sont les raisons les plus fréquentes entrainant l’intervention du pharmacien (surdosage
dont 10 fois la dose) [116, 123]. Les interventions principales sont des propositions de change-
ments de traitement principalement en lien avec une prescription hors AMM ou encore de formes
galéniques non adaptées à l’enfant. Le changement d’antibiothérapie est également un domaine
où le pharmacien intervient. Il a été montré que l’intégration d’un pharmacien clinicien dans un
service et/ou sa participation aux visites permet de réduire d’un cinquième à un tiers la fréquence
des erreurs médicamenteuses [123]. La présence d’un pharmacien clinicien aux urgences pédia-
triques a permis de réduire le nombre de médicaments urgents (antibiothérapie) et non urgents
non administrés [124]. Une réduction significative de la mortalité ou encore une augmentation
de la couverture vaccinale pneumococcique des enfants recevant des biothérapies a été observée
dans les services intégrant un pharmacien clinicien [125, 126].
Les interventions des pharmaciens ont également un impact sur le suivi de certains marqueurs
biologiques/cliniques (pression artérielle, hormones thyroïdiennes, . . .) reflétant le bon suivi d’un
traitement par le patient [123]. L’étude DIADEMA a évalué l’impact du pharmacien sur le contrôle
de la glycémie chez l’adolescent diabétique. L’intervention du pharmacien consistait en une visite
mensuelle pouvant être complétée par un appel téléphonique supplémentaire si besoin. Au cours
de cette visite, il réalisait un plan de soins pharmaceutique afin de résoudre les différents pro-
blèmes rencontrés (ajustement de dose, régime alimentaire, hypoglycémie, etc.) et en assurait le
suivi. L’étude a montré une différence significative de l’hémoglobine glyquée en faveur du groupe
intervention à 3 mois et à 6 mois [121].
L’impact du pharmacien est également économique soit par l’intermédiaire d’une réduction des
coûts soit par une diminution des durées d’hospitalisation. Il a été identifié deux types de réduc-

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tion des coûts : coûts totaux de médicaments consommés par le service [123, 127] ou coûts liés
aux erreurs médicamenteuses [123]. Deux revues de la littérature ont montré une diminution de la
durée d’hospitalisation suite à l’intervention d’un pharmacien [123, 125]. Cet impact a été décrit
chez les enfants avec des maladies cardiovasculaires, gastroentériques, nécessitant une chirurgie
hépatique ou recevant une antibiothérapie.
La qualité de vie des enfants est également améliorée par les interventions du pharmacien. Il s’agit
principalement d’étude dans lequel le pharmacien a des actions de type éducation thérapeutique,
conseil auprès du patient [123]. Dans l’étude DIADEMA évoqué ci-dessus, le score de bien-être à
3 mois et 6 mois a été significativement amélioré passant de 52,8% à 59,2% à 3 mois et 63,3%
à 6 mois [121].
Les activités pharmaceutiques reposant sur des actions envers les enfants ou leurs parents sont
perçues de manière satisfaisante. Une étude française portant sur une activité d’éducation théra-
peutique sur les antibiotiques aux urgences pédiatriques a montré une satisfaction plus importante
concernant les informations reçues sur les antibiotiques ou la gestion de la fièvre [120].
L’ensemble de ces impacts sont résumés en Figure 6.

Diminution des erreurs Amélioration des marqueurs

médicamenteuses biologiques/cliniques
[116,123-126] [121,123]

Impact de la pharmacie
clinique en pédiatrie

Amélioration de la
Réalisation d’économie
qualité de vie
[123,125,127]
[120,121,123]

Figure 6 – Impacts de la pharmacie clinique en pédiatrie

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1.4.2.3 Formations

Pour réaliser des interventions pharmaceutiques pertinentes, le pharmacien doit avoir une bonne
connaissance des particularités de la pédiatrie mais également des spécificités de certaines patho-
logies. Une formation sur les urgences pédiatriques, à destination des pharmaciens, a été élaborée
à Denver en 2008. Les différents points abordés dans cette formation étaient les médicaments
utilisés dans les traumatismes et dans un contexte de réanimation ainsi que leur lieu de rangement
au sein du service. Elle a permis d’augmenter les compétences du pharmacien mais également
leur confiance dans leurs interventions [128]. Différentes sociétés savantes mettent également à
disposition des documents permettant d’aider le pharmacien dans ses différentes activités (liste
non exhaustive) :

— Association des Pharmaciens des Établissements de Santé (APES) au Québec (exemple :

foire aux questions sur certains médicaments utilisés aux Soins Intensifs [129]) ;
— Neonatal and Paediatric Pharmacists Group [130]. Cette association de pharmaciens pro-
pose différents documents sur l’organisation des soins en intégrant le pharmacien clinicien
en pédiatrie [131]. Elle met également à disposition des e-learning à destination de tous
professionnels de santé qui s’intéressent à la pédiatrie [132]. D’autres documents d’aide à
la prise en charge médicamenteuse spécifiques à la pédiatrie sont associés et disponibles
en ligne [133].

1.5 Prescriptions Inappropriées (PI) et Omissions de

Prescription (OP)

1.5.1 Définition/épidémiologie

La Prescription Médicamenteuse Inappropriée (PMI) est associée à une augmentation de l’iatrogé-

nie et du recours aux services de santé (hospitalisation, consultation) en raison de la survenue des
événements indésirables. Les populations fragiles telles les personnes âgées, polymédicamentées
etc.. sont les plus à risque. Parmi les événements indésirables graves détectés en 2009, 43% avait
causé une hospitalisation [134]. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 50% des
médicaments sont prescrits et utilisés de manière inappropriée [135]. La prescription inappropriée
(PI) est définie comme une absence d’indication démontrée, ayant un risque élevé d’effets indési-
rables, et ayant un rapport cout-efficacité et/ou bénéfice-risque défavorable [136]. L’omission de

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prescription (OP) est l’absence d’instauration d’un traitement efficace chez les sujets ayant une
pathologie pour laquelle une ou plusieurs classes médicamenteuses ont démontré leur efficacité
[137].

1.5.2 Outils de détection des PI et OP en gériatrie

La révision régulière des prescriptions permet de limiter cette iatrogénie en identifiant ces PI.
Chez les personnes âgées, en raison de leur contexte physiopathologique particulier et de la po-
lymédication, de nombreux outils de détection ont été développés et validés afin de détecter les
PMI tel que : Les critères de Beers (Nord-Américaine), IPET (Inappropriate Prescribing in the
Elderly Tool - Canada), MAI (Medication Appropriate Index), Liste de médicaments potentiel-
lement inappropriés à la pratique médicale française, STOPP/START (Screening Tool of Older
Person’s prescriptions/Screening Tool to Alert doctor to Right Treatment) [138-143]. Selon les
études, l’outil a permis de détecter entre 35% et 51% de PI [144-146]. Un tiers était responsable
d’un événement médicamenteux indésirable [144]. Il a également été démontré un lien entre la
présence de PI et la survenue d’événements indésirables chez les personnes âgées [147]. Différents
liens ont été mis en évidence avec les PI et les OP dans la population gériatrique tels que les
admissions dues à une PI et un historique de chute ou encore un lien entre les admissions liées
à des OP et une fracture ostéoporotique ou une fibrillation auriculaire [146, 148]. Une méta-
analyse récente suggère également une association entre les PI et les passages aux urgences, les
événements indésirables ou les hospitalisations [149]. Une autre équipe a montré que plus de la
moitié des patients âgés hospitalisés pour une pathologie aiguë présentait une ou plusieurs OP.
Les omissions les plus fréquentes concernaient l’absence de statine chez des patients ayant des
maladies athérosclérotiques ou encore l’absence de prescription de warfarine dans la fibrillation
auriculaire chronique [148]. L’outil STOPP/START a montré son rôle dans la prévention des
effets indésirables associés à une PI. Une réduction de 35% des effets indésirables a été obser-
vée [150]. Il a également été montré une amélioration de la qualité de la prescription avec une
diminution des PI et/ou OP [146, 150, 151].

Parmi ces outils, seul l’outil STOPP/START permet l’identification des omissions de prescrip-
tions. Cet outil a montré une excellence concordance inter-juge entre les spécialistes de six centres
européens étudiés [152]. De plus, cette concordance est également retrouvée entre les pharma-
ciens hospitaliers et de ville [153]. Comme tout outil, il doit évoluer et s’adapter au cours du
temps. Une seconde version a été publiée en 2015 [143, 154, 155].

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1.5.3 Outils en pédiatrie

1.5.3.1 POPI : Premier outil (POPI 1, POPI 2)

Les enfants sont une population à risque du fait de leur physiologie et du faible nombre de mé-
dicaments qui leur sont destinés. Nous avons abordé précédemment les erreurs médicamenteuses
chez l’enfant. Elles touchent toutes les étapes du circuit du médicament, de la prescription jusqu’à
l’administration du médicament. Les événements indésirables liés aux médicaments ne sont pas
négligeables et sont responsables de comorbidités et d’hospitalisations.

C’est dans ce contexte qu’un premier outil de détection de PMI spécifique à la pédiatrie a été
développé et baptisé POPI (Pédiatrie : Omissions et Prescriptions Inappropriées - cf. Annexe A).
Cette élaboration s’est déroulée en deux étapes. La première a été d’en présenter l’idée avec
un appel à participation au projet d’envergure. Une liste de PI (n = 5) et d’OP (n = 4)
concernant uniquement le système digestif y était présentée ainsi que la volonté de réaliser des
items similaires pour les pathologies les plus fréquemment rencontrées chez l’enfant [156]. La
seconde étape avait pour objectif de développer cet outil pour d’autres pathologies (douleur
et fièvre, pathologies digestives, pathologies pulmonaires et Oto-Rhino-Laryngologiques (ORL),
pathologies dermatologiques, pathologies pédopsychiatriques et neurologiques). Ces critères ont
été validés à l’aide d’une méthode Delphi en deux tours. Quatorze professionnels exerçant en
pédiatrie (pédiatres, pharmaciens) y ont participé. Les critères inclus dans le questionnaire initial
ont été sélectionnés après une recherche dans la littérature (preuves scientifiques, pondération
des publications selon leur date de publication et des recommandations nationales). Les sources
ont été les instances nationales ou les sociétés savantes françaises (AFSSAPS, ANSM, HAS,
SFP), états-uniennes (American Academy of Pediatrics, National Guideline Clearing House) et
anglaises (National Institute for Health and Clinical Evidence, Cochrane Library). Pour les sources
pharmaceutiques, les présentations commerciales disponibles et les interactions médicamenteuses,
les bases de données utilisées ont été Thériaque® , Micromedex® , le Lexi-Comp’s Pediatric &
Neonatal Dosage Handbook et La revue Prescrire. L’outil POPI initial comprend 104 critères.
Trois items ont été retirés en raison de la publication de nouvelles réglementations. Dans sa forme
actuelle, POPI contient donc 101 critères (76 PI et 25 OP) et constituent la version finale de
l’outil POPI [157, 158]. L’outil est détaillé dans l’Annexe A. Les études publiées dans le cadre de
cette thèse représentent les étapes suivantes de validation de l’outil POPI.

Page 49 sur 168

1.5.3.2 Indicateurs et/ou outils

Indicateurs

Différentes équipes ont développé en parallèle des indicateurs afin d’améliorer les prescriptions en
pédiatrie.
Des indicateurs adaptés à la ville ont été développés en Grande-Bretagne à partir des recomman-
dations anglaises et écossaises [159]. Les indicateurs ont été répartis en 3 classes : pathologies
communes en ambulatoire (otite, gastro-entérite, énurésie, . . .), pathologies chroniques (asthme,
diabète, etc.), protection et développement de l’enfant (cf. Annexe B). Ces indicateurs ne font
pas appel à des prescriptions inappropriées mais plutôt à un suivi. Il est intéressant de noter que
le critère en lien avec l’utilisation d’un Soluté de Réhydratation Orale (SRO) est commun à ces
indicateurs et à POPI.
Des indicateurs hospitaliers ont également été publiés [160]. Seuls ont été inclus les indicateurs
ayant un lien avec une erreur de prescription en pédiatrie ou spécifique aux hôpitaux pédiatriques
(cf. Annexe C). La méthode Delphi a ensuite été utilisée pour valider ces indicateurs. Après
le deuxième tour, 41 indicateurs à haut risque ont été définis comprenant 34 médicaments ou
classes médicamenteuses. Ces indicateurs peuvent être en lien avec des posologies incorrectes
et/ou avec des données biologiques telles qu’une altération de débit de filtration glomérulaire.
Des interactions médicamenteuses (macrolides et immunosuppresseurs), des contre-indications
(bétabloquant dans l’asthme) dans le cadre d’un contexte clinique ont également été retenues.
Ces indicateurs sont plutôt adaptés au milieu hospitalier. Néanmoins, certains peuvent être uti-
lisés en ville lors de la sortie des patients pour les traitements hors AMM chez l’enfant et donc
peu connus en ville (ex : baclofène).

Outils

Une adaptation de l’outil POPI a été proposée par une équipe anglaise que nous aborderons
ultérieurement [161, 162]. D’autres outils ont également été publiés :

— Outil PIPc : Potentially Inappropriate Prescribing in children [163]

Cet outil a pour objectif la détection des PI et des OP en ville. Il a été validé par la
méthode Delphi. Il ne comprend que 12 indicateurs. Ces indicateurs peuvent être utilisés
sans contexte clinique, d’où la population ciblée. En effet, le pharmacien n’a pas toujours
accès au contexte ou aux données biologiques de l’enfant. L’autre avantage est qu’il
peut être utilisé pour réaliser des études sur les PI à partir des bases de données de

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 remboursement par exemple. Aucune étude de reproductibilité n’a été publiée. Un extrait
de PIPc est présenté ci-dessous (Figure 7). L’outil complet est disponible en Annexe D.

Figure 7 – Extrait de l’outil PIPc [163]

— KIDs : Key potentially Inappropriate Drugs [164]

Cet outil américain présente une liste de 67 médicaments et 10 excipients « à éviter » ou

« à utiliser avec précaution ». Cette liste a été réalisée d’après une revue de la littérature,
l’opinion d’experts, les communications de la Food Drug Administration (FDA) et la base
de données Lexicomp. L’outil est basé sur la prescription d’un médicament/classe théra-
peutique à ne pas prescrire (ou éviter) et précise le risque potentiel d’une telle prescription.
La liste ne nécessite pas de données cliniques pour l’utiliser. Cet outil introduit la notion
d’excipient à effets notoires. En revanche, cela demande aux professionnels de santé de
vérifier la composition de chaque spécialité. Un extrait de KIDs est présenté ci-dessous
(Figure 8). L’outil complet est disponible en Annexe E.

Figure 8 – Extrait de l’outil KIDs [164]

— NeoCheck [165]

NeoCheck est un outil suisse de détection des PI et OP en néonatologie. Il a été validé

par 21 experts et comprend 141 items répartis en 11 thèmes (généralités, cardiologie, hé-
matologie, pneumologie, néphrologie, gastroentérologie, neurologie, douleur, infectiologie,

Page 51 sur 168

 endocrinologie, pharmacologie). Cet outil propose des critères qui sont en lien avec des
éléments pharmacocinétiques que nous avons décrits précédemment : notion d’excipients à
effets notoires, ne pas utiliser la ceftriaxone ou encore la sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Une description de chaque critère et une aide à la prescription sont proposées. Cet outil est
disponible en ligne (https://neocheck.ch/). À ce jour, les seules publications disponibles
sont deux communications affichées aux 22èmes Journées Franco-Suisses de Pharmacie
Hospitalière [166, 167]. Un extrait de NeoCheck est présenté ci-dessous (Figure 9). L’outil
complet est disponible en Annexe F.

Figure 9 – Extrait de l’outil NeoCheck [165]

Ces outils sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 – Outils d’identification des prescriptions inappropriées et/ou d’omission de

prescriptions en pédiatrie
Domaine
Outils Critères Liens
d’utilisation

12 indicateurs
PIPc [163] Ville
(PI et OP)

67 médicaments ou classes
KIDs [164] thérapeutiques et 10 excipients Ville/hôpital
(à éviter, à utiliser avec précaution)

141 critères répartis en 11 thèmes

NeoCheck [165] Néonatologie
(PI et OP)

KIDs : Key potentially Inappropriate Drugs, OP : Omission de Prescription,

PI : Prescription Inappropriée, PIPc : Potentially Inappropriate Prescribing in children

Page 52 sur 168

1.6 Positionnement et objectifs de la thèse
Au cours de cette introduction, nous avons pu mettre en évidence des caractéristiques pharma-
cocinétiques particulières et évolutives au cours de la vie de l’enfant. Elles ont un impact non
négligeable sur le métabolisme des médicaments. Nous avons également décrit le manque de
formes commerciales ayant une autorisation de mise sur le marché pour la population pédia-
trique : absence de posologie, forme galénique non adaptée, etc. Ce contexte génère des risques
médicamenteux pour l’enfant. Des outils ont été développés pour accompagner les professionnels
de santé dans l’optimisation de la prise en charge médicamenteuse. Néanmoins, leur validation
et l’évaluation de leur impact sont nécessaires. C’est dans ce cadre que s’inscrivent ces travaux
de thèse autour de l’outil POPI.
POPI se présente sous la forme d’une liste de PI et d’OP classées en six grandes pathologies (dou-
leur et fièvre, pathologies digestives, pathologies pulmonaire-ORL, pathologies dermatologiques,
pathologies pédopsychiatriques/épilepsie, autres pathologies). Les PI et les OP sont présentées
sous la forme d’une formulation courte (Figure 10).

Figure 10 – Exemples de prescriptions inappropriées et d’omissions de prescriptions dans le

cadre de pathologies digestives

L’outil complet POPI est présenté en Annexe A. Cette thèse va présenter différentes étapes en
lien avec l’utilisation, la validation et l’extension de l’outil POPI (Figure 11). Nous ne reviendrons
pas sur l’étape initiale de création de l’outil.

Page 53 sur 168

 POPI 7
Adaptation de
POPI 6 l’outil à
POPI 5 Évaluation l’international
Évaluation prospective de
rétrospective à l’impact
POPI 4 partir de bases
Reproductibilité de données
POPI 3 entre les utilisateurs
Prévalence des
PI en pédiatrie
POPI 1-2
Élaboration de
l’outil

Figure 11 – Différentes étapes de l’élaboration, la validation et l’évaluation de l’impact de

l’outil POPI

POPI 1 & 2 : Élaboration de l’outil

POPI 3 : Détermination de la prévalence des PI en pédiatrie
POPI 4 : Évaluation de la reproductibilité de l’outil entre les utilisateurs
POPI 5 : Évaluation des PI à partir de bases de données (assurance maladie, bases cegedim, etc.)
POPI 6 : Évaluation prospective de l’impact de l’outil
POPI 7 : Adaptation de l’outil pour une utilisation internationale

Dans le cadre de cette thèse, notre travail s’est principalement concentré sur les études POPI 3,
4 et 7, dont chacune fera l’objet d’un chapitre dédié.

POPI 3 : Évaluation de la prévalence des PI en pédiatrie en milieu hospitalier et en

ville

Dans la littérature, nous retrouvons beaucoup de données sur les évènements indésirables en lien
avec les médicaments chez l’enfant. En revanche, peu de données sont disponibles concernant la
prévalence de PI en pédiatrie. Cela est expliqué par l’absence d’outil permettant de les identifier.
L’évaluation rétrospective de la fréquence de ces PI via POPI était une première étape pour
décrire les PI en pédiatrie et pour avoir un ordre de grandeur de leur prévalence. Les résultats de
l’étude POPI 3 sont présentés dans le Chapitre 2.

Page 54 sur 168

POPI 4 : Évaluation de la concordance inter-évaluateur entre professionnels de santé
POPI est un outil à destination de différents professionnels de santé : médecin et pharmacien.
Il était donc essentiel que tout professionnel de santé, indépendamment de son âge, de son
expérience, de son mode d’exercice, puisse détecter par l’intermédiaire de l’outil les mêmes pres-
criptions inappropriées et/ou omissions de prescription. Il s’agissait d’une étape de validation de
l’outil nécessaire avant son utilisation en vie réelle. Les résultats de l’étude POPI 4 sont présentés
dans le Chapitre 3.

POPI 7 : Validation d’une version internationale de POPI

L’outil POPI a été réalisé par des professionnels de santé français et certains items sont notam-
ment basés sur des recommandations françaises ou concernent des spécialités commercialisées
en France uniquement. Dans une optique de diffusion de cet outil au niveau international, il
paraissait nécessaire de l’adapter pour une utilisation par le plus grand monde. Les résultats de
l’étude POPI 7 sont présentés dans le Chapitre 4.

Les études POPI 5 et 6 seront abordées dans les perspectives de l’étude.

Page 55 sur 168

Chapitre 2

POPI 3 – Évaluation de la prévalence

des prescriptions inappropriées en
pédiatrie en milieu hospitalier et en
ville

2.1 Résumé
L’objectif principal de l’étude POPI 3 était d’évaluer la prévalence des PI et OP détectées par
l’outil POPI à l’hôpital et à l’officine. Les objectifs secondaires étaient de décrire les PI et les
OP grâce à l’outil POPI, d’évaluer la proportion des critères de POPI pouvant être utilisés sans
donnée clinique et de déterminer les facteurs liés à la prescription inappropriée.

Une étude rétrospective a été menée à partir de l’extraction des ordonnances des urgences pédia-
triques (Urqual® ) d’un centre hospitalier et l’extraction des ordonnances d’une officine (logiciel
OPUS® ) sur 6 mois. Toutes les ordonnances ont été analysées à partir de l’outil POPI afin de
détecter les PI ou les OP.

Un total de 18 562 prescriptions à l’hôpital et 4 780 prescriptions à l’officine ont été évaluées. Les
PI aux urgences pédiatriques et dans une officine représentaient respectivement 2,9% et 12,3%
des prescriptions. Les OP aux urgences pédiatriques représentent 2,3% des prescriptions. Les PI
ont été principalement identifiées pour les items de l’outil en lien avec les pathologies digestives et
respiratoires. Cette étude a également montré qu’un certain nombre de PI pouvait être détectées
sans connaître la totalité des éléments cliniques du patient. L’analyse multivariée a montré que

Page 57 sur 168

l’âge était un facteur de risque de prescription inappropriée. A l’hôpital, les enfants de moins de
6 avaient plus de risque d’avoir une PI/OP.

Les perspectives de ce premier travail étaient d’une part de proposer une version numérique de
l’outil POPI (application smartphone par exemple), permettant un usage au quotidien, et, d’autre
part d’évaluer l’impact de l’utilisation de l’outil sur la proportion de PI à partir de ces données.
À ce jour, une étude est en cours de réalisation mais rencontre des difficultés de recrutement de
praticiens de terrain et se trouve confrontée la nouvelle réglementation des dispositifs médicaux
applicable à l’application POPI [168].

Page 58 sur 168

2.2 Article publié dans BMJ Open [169]
Open access Research

Retrospective study of irrational

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
prescribing in French paediatric
hospital: prevalence of inappropriate
prescription detected by Pediatrics:
Omission of Prescription and
Inappropriate prescription (POPI) in the
emergency unit and in the ambulatory
setting
Aurore Berthe-Aucejo,1,2 Phuong Khanh Hoang Nguyen,1 François Angoulvant,2,3
Xavier Bellettre,4 Patrick Albaret,5,6 Thomas Weil,1 Rym Boulkedid,2,7,8
Olivier Bourdon,1,6,9,10 Sonia Prot-Labarthe1,2,10

To cite: Berthe-Aucejo A, Abstract

Nguyen PKH, Angoulvant F, Strengths and limitations of this study
Background and objective Pediatrics: Omission of
et al. Retrospective study of Prescription and Inappropriate prescription (POPI) is the
irrational prescribing in French ►► This study is the first to observe the prevalence of
first detection tool for potentially inappropriate medicines potentially inappropriate medicine (PIM) and po-
paediatric hospital: prevalence
of inappropriate prescription (PIMs) and potentially prescribing omissions (PPOs) in tentially prescribing omission (PPO) in a paediatric
detected by Pediatrics: Omission paediatrics. The aim of this study was to evaluate the population.
of Prescription and Inappropriate prevalence of PIM and PPO detected by POPI regarding ►► It is a retrospective and monocentric study. The
prescription (POPI) in the prescriptions in hospital and for outpatients. The second prevalence of PIM and PPO may be underestimat-
emergency unit and in the objective is to determine the risk factors related to PIM and ed (large number of prescriptions and absence of
ambulatory setting. BMJ Open PPO.
2019;9:e019186. doi:10.1136/
specific pathology). Some criteria could only be
Design A retrospective, descriptive study was conducted analysed in a prospective study. The lack of clinical
bmjopen-2017-019186
in the emergency department (ED) and community information is the main limit to detection in a com-
►► Prepublication history and pharmacy (CP) during 6 months. POPI was used to identify munity setting.
additional material for this PIM and PPO. ►► Many omissions and inappropriate prescriptions can
paper are available online. To Setting Robert-Debré Hospital (France) and Albaret be easily detected with POPI despite limited clinical
view these files, please visit community pharmacy (Seine and Marne).
the journal online (http://​dx.​doi.​
information.
Participants Patients who were under 18 years old and
org/1​ 0.​1136/b​ mjopen-​2017-​
019186). who had one or more drugs prescribed were included.
Exclusion criteria consisted of inaccessible medical multicentric study should be conducted to evaluate
Received 16 August 2017 records for patients consulted in ED and prescription the impact and benefit of implementing POPI in clinical
Revised 15 May 2018 without drugs for outpatients. practice.
Accepted 28 September 2018 Primary and secondary outcome measures PIM and
PPO rate and risk factors.
Results At the ED, 18 562 prescriptions of 15 973 patients Introduction
© Author(s) (or their and 4780 prescriptions of 2225 patients at the CP were Inappropriate prescribing is a known prevent-
employer(s)) 2019. Re-use analysed. The PIM rate and PPO rate were, respectively,
able cause of adverse drug events (ADEs) and
permitted under CC BY-NC. No 2.9% and 2.3% at the ED and 12.3% and 6.1% at the CP.
commercial re-use. See rights has an important impact on public health and
Respiratory and digestive diseases had the highest rate of
and permissions. Published by PIM. cost of care.1 2 In the literature, ADE is defined
BMJ. by ‘an injury resulting from medical interven-
Conclusion This is the first study to assess the
For numbered affiliations see prevalence of PIM and PPO detected by POPI in a tion related to a drug’ (dose error, adverse
end of article. drug reaction (ADR) and misuse of medica-
paediatric population. This study assessed PIMs or PPOs
Correspondence to within a hospital and a community pharmacy. POPI could tion such as antibiotics).3–5 In the paediatric
Dr Aurore Berthe-Aucejo; be used to improve drug use and patient care and to limit population, ADR during hospitalisation was
a​ urore.​berthe84@g​ mail.​com hospitalisation and adverse drug reaction. A prospective estimated between 0.6% and 33.7% and

Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186 1

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Open access

between 1% and 1.5% for outpatients.6–9 Incidence of Our first aim is to assess the prevalence of PIM and PPO

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
ADR leading to admission was evaluated between 1.8% detected using POPI in hospital and outpatient care. This
and 17.7%.6 7 10 Many drugs were concerned in commonly is its first application, focusing on prescriptions extracted
used medication.11–13 from the emergency department (ED) and the commu-
The WHO estimated that 50% of medications are nity pharmacy (CP). Our second objective is to determine
prescribed and used inappropriately.14 The most recent the risk factors related to PIM and PPO.
definition of inappropriate prescription (IP) encom-
passes potentially inappropriate medicines (PIMs)
and potentially prescribing omissions (PPOs).15 In a Methods
report from the French National Authority for Health, Population
PIMs are defined as ‘drugs being used in a situation A retrospective and descriptive study was conducted in the
in which the risks involved in treatment potentially ED of AP-HP Robert-Debré hospital (Paris)—the largest
outweigh the benefits, lack of demonstrated indica- French paediatric hospital—and the Albaret commu-
tion, high risk of ADE, or an unfavorable cost-effect or nity pharmacy (Seine and Marne). Inclusion criteria
risk-benefit ratio exists’. PPO or underuse of appropriate included patients who were under 18 years old and who
medication is defined as the absence of initiation of an had one or more drug prescriptions between 1 October
effective treatment in subjects with a condition for which 2014 and 31 March 2015. Prescription was defined as one
one or several drug classes have demonstrated their or more lines of drugs prescribed by a physician. Exclu-
efficacy. In an elderly population, which presents with sion criteria consisted of inaccessible medical records for
age-related physiological changes and high prevalence ED patients and prescription without drugs for outpa-
of polypharmacy, various measures have been devel- tients. POPI contains 101 criteria (76 PIMs, 25 PPOs). A
oped to detect PIM such as: Beers’ criteria, the Inappro- literature review was done to obtain criteria. Criteria were
priate Prescribing in the Elderly Tool, The Medication categorised according to physiological systems (gastroen-
Appropriate Index and Screening Tool of Older Person’s terology, respiratory infections, pain, neurology, derma-
prescriptions/Screening Tool to Alert doctor to Right tology and miscellaneous). Criteria were validated by a
Treatment (STOPP/START).16–21 two-round Delphi consensus technique.37
Only the STOPP/START enables us to detect under-
prescription.15 Using these tools, many studies have been Data collection
carried out which have detected that IPs range from 35% The prescriptions given on leaving hospital ED were
to 51% in the above population.22–26 extracted from the Urqual software V5 (McKesson Corp,
Omission of prescriptions in geriatric population Paris, France). Urqual is an emergency prescription soft-
detected by the START tool concerned 58%–61% of ware that is used in many French hospitals. Patient infor-
patients.27 28 Negative outcomes related to an IP such as mation including age, sex, weight, medical prescription
side effects, hospitalisation, mortality and utilisation of and current diagnosis was collected. Medical histories
resources were also highlighted.2 21 29 30 and clinical examinations were consulted individually
Prescribing in a paediatric population is always chal- when necessary. Due to the significant amount of data,
lenging for physicians. It is often empirical and primarily clinical files of the ED were analysed based on primary
based on safety and pharmacology information obtained diagnosis. Prescriptions for secondary diagnosis were not
in adults.31 This is a worry in a hospital or general practi- evaluated. For this study, 82/101 criteria were analysed
tioner setting and for the community pharmacists. With (table 1). Some criteria could not be used for a hospital
many off-label uses, they may be obligated to find alterna- setting.
tive information sources and might even dispense infre- The data extracted from Urqual software give only the
quently for this vulnerable population.32 ADRs are three first drug per prescription for each diagnosis (impossi-
time higher in paediatric populations. This frequency is bility to extract all drugs for all prescriptions). To have
explained by the vulnerability of children, pharmacoki- every medications concerning the primary diagnosis, the
netic changes during childhood and paediatric off-label prescription was then manually analysed for each diag-
drug used.4 33 Large differences relating to treatment were nosis to evaluate presence of PIM/PPO. Consequently,
seen within and between countries.6 34 Questions about the the number of medications per prescription was not
rationale of prescriptions could be asked.35 Optimising included. However, all prescriptions have been manually
children’s care is based on rational prescribing and aims reviewed directly from medical files by two authors. For
for a decrease in side effects.34 35 In order to improve the each targeted disorder, the prescription was analysed to
correct drug use and optimise practice, the first tool of detect PIMs or PPOs.
detection for PIM and PPO was created by Prot-Labarthe Data from the CP were obtained from the pharmacy
et al in 2013. The tool was named Pediatrics: Omission management software OPUS (Computer PG, France).
of Prescriptions and Inappropriate prescriptions (POPI) Patient’s age and drugs prescribed were collected.
(table 1).36 37 Presently, the complete tool has yet to be Current diagnosis and sex are not available in the OPUS
tested in clinical practice, and the prevalence of PIM and software, so the number of patients per pathology and
PPO is not known. the number of prescriptions per pathology were lacking.

2 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

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Table 1 Pediatrics: Omission of Prescriptions and Inappropriate prescriptions (POPI)

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
Diverse illnesses
A: pain and fever
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
AI-1. Prescription of two alternating antipyretics as a first-line
   A0-1. Failure to give sugar solution to new-born babies and infants
treatment. under 4 months old 2 min prior to venipuncture.
AI-2. Prescription of a medication other than paracetamol as a first-line
   A0-2. Failure to give an osmotic laxative to patients being treated with
treatment (except in the case of migraine). morphine for a period of more than 48 hours.
AI-3. Rectal administration of paracetamol as a first-line treatment.
  
AI-4. The combined use of two NSAIDs.*†
  
AI-5. Oral solutions of ibuprofen administered in more than three doses
  
per day using a graduated pipette of 10 mg/kg (other than Advil).†
AI-6. Opiates to treat migraine attacks.*
  
B: urinary infections
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
BI-1. Nitrofurantoin used as a prophylactic.*
     
BI-2. Nitrofurantoin used as a curative agent in children under 6 years
  
of age or indeed any other antibiotic if avoidable.*
BI-3. Antibiotic prophylaxis following an initial infection without
  
complications (except in the case of uropathy).*
BI-4. Antibiotic prophylaxis in the case of asymptomatic bacterial
  
infection (except in the case of uropathy).*
C: vitamin supplements and antibiotic prophylaxis
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
CI-1. Fluoride supplements prior to 6 months of age. †*
   CO-1. Insufficient intake of vitamin D. Minimum vitamin D intake:
►► Breastfed baby=1000–1200 IU/day.
►► Infant <18 months of age (milk enriched with vitamin D)=600–800
IU/day.
►► Child aged between 18 months and 5 years, and adolescents aged
between 10 years and 18 years: two quarterly loading doses of
80 000–100 000 IU/day in winter (adolescents can take this as one
dose).
CO-2. Antibiotic prophylaxis with phenoxymethylpenicillin (Oracilline)
starting from 2 months of age and lasting until 5 years of age for
children with sickle-cell anaemia: 100 000 IU/kg/day (in two doses)
for children weighing 10 kg or less and 50 000 IU/kg/day for children
weighing over 10 kg (also in two doses).*
D: mosquitos
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
DI-1. The use of skin repellents in infants less than 6 months old and
   DO-1. DEET ‘30%’ (max) before 12 years old.
picardin in children less than 24 months old. ‘50%’ (max) after 12 years old.
DI-2. Citronella (lemon grass) oil (essential oil).
   DO-2. IR3535 ‘20%’ (max) before 24 months old.
DI-3. Anti-insect bracelets to protect against mosquitos and
   ‘35%’ (max) after 24 months old.
ticks. DO-3. Mosquito nets and clothes treated with pyrethroids.
DI-4. Ultrasonic pest control devices, vitamin B1, homeopathy, electric
  
bug zappers and sticky tapes without insecticide.

Digestive Problems
E: nausea, vomitting or gastro-oesophageal reflux
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
EI-1. Metoclopramide.*†
   EO-1. Oral rehydration solution in the event of vomiting.*
EI-2. Domperidone.*†
  
EI-3. Gastric antisecretory drugs to treat gastro-oesophageal reflux,
  
dyspepsia, the crying of new-born babies (in the absence of any other
signs or symptoms), as well as faintness in infants.*
EI-4. The combined use of proton pump inhibitors and NSAIDs, for a
  
short period of time, in patients without risk factors.*
EI-5. Oral administration of an intravenous proton pump inhibitor
  
(notably by nasogastric tube).*
EI-6. The use of type H2 antihistamines for long periods of
  
treatment.* †
EI-7. Erythromycin as a prokinetic agent.*
  
EI-8. The use of setrons (5-HT3 antagonists) for chemotherapy-
  
associated nausea and vomiting.*

Continued

Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186 3

Page 61 sur 168

Open access

Table 1 Continued

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
F: diarrhoea
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
FI-1. Loperamide before 3 years of age.*†
   FO-1. Oral rehydration solution in the event of diarrhoea.*
FI-2. Loperamide in the case of invasive diarrhoea.*
  
FI-3. The use of diosmectite (Smecta) in combination with another
  
medication.*†
FI-4. The use of Saccharomyces boulardii (Ultralevure) in powder
  
form, or in a capsule that has to be opened prior to ingestion, to treat
patients with a central venous catheter or an immunodeficiency.*
FI-5. Intestinal antiseptics.*†
  
ENT, pulmonary Problems
G: cough
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
GI-1. Pholcodine.*†
   GO-1. Failure to propose a whooping cough booster vaccine for
GI-2. Mucolytic drugs, mucokinetic drugs or helicidine before 2 years
   adults who are likely to become parents in the coming months or
of age.*† years (only applicable if the previous vaccination was more than
GI-3. Alimemazine (Theralene), oxomemazine (Toplexil), promethazine
   10 years ago). This booster vaccination should also be proposed to the
(Phenergan) and other types.*† family of expectant parents and those in contact with them (parents,
GI-4. Terpene-based suppositories.*†
   grandparents, nannies/child minders).
H: bronchiolitis in infants
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
HI-1. Beta2 agonists, corticosteroids to treat an infant’s first case of
   HO-1. 0.9% NaCl to relieve nasal congestion (not applicable if nasal
bronchiolitis.* congestion is already being treated with 3% NaCl delivered by a
HI-2. H1-antagonists, cough suppressants, mucolytic drugs or ribavirin
   nebulizer).*
to treat bronchiolitis.* HO-2. Palivizumab in the following cases:
HI-3. Antibiotics in the absence of signs indicating a bacterial infection
   (1) Babies born both at less than 35 weeks of gestation
(acute otitis media, fever and so on).* and less than 6 months prior to the onset of a seasonal RSV
epidemic.
(2) Children less than 2 years old who have received treatment for
bronchopulmonary dysplasia in the past 6 months.
(3) Children less than 2 years old suffering from congenital heart
disease with haemodynamic abnormalities.
I: ENT infections
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
II-1. An antibiotic other than amoxicillin as a first-line treatment for
   IO-1. Doses in mg for drinkable (solutions of) amoxicillin or
acute otitis media, strep throat or sinusitis (provided that the patient josamycin.*†
is not allergic to amoxicillin). An effective dose of amoxicillin for an IO-2. Paracetamol combined with antibiotic treatment for ear infections
pneumococcal infection is 80–90 mg/kg/day and an effective dose for a to relieve pain.*
streptococcal infection is 50 mg/kg/day.*
II-2. Antibiotic treatment for a sore throat, without a positive rapid
  
diagnostic test result, in children more than 3 years old.*
II-3. Antibiotics for nasopharyngitis, congestive otitis, sore throat
  
before 3 years of age or laryngitis; antibiotics as a first-line treatment
for acute otitis media showing few symptoms after 2 years of age.*
II-4. Antibiotics to treat otitis media with effusion (OME), except in the
  
case of hearing loss or if OME lasts for more than 3 months.*
II-5. Corticosteroids to treat acute suppurative otitis media,
  
nasopharyngitis or strep throat.*
II-6. Nasal or oral decongestant (oxymetazoline (Aturgyl),
  
pseudoephedrine (Sudafed), naphazoline (Derinox), ephedrine
(Rhinamide), tuaminoheptane (Rhinofluimicil) and phenylephrine
(Humoxal)).*†
II-7. H1-antagonists with sedative or atropine-like effects
  
(pheniramine and chlorpheniramine) or camphor; inhalers, nasal sprays
or suppositories containing menthol (or any terpene derivatives) before
30 months of age.*†
II-8. Ethanolamine tenoate (Rhinotrophyl) and other nasal
  
antiseptics.*†
II-9. Ear drops in the case of acute otitis media.*
  
J: asthma
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
JI-1. Ketotifen and other H1-antagonists, and sodium
   JO-1. Asthma inhaler appropriate for the child’s age.
cromoglycate.* JO-2. Preventative treatment (inhaled corticosteroids) in the case of
JI-2. Cough suppressants.*
   persistent asthma.*

Continued

4 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

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Table 1 Continued

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Dermatological problems
K: acne vulgaris
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
KI-1. Minocycline.*†
   KO-1. Contraception (provided with a logbook/diary) for menstruating
KI-2. Isotretinoin in combination with a member of the tetracycline
   girls taking isotretinoin.
family of antibiotics.*† KO-2. Topical treatment (benzoyl peroxide, retinoids or both) in
KI-3. The combined use of an oral and a local antibiotic.*
   combination with antibiotic therapy.*
KI-4. Oral or local antibiotics as a monotherapy (not in combination
  
with another drug).*
KI-5. Cyproterone+ethinylestradiol (Diane 35) as a contraceptive to
  
allow isotretinoin per os.*†
KI-6. Androgenic progestins (levonorgestrel, norgestrel, norethisterone,
  
lynestrenol, dienogest, contraceptive implants or vaginal rings).*
L: scabies
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
LO-1. A second dose of ivermectin 2 weeks after the first.*
LO-2. Decontamination of household linen and clothes and treatment
for other family members.
M: lice
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
MI-1. The use of aerosols for infants, children with asthma or children
     
showing asthma-like symptoms such as dyspnoea.
N: ringworm
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
NI-1. Treatment other than griseofulvin for Microsporum.*
   NO-1. Topical treatment combined with an orally administered treatment.*
NO-2. Griseofulvin taken during a meal containing a moderate amount
of fat.*†
O: impetigo
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
OI-1. The combination of locally applied and orally administered
     
antibiotics.*
OI-2. Fewer than two applications per day for topical antibiotics.*
  
OI-3. Any antibiotic other than mupirocin as a first-line treatment
  
(except in cases of hypersensitivity to mupirocin).*
P: herpes simplex
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
PI-1. Topical agents containing corticosteroids.*
   PO-1. Paracetamol during an outbreak of herpes.*
PI-2. Topical agents containing acyclovir before 6 years of age.*†
   PO-2. Orally administered acyclovir to treat primary herpetic
gingivostomatitis.*
Q: atopic dermatitis
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
  QI-1. A strong topic steroid (clobetasol propionate 0.05% Dermoval,   
betamethasone dipropionate Diprosone) applied to the face, armpits or
groin and to the backside of babies or young children.*
  More than one application per day of a topical steroid, except in cases
of severe lichenification.*
  QI-2. Local or systemic antihistamine during treatment of outbreaks.*
  QI-3. Topically applied 0.03% tacrolimus before 2 years of age.*†
  Topically applied 0.1% tacrolimus before 16 years of age.
  QI-4. Oral corticosteroids to treat outbreaks.*
Neuropsychiatric, epilepsy disorders
R: epilepsy
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
RI-1. Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin,
     
pregabalin, tiagabine or vigabatrin in the case of myoclonic epilepsy.*
RI-2. Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin,
  
tiagabine or vigabatrin in the case of epilepsy with absence seizures
(especially for childhood absence epilepsy or juvenile absence epilepsy).*
RI-3. Levetiracetam, oxcarbamazepine in millilitre or in milligram
  
without systematically writing XX mg per Y mL.*†

Continued

Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186 5

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S: depression
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
SI-1. An SSRI antidepressant other than fluoxetine as a first-line
     
treatment (in the case of pharmacotherapy).*
SI-2. Tricyclic antidepressants to treat depression.*
  
T: nocturnal enuresis
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
  TI-1. Desmopressin administered by a nasal spray.*†   
  Desmopressin in the case of daytime symptoms.
  TI-2. An anticholinergic agent used as a monotherapy in the absence
of daytime symptoms.*
  TI-3. Tricyclic agents in combination with anticholinergic agents.*†
  TI-4. Tricyclic agents as a first-line treatment.*
U: anorexia
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
UI-1. Cyproheptadine (Periactin) and clonidine.*†
     
V: attention deficit disorder with or without hyperactivity
 
Inappropriate prescriptions
   Omissions
VI-1. Pharmacological treatment before age 6 years (before school),
   VO-1. Recording a growth chart (height and weight) if the patient is
except in severe cases.* taking methylphenidate.*
VI-2. Antipsychotic drugs to treat attention deficit disorder without
  
hyperactivity.*
VI-3. Slow release methylphenidate as two doses per day, rather than
  
only one dose.*†

*Criteria analysed in emergency department.

†Criteria analysed in community pharmacy.
ENT: ear, nose and throat.

Only drugs that did not require an assessment of diagnosis ►► For model performed with hospital data: sex and age
(eg, domperidone, metoclopramide…) were included (0 days–2 years, 2–6 years, 6–12 years and 12–18 years).
(table 1) (28 criteria/101). ►► For model performed with community data: age (0
Among the five criteria including analgesics and days–2 years, 2–6 years, 6–12 years and 12–18 years)
antipyretics, only three were evaluated due to an over- and number of medications (drugs) per prescription.
whelming number of prescriptions and their association The model was constructed using the parameters of the
with many diseases. Pathologies analysed by POPI were univariate analysis, which showed at least a trend towards
the same in ED and in community. Summary of data and significance, with a cut-off of p=0.2. ORs with 95% CIs
inclusion criteria are detailed in online supplementary were estimated. Statistical significance was established at
appendix 1. p<0.05. SPSS V.22 software and SAS V.9.4 were used for
We consulted the software used by the ED by searching analysis.
either: (1) per drug and by therapeutic class extension
and (2) by main diagnosis for which a POPI item could Patient and public involvement
matched. In each case,data were collected regardless of No patient and public involvement.
whether there was a PIM/PPO.

Statistical analysis Results

Data were presented as continuous variables (age, number In the ED, 18 562 prescriptions for 15 973 patients were
of prescriptions by patient and number of medications analysed. Around 11 500 prescriptions were reviewed
per prescription) and were presented as median and IQR manually concerning 9500 patients. Among the patients,
(25th–75th percentiles) or mean (SD), minimum and 29% had at least two visits in 6 months. In the CP, 4780
maximum depending on normal distribution. prescriptions for 2225 patients were evaluated (figure 1).
Mixed effects logistic regression modelling for repeated In ED and CP, 53% of patients had been issued one
measurements was applied to identify factors associated prescription, 21% with two and 26% with three or more
with PIM and PPO (yes/no) in the hospital and commu- prescriptions. The population’s characteristics and the
nity settings. Unit of analysis was ‘the prescription’. frequency of pathologies were presented in table 2. Distri-
Univariate models were performed using different bution of number of prescriptions by age category was
candidate factors as: described in the figure 2.

6 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

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Figure 1 Flow chart indicating the course of the study. *Prescriptions with only one medical device, dietary supplement or
hygiene product. ED, emergency department.

In the hospital, POPI identified 541 PIMs in 2.9% of the digestive diseases had the highest rate of PIM in hospital
prescriptions analysed. They were detected in 3.3% of the and CP. For various illnesses, we removed one criterion
patients (n=530). PPOs were detected in 2.3% of prescrip- involving medicines containing codeine because of their
tions for 2.7% of patients. In the community, PIMs and new contraindication in children under 12 years old.38
PPOs represented 12.3% and 6.1% of all prescriptions, However, the prescription of codeine was observed in 18
affecting 26.4% and 11.3% patients, respectively (table 3). cases. According to our comparison of PIMs detectable in
Table 4 presents the prevalence of PIMs (or PPOs) in both settings, out-of-hospital medication always presents
the ED in patients with the targeted disorders. Patients with higher prevalence of PIMs (figure 3).
with the targeted disorders represent the individuals The analysis of criterion regarding the prescription
who were at risk of each PIM/PPO. Table 5, however, of amoxicillin in milligram (IO-1) was not possible due
presents the PIMs (or PPOs) as a proportion of the total to the fact that this drug is prescribed in great quantity.
number of PIMs (or PPOs) in the CP. Respiratory and Among 100 prescriptions randomly assessed in hospital
extractions, 97 prescriptions were inappropriate. None-
theless, one analysis on acute otitis media alone identified
Table 2 Characteristics of the study population
a rate of 99.5% (807/811) of prescriptions issued without
Hospital Community specification of the doses in milligram for oral amoxi-
Population characteristics (n=15 973) (n=2 225)
cillin. In community care, this was observed in 97% of
Age (years) mean (SD) 4.9 (4.5) 7.9 (5.3) prescriptions, in 13.2% of patients (table 5).
Min - max 0–18 0–18 PIMs classed by age are presented in the figure 4. Poten-
Female gender, n (%) 8769 (54.9) NA tial factors associated with PIM or PPO are presented
in online supplementary appendix 2a, b. On univariate
Number of prescriptions/ 1.4 (0.9) 2.2 (1.9)
patient mean (SD)
analysis, only age was associated with risk of PIM or PPO
in hospital setting. In a community setting, the number of
Min - max 1–12 1–16
drugs per prescription and different age categories were
Number of drugs per NA 2.4 (1.6) found to be significantly associated with a higher risk of
prescription mean (SD) PIM or PPO on univariate analysis. With a multivariable
Min - max 1–22 logistic regression model, the same results were obtained.
Number of prescriptions by pathology, n (%)
 Digestive disorders 2728 (14.7) NA
 ENT-Pulmonary disorders 8397 (45.2) NA Discussion
 Dermatological disorders 604 (3.3) NA This is the first study to observe the prevalence of
 Neuropsychiatric disorders 242 (1.3) NA PIMs and PPOs in a paediatric population. In the liter-
 Other illnesses’* 6591 (35.5) NA ature, such tools focused on detecting PIMs/PPOs in
a geriatric population.22 23 39 40 The two populations
*For example, traumatic injury, pain and sickle cell disease. are not comparable. Respiratory and digestive pathol-
ENT, ear, nose and throat; NA, not available.
ogies are typical in children and are not so in geriatric

Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186 7

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Figure 2 Distribution of number of prescriptions according to age category in hospital and community settings.

populations, which are more concerned by cardiovas- is lower than that found in another national study in
cular and nervous central system diseases.22 23 41 2007 (29%).58 However, ORSs prevent hospitalisation
Domperidone was frequently prescribed in a commu- in cases of acute gastroenteritis. In the UK, the use
nity setting, yet this drug is responsible for cardiac of ORSs has enabled a decrease from 300 deaths/year
adverse effects such as QT prolongation. This side in 1970s to 25 deaths/year in 1980s.59 60 The need for
effect is described in the literature in adult popula- ORS prescriptions was confirmed by the recommenda-
tions and paediatric populations. The detection of this tion of the European Society for Paediatric Gastroen-
prescription will enable us to avoid cardiac risks.42–47 terology, Hepatology, and Nutrition in 2014.61
Prevalence of beta2 agonists or corticosteroids in As estimated, children aged between 0 years and 12
an infant’s first case of bronchiolitis is 6.4% (25/386 years have the highest risk of presenting with a PIM,
cases), lower than that observed in a study of another according to a multivariate analysis. No PIMs or PPOs
French area in 2012 (41%).48–50 The use of beta2 were detected for patients aged less than 28 days.
agonists in a first case of bronchiolitis has no impact on As we know, they are also affected by off-label drug
oxygen saturation, length of hospitalisation or length prescriptions, which is consistent with reports from
of illness. They concurrently cause side effects as tachy- other sources.62 63 As with geriatrics, an increase in the
cardia, oxygen saturation and tremors.51 Implemen- number of medications used can be associated with
tation of guidelines has permitted to decrease beta2
agonist and corticosteroid use in a French hospital
without increase morbidity.52
Table 3 Potentially inappropriate medications (PIMs) and
Unnecessary exposure to cough suppressants, potential prescription omissions (PPOs) identified by POPI
pholcodine, nasal or oral decongestants was also
Hospital Community
observed frequently in this sector.53 In Norway, all
N (%) N (%)
drugs containing pholcodine were refused marketing
authorisation in March 2007. As of this date, a decrease Number of prescriptions (N) 18 562 4780
in sensitisation to suxamethonium used in anaesthesia  PIMs identified per prescription
and a decrease of 30%–40% cases of anaphylaxis was   1 519 (2.8) 551 (11.5)
identified.54   2 11 (0.1) 37 (0.8)
Our tool enabled us to detect rare PIMs that carry
 Prescriptions with at least 530 (2.9) 588 (12.3)
heavy consequences, such as opioid use for migraines.
one PIM
The use of opioids for this disease induces a transition
from episodic to chronic headaches and an increase of  PPOs identified per prescription
sensitivity to pain.55–57    1 424 (2.3) 293 (6.1)
Overuse of medication, in particular opioids, could Number of patients (N) 15 793 2225
contribute to the chronicity of headaches in 20%–30%  Patients with at least one 530 (3.3) 588 (26.4)
of children and adolescents with chronic daily PIM
headaches.57  Patients with at least one 424 (2.7) 251 (11.3)
In the management of diarrhoea caused by gastro- PPO
enteritis in hospitals, our study found that it was
common to omit to prescribe oral rehydration solu- POPI, Pediatrics: Omission of Prescription and Inappropriate
prescription.
tion (ORS): 14% (237/1643 cases). Even so, this rate

8 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

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Table 4 Prevalence of PIMs and PPOs identified by POPI in hospital

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No. of No. of patients with the % of PIMs in patients with
Criteria PIMs targeted disorders* the targeted disorders
PIMs 541 7304 7.4%
Various illnesses
  3 64 4.6%
  AI-6 Opiates to treat migraine attacks 3 64 4.6%
Digestive disorders
  56 1956 2.8%
  EI-2 Domperidone 28 1956 1.4%
  FI-3 The use of diosmectite (Smecta) in combination with another 27 1956 1.4%
medication.
  EI-1 Metoclopramide 1 1956 <0.1%
ENT-Pulmonary disorders
  472 5163 9.1%
  II-4 Antibiotics to treat acute suppurative otitis media and so on. 2 7 28.6%
  II-2 Antibiotic treatment for a sore throat, without a positive RDT. 23 160 14.4%
  II-9 Ear drops in the event of acute otitis media. 86 1083 7.9%
  HI-1 Beta2 agonist, corticosteroids to treat an infant’s first case of 25 386 6.4%
bronchiolitis.
  II-5 Corticosteroids to treat acute suppurative otitis media and so 190 3616 5.2%
on.
  II-1 An antibiotic other than amoxicillin as a first-line treatment. 59 1259 4.7%
  JI-1 H1-antagonist to treat asthma. 9 802 1.1%
  II-8 Tenoate etanolamine (Rhinotrophyl) and other nasal antiseptics. 21 2455 0.8%
  II-3 Antibiotics for nasopharyngitis. 26 3444 0.7%
  GI-3 Alimemazine (Theralene), oxomemezine (Toplexil) and so on. 18 2585 0.7%
  JI-2 Cough suppressants to treat asthma. 5 802 0.6%
  HI-2 H1-antagonists, cough suppressants and so on to treat 2 386 0.5%
bronchiolitis.
  II-7 H1-antagonists with sedative or atropine-like effects. 4 2585 0.2%
  GI-2 Mucolytics drugs, mucokinetics drugs or helicidine before 1 2585 <0.1%
2 years of age.
  II-6 Nasal or oral decongestant and so on. 1 2455 <0.1%
Dermatological disorders
  10 100 10%
  OI-1 A combination of locally applied and orally administered 9 32 28.1%
antibiotics.
  PI-2 Topical agents containing acyclovir administered to a child 1 68 1.5%
under 6 years of age.

% of PPOs in patients
No. of No. of patients with the with the targeted
PPO targeted disorders* disorders
PPOs 424 4508 9.4%
Digestive disorders
  372 1956 19.0%
  EO-1 Oral rehydration solution in the event of vomiting. 135 313 43.1%
  FO-1 Oral rehydration solution in the event of diarrhoea. 237 1643 14.4%
ENT-Pulmonary disorders
  51 1469 3.5%
  HO-1 0.9% NaCl to relieve nasal congestion and so on. 38 386 9.8%
  IO-2 Acetaminophen combined with antibiotic treatment for ear 13 1083 1.3%
infections and so on.
Dermatological disorders
  1 3 33.3%
  NO-2 Griseofulvin taken during a meal containing a moderate 1 3 33.3%
amount of fat.

*The number of patients with the targeted disorder corresponds to patients with clinical situations at risk of PIM or PPO.
%, Percentage calculated by the number of PIMs or PPO detected from the total number of analyzable cases; ENT, ear, nose and throat;
PIMs, potentially inappropriate medicines; PPOs, potentially prescribing omissions; RDT, rapid diagnostic test.

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Table 5 Most frequently occurring PIMs and PPOs identified by POPI in community setting

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Proportion of PIMs per
disorder according to
total number of PIMs or
Criteria PPOs, N (%)
Total number of PIMs, n=625
 Various illnesses 15 (2.4)
AI-5: oral solutions of ibuprofen administered in more than 3 doses and so on.
   7 (1.1)
CI-1: fluoride supplements prescribed to infants under 6 of age.
   5 (0.8)
AI-4: the combined use of two NSAIDs
   3 (0.5)
 Digestive disorders 201 (32.2)
EI-2: domperidone
   152 (24.3)
FI-3: the use of diosmectite (Smecta) in combination with another medication.
   35 (5.6)
FI-5: intestinal antiseptics.
   9 (1.5)
EI-1: metoclopramide
   2 (0.3)
EI-6: the use of type H2 antihistamines for long periods of treatment.
   2 (0.3)
FI-1: loperamide before 3 years of age.
   1 (0.2)
 ENT-Pulmonary disorders 403 (64.4)
GI-3: alimemazine (Theralene), oxomemazine (Toplexil) and so on.
   202 (32.2)
GI-1: pholcodine
   81 (13.0)
II-8: etanolamine tenoate (Rhinotrophyl) and other nasal antiseptics.
   96 (15.3)
II-6: nasal or oral decongestant and so on.
   20 (3.2)
GI-2: mucolytic drugs, mucokinetic drugs or helicidine prescribed to a child under 2 years of
   3 (0.5)
age.
GI-4: terpene-based suppositories.
   1 (0.2)
 Dermatological disorders 1 (0.2)
PI-2: topical agents containing acyclovir prescribed to a child under 6 years of age.
   1 (0.2)
 Neuropsychiatric disorders 5 (0.8)
  RI-3: levetiracetam in millilitre or in milligram prescribed without systematically indicating XX 5 (0.8)
mg per Y mL.
Proportion of PPOs per
disorder according to
total number of PIMs or
PPOs, N (%)
PPOs, n = 293
ENT infections
  IO-1: dose in milligram for oral (solution of) amoxicillin and so on, N (%) 293 (100)
%, percentage of PIMs or PPOs calculated from the total number of PIMs or PPO detected; ENT, ear, nose and throat; NSAIDs, non-steroidal
anti-inflammatory drugs; PIMs, potentially inappropriate medicines; POPI, Pediatrics: Omission of Prescription and Inappropriate prescription;
PPOs, potentially prescribing omissions.

PIM.23 Prescriptions issued from hospitals elicit fewer The data were extracted from a CP and the ED of
PIMs than those issued by the community. The main a mother–child hospital during the winter months.
reason for this is that many drugs are not available The data focus on winter epidemics. An analysis of
in our hospital, such as cough suppressants, Rhinot- the year in its entirety would have found other PMIs/
rophyl (tenoate ethanolamine), domperidone and so PPOs concerning different pathologies or events
on. This shows that many PIMs are preventable in a related to travel. While the Robert-Debré hospital
hospital settings. An efficient method for the preven- offers subspecialised hospitalisation services (cardi-
tion of PIM could be to focus on the prescribing habits ology, nephrology, haematology and so on), the ED
of physicians and thus have an impact on the selection drains the more general activity. Likewise, the data
of drugs, thereby reducing the rate of PIM. coming from the CP provide a representative image

10 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

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Figure 3 Comparison of PIMs detected in hospital and in outpatient care. NSAID, Non-steroidal anti-inflammatoy drug; PIMs,
potentially inappropriate medicines.

Figure 4 Total prescription and PIMs in both hospital and outpatient care: percentage distribution by age
group. PIMs, potentially inappropriate medicines.

of the paediatric prescriptions that could be found in patients.64 However, a certain amount of PIM was
other French pharmacies. Concerning a generalisa- identified using POPI. Our study showed that there
tion of our data to other countries, a study is in prog- are many criteria that are easily identifiable and that
ress to specify which POPI items could be applicable could be detected without accessing clinical informa-
internationally. tion. Moreover, community pharmacists, in their prac-
Our study has several limitations. First, it is a retro- tice, can extrapolate diagnoses from their experience,
spective and monocentric study; the result in hospital from common indications or by interviewing their
could be underestimated. In addition, several criteria patients. The study presents a limitation regarding the
could not be analysed due to the large number of URQUAL software, from which the number of medica-
prescriptions (eg, those for fever or pain that are tions per prescription could not be extracted.
associated with many diseases) or absence of certain This is the first study that permits an evaluation of
pathologies (mosquitos, lice, hyperactivity and so on). the prevalence of PIM and PPO in paediatrics prescrip-
All drugs were not evaluated. Antibiotic prophylaxis, tion. The detection of PIMs/PPOs would improve
vitamin supplements, propositions for vaccination and patient care and prevent hospitalisation and ADRs. A
so on can only be analysed in prospective studies. The stepped wedge randomised cluster multicentre study
lack of clinical information is the main limitation in will be conducted to prove if POPI decreases number
detection in a community setting. This also constitutes of PIM and PPO. It is also necessary to evaluate the
a challenge for pharmaceutical care review in elderly impact of this tool on reducing adverse drugs events,

Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186 11

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 Open access

both in consultation or hospitalisation. The impact of Open access This is an open access article distributed in accordance with the

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
pharmacists in providing appropriate prescriptions Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which
permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially,
should be also evaluated. Subsequently, this tool may and license their derivative works on different terms, provided the original work is
be offered to several professional societies such as properly cited, appropriate credit is given, any changes made indicated, and the use
the French Society for Pediatricians and the French is non-commercial. See: http://​creativecommons.​org/​licenses/​by-​nc/​4.​0/.
Society of Clinical Pharmacy to make its use more
widespread. The tool should be regularly updated to
reflect recent events and to specify certain criteria. References
To facilitate its use, this tool can be presented 1. Lund BC, Carnahan RM, Egge JA, et al. Inappropriate prescribing
as a mobile app, a small handbook or installed into predicts adverse drug events in older adults. Ann Pharmacother
2010;44:957–63.
prescription software. In summary, we hope that POPI 2. Chrischilles EA, VanGilder R, Wright K, et al. Inappropriate
could be a practical option used to reduce medication medication use as a risk factor for self-reported adverse drug effects
in older adults. J Am Geriatr Soc 2009;57:1000–6.
errors and to improve the suitability of prescriptions. 3. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, et al. Incidence of adverse drug events
It provides rapid detection of PIM and PPO and can and potential adverse drug events. Implications for prevention. ADE
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doctor and pharmacist to remedy the issues at hand.65 and adverse drug events in pediatric inpatients. JAMA
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its utilisation. A prospective and multicentre study with adverse drug reactions in hospitalised children: international
multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:801–10.
should be conducted to evaluate its impact and benefit 10. Thiesen S, Conroy EJ, Bellis JR, et al. Incidence, characteristics and
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prospective observational cohort study of 6,601 admissions. BMC
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Author affiliations 11. de Vries TW, van Hunsel F. Adverse drug reactions of systemic
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UMR-S1123, ECEVE; Inserm U1123, INSERM, Paris, Île-de-France, France
3
Emergency Unit, AP-HP, Necker Hospital, Paris, Île-de-France, France 12. Aljebab F, Choonara I, Conroy S. Systematic review of the toxicity
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Emergency unit, AP-HP, Robert-Debré Hospital, Paris, Île-de-France, France 2016;101:365–70.
5
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6
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7
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8
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10 2009;85:581–3.
Groupe Pédiatrie, Société Française de Pharmacie Clinique, Paris, France 15. Barry PJ, Gallagher P, Ryan C, et al. START (screening tool to alert
doctors to the right treatment) an evidence-based screening tool
Acknowledgements We would like to thank the Emergency Department of to detect prescribing omissions in elderly patients. Age Ageing
Robert-Debré Hospital and the Albaret Pharmacy community for their data support. 2007;36:632–8.
16. others LS; Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé.
We would also like to thank the French Society of Clinical Pharmacy (paediatric Consommation, prescription, iatrogénie et observance. 2005 http://
group) for their support. www.​has-​sante.​fr/​portail/​upload/​docs/​application/​pdf/​pmsa_​synth_​
Contributors SP-L and AB-A conceptualised and designed the study, drafted the biblio_​2006_​08_​28__​16_​44_​51_​580.​pdf.
initial manuscript and approved the final manuscript as submitted. RB and PKHN 17. Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, et al. Explicit criteria
for determining inappropriate medication use in nursing home
carried out analyses, reviewed and revised the manuscript and approved the final residents. UCLA Division of Geriatric Medicine. Arch Intern Med
manuscript as submitted. XB, TW and OB reviewed and revised the manuscript and 1991;151:1825–32.
approved the final manuscript as submitted. FA and PA supplied data from hospital 18. Naugler CT, Brymer C, Stolee P, et al. Development and validation
and community pharmacy and reviewed and revised the manuscript and approved of an improving prescribing in the elderly tool. Can J Clin Pharmacol
the final manuscript as submitted. 2000;7:103–7.
19. Samsa GP, Hanlon JT, Schmader KE, et al. A summated score for
Funding The authors have not declared a specific grant for this research from any the medication appropriateness index: development and assessment
funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors. of clinimetric properties including content validity. J Clin Epidemiol
Competing interests None declared. 1994;47:891–6.
20. Laroche M-L, Bouthier F, Merle L, et al. Médicaments potentiellement
Patient consent Not required. inappropriés aux personnes âgées : intérêt d’une liste adaptée
à la pratique médicale française. La Revue de Médecine Interne
Ethics approval This project was approved by the local research ethics committee 2009;30:592–601.
(n°2015/218). 21. Gallagher P, Ryan C, Byrne S, et al. STOPP (Screening Tool of Older
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed. Person’s Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors
to Right Treatment). Consensus validation. Int J Clin Pharmacol Ther
Data sharing statement We have no additional unpublished data. 2008;46:72–83.

12 Berthe-Aucejo A, et al. BMJ Open 2019;9:e019186. doi:10.1136/bmjopen-2017-019186

Page 70 sur 168

 Open access

22. Gallagher P, O'Mahony D. STOPP (Screening Tool of Older Persons’ 43. Rossi M, Giorgi G. Domperidone and long QT syndrome. Curr Drug

BMJ Open: first published as 10.1136/bmjopen-2017-019186 on 20 March 2019. Downloaded from http://bmjopen.bmj.com/ on July 7, 2021 by guest. Protected by copyright.
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Page 71 sur 168

Appendix 1 : Description of inclusion/exclusion criteria, data collected and POPI
criteria analyzed among the two cohorts

Hospital Community
Patient under 18 years old Patient under 18 years old
Inclusion criteria Patient with one or more Patient with one or more
medicine prescriptions medicine prescriptions
Inaccessible medical records for Prescription without any drug
Exclusion criterion
patients prescribed
Software extracted Urqual® Opus®
Age Age
Sex Number of prescriptions
Data collected Weight Number of drugs per
Current diagnosis prescription
Number of prescriptions
82 28 (items usable for
Number of POPI items analyzed
retrospective analysis if no
(among the 102 criteria)
diagnostic available

Appendix 2a : Univariate and multivariate analysis to determine factors associated

with PIM according to POPI criteria

Variable Univariate analysis Multivariate analysis

Model 1 : Hospital prescription OR∗ [CI 95%] p-value OR∗ [CI 95%] p-value
Sex
Male 1
Female 1.1 [0.9-1.3] 0.3
Age category
0-2 years 2.5 [1.6-3.9] 0.0001 2.5 [1.6-3.9] < 0.001
2-6 years 4.0 [2.5-6.3] < 0.0001 4.0 [2.5-6.3] < 0.0001
6-12 years 2.2 [1.4-3.6] 0.0016 2.2 [1.4-3.6] 0.0016
12-18 years 1 1
Model 2 : Community prescription
Age category
0-2 years 0.8 [0.6-1.1] 0.1 0.7 [0.5-1.0] 0.06
2-6 years 2.0 [1.5-2.6] < 0.0001 1.9 [1.4-2.4] < 0.0001
6-12 years 1.9 [1.5-2.4] < 0.0001 1.9 [1.5-2.5] < 0.0001
12-18 years 1 1
Number of medications per prescription 1.4 [1.3-1.6] < 0.001 1.4 [1.3- 1.6] < 0.0001
∗
OR : Odds ration, CI : Confidence interval

Page 72 sur 168

Appendix 2b : Univariate and multivariate analysis to determine factors associated
with PPO according to POPI criteria

Variable Univariate analysis Multivariate analysis

Model 1 : Hospital prescription OR∗ [CI 95%] p-value OR∗ [CI 95%] p-value
Sex
Male 1
Female 1.1 [0.9-1.3] 0.3053
Age category
0-2 years 1.1 [0.7-1.6] 0.7703 1.1 [0.7-1.6] 0.7703
2-6 years 1.4 [0.9-2.1] 0.0761 1.4 [0.9-2.1] 0.0761
6-12 years 1.9 [1.3-2.8] 0.0015 1.9 [1.3-2.8] 0.0015
12-18 years 1 1
Model 2 : Community prescription
Age category
0-2 years 6.1 [2.9-12.7] < 0.0001 6.1 [2.9-12.9] < 0.0001
2-6 years 22.4 [11.4-44.1] < 0.0001 22.4 [11.3-44.3] < 0.0001
6-12 years 9.8 [4.9-19.6] < 0.0001 10.2 [5.1-20.7] < 0.0001
12-18 years 1 1
Number of medications per prescription 1.2 [1.1-1.3] < 0.0001 1.2 [1.2- 1.4] < 0.0001
∗
OR : Odds ratio, CI : Confidence interval

Page 73 sur 168

Chapitre 3

POPI 4 – Évaluation de la
concordance inter-évaluateur entre
professionnels de santé

3.1 Résumé

L’outil POPI a pour vocation d’être utilisé en ville et à l’hôpital par des médecins ou des phar-
maciens. Par conséquent, il doit y avoir un accord substantiel entre les différents professionnels
de santé, quel que soit leur mode d’exercice.

L’objectif principal de l’étude POPI 4 était d’évaluer la concordance inter-évaluateur entre les
professionnels de santé qui utilisent POPI.

Vingt dossiers ont été tirés au sort parmi les patients admis aux urgences pédiatriques de l’hô-
pital Robert-Debré parmi les données recueillies durant l’étude POPI 3 [169]. Ces dossiers ne
contenaient aucune, une ou plusieurs PI ou OP.

Deux groupes de professionnels de santé ont participé. Un premier groupe (groupe A) comprenait
un médecin et un pharmacien ayant participé à la création de l’outil. Ils connaissaient donc bien
l’outil. Un deuxième groupe correspondait à des professionnels de santé naïfs de l’outil : médecins,
pharmaciens, internes, hospitaliers, libéraux. Ces observateurs ont été sélectionnés selon leur
expérience, ancienneté, spécialité et lieu d’exercice afin d’avoir une variété dans les utilisateurs
potentiels de POPI.

Page 75 sur 168

Les dossiers contenaient les informations suivantes : l’âge, le sexe, le poids, la liste des médica-
ments prescrits, les antécédents des patients, l’histoire de la maladie et les examens cliniques. Le
groupe A a analysé les dossiers et a émis une réponse standard. Ce résultat a été utilisé pour le
comparer aux réponses données par les autres professionnels (groupe B).

Cette analyse a permis de montrer un excellent accord inter-juge entre les médecins dans la
détection des PI et entre les pharmaciens dans la détection des OP. Les PI et les OP avaient une
bonne concordance entre les différents évaluateurs (PI : K médian = 0,80 ; OP : K médian =
0,71).

Cette étude a permis de montrer que l’outil POPI est utilisable par différents professionnels. Néan-
moins, il était important d’envisager d’autres études économiques et prospectives pour démontrer
l’impact de l’outil POPI.

Page 76 sur 168

3.2 Article publié dans IJCP [170]

International Journal of Clinical Pharmacy

https://doi.org/10.1007/s11096-019-00819-1

RESEARCH ARTICLE

Interrater reliability of a tool to assess omission of prescription

and inappropriate prescriptions in paediatrics
Aurore Berthe‑Aucejo1,2 · N. P. K. Khan Nguyen1 · François Angoulvant2,3 · Rym Boulkedid2,4 · Xavier Bellettre5 ·
Thomas Weil1 · Corinne Alberti2,4 · Olivier Bourdon1,6,7,8 · Sonia Prot‑Labarthe1,2,6

Received: 8 October 2018 / Accepted: 28 March 2019

© Springer Nature Switzerland AG 2019

Abstract
Background Potentially inappropriate medication (PIM) and potential prescription omission (PPO) are common issues in
pharmacotherapy in vulnerable populations. A first tool to assess PIM’s and PPO’s targeting pediatric populations: POPI
«Pediatrics Omission of Prescriptions and Inappropriate Prescriptions» was created in 2014. Objective This study aimed to
evaluate inter-rater reliability between healthcare professionals who apply POPI. Setting: Mother and child emergency ward of
a university hospital. Method Twenty cases with or without PIM or PPO were identified in a previous retrospective PIM-PPO
prevalence study on 15,973 patients. One doctor and one pharmacist, who participated in the creation of POPI tool, identi-
fied PIM and PPO (“gold standard response”). These cases were reviewed independently by eleven clinicians (generalists,
pediatricians, pharmacists, residents), with no previous experience of this tool. Interrater agreement was calculated by using
the Kappa agreement test. Main outcome measure: Inter-clinician agreement. Results A high level of agreement of PIM and
PPO detection was recorded (PIM: median = 0.80; PPO: median = 0.71). Conclusion POPI demonstrated a good interrater
reliability. This validation by many clinicians proves that POPI is a reliable tool. Other multicenter and prospective studies
should be conducted to evaluate economical and clinical impacts of POPI.

Keywords France · Inappropriate prescription · Inter-rater reliability · Pharmacist · Physician

Impacts on practice
Electronic supplementary material The online version of this
article (https​://doi.org/10.1007/s1109​6-019-00819​-1) contains
supplementary material, which is available to authorized users.
• The scoring of potentially inapproriate medications and
* Aurore Berthe‑Aucejo prescribing omissions with the POPI tool shows a high
[email protected] level of agreement.
1
• The usefulness for measuring impact on outcomes of the
Department of Pharmacy, Robert-Debré Hospital AP-HP,
Paris, France POPI-tool needs to be further evaluated.
2
U1123, INSERM ECEVE, Paris, France
3
Department of Pediatric Emergency, Necker-Enfants Malades Introduction
Hospital AP-HP, Paris Descartes University, Paris, France
4
Clinical Epidemiology Unit, Robert-Debré Hospital AP-HP, Children are vulnerable population concerning medication
Paris, France
errors [1]. Safety data on children are very limited, as most
5
Emergency Unit, Robert-Debré Hospital AP-HP, Paris, drug studies are performed on adults [2]. The risk of adverse
France
events is more significant in children due to the lack of infor-
6
Groupe Pédiatrie de la Société Française de Pharmacie mation on prescription drug labelling [3]. Studies showed
Clinique, Paris, France
that adverse drug events are not only related to medica-
7
Clinical Pharmacy, Paris Descartes University, Sorbonne tion errors, such as inappropriate prescribing [4]. The term
Paris Cité, Paris, France
“inappropriate prescribing” (IP), first coined by Dr. Mark
8
Laboratoire Educations et Pratiques de Santé, Paris XIII Beer in 1991, is nowadays well known [5]. It encompasses
University, Bobigny, France

13
Vol.:(0123456789)

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 International Journal of Clinical Pharmacy

both (potentially) inappropriate medication (PIM) as well rate of agreement amongst six European centers [19] and
as (potential) prescription omissions (PPO) [6]. PIM is a similar rate of agreement is also found amongst hospital
defined as a prescription which has clinical indication, with pharmacists and community pharmacists [20].
the possibility of adverse drug events or treatment risks
potentially outweighing benefits. PPO, or the under-use of
appropriate medication, is the absence or insufficient pre- Aim of the study
scription of a drug that is beneficial to the patient [7]. Inap-
propriate prescribing is a significant challenge to clinicians Our main objective was to evaluate inter-rater reliability
because of its link to adverse events [8]. As reported by of POPI criteria between different healthcare profession-
World Health Organisation (WHO) already in 2009, 50% of als (physicians and pharmacists).
medicines are inappropriately prescribed [9]. Many studies
reported high rates of off-label (9–78.7%) and unlicensed
(0.3–35%) drug use in different pediatric patient settings Ethics approval
[10]. According to our studies, of which the preliminary
results are now available, the PIM rate and PPO rate in pedi- This project was approved by the Robert-Debré research
atrics (0–18 years) are respectively 3.3% and 2.6% at the ethics committee (no. 2015/218) which approved a waiver
emergency ward and 26.4% and 13.2% at the community of the need for consent for raters. Informed consent was
pharmacy. obtained from all individual raters included in the study.
Various tools have been created to detect PIM and PPO in
geriatric populations such as: Beers’ criteria, MAI (Medica-
tion Appropriate Index), STOPP/START (Screening Tool of Methods
Older Person’s Prescriptions/Screening Tool to Alert doctor
to Right Treatment) [5, 11, 12]. STOPP/START is the new- Study procedure
est tool and it has had a broad impact. Its performance in the
prevention of adverse drug events has been demonstrated. It Twenty clinical cases were selected from patient’s cases.
prevented 35% of adverse effects resulting from prescribed Datasets were drawn from a cohort of 15,973 patients aged
medications [13]. Furthermore, these criteria are logically < 18 years old who consulted the emergency ward (article
constructed and have demonstrated to have ease and speed in submission). The choice of cases was determined by the
of use [14]. prevalence of children’s diseases and corresponded to physi-
The first pediatric tool, POPI: «Pediatrics: Omission of ological systems of POPI. Each file presented patient data
Prescriptions and Inappropriate Prescriptions» was devel- (age, sex, weight), and drugs prescribed (International Non-
oped to improve drug use and decrease adverse events in a proprietary Names (INN), posology, frequency and duration
pediatric population. Diseases of interest difference between of treatment). Current and past diagnoses and clinical exams
paediatric and geriatric populations. For example, respira- were taken into account.
tory and digestive diseases are typical in paediatric and car- From the 20 cases presented, 58 prescriptions lines had
diovascular and nervous central diseases are more common to be rated.
in geriatric population [15, 16]. The POPI tool allows the Thirteen raters participated in the study and two groups
detection of inappropriate prescriptions and omissions of were formed. The first group, named “Rater A”, was com-
prescription for some of the most frequent pediatric diseases posed of a pharmacist and a pediatrician who participated
[17, 18]. It has 101 criteria (76 PIMs, 25 PPOs). A literature in POPI’s development. Their analysis and discussion of
review was done to obtain criteria. Criteria were categorized these cases created the “gold standard response”. These
according to the main physiological systems (gastroenter- results were compared to the ratings of each professionals,
ology, respiratory infections, pain, neurology, dermatology referred to as the second group (raters 1–11). This group
and miscellaneous) and validated by 2-round-Delphi con- was composed of French professionals with no prior experi-
sensus technique. For example, use of domperidone in case ence of POPI. Professionals were selected according to the
of vomiting is a PIM; omission of oral rehydration solu- following criteria: experience/seniority, speciality, exercice
tion in diarrhoea is a PPO. POPI is designed as a tool for environment (hospital, community). Selected raters were
healthcare practitioners (physicians, pharmacists) in their pediatricians (3 in hospital and 2 in community settings),
daily practice. two general practitioners, one medical resident and three
Because the tool can be used in a hospital or ambulatory pharmacists (1 in hospital setting, 1 in community set-
setting, it is necessary to have a substantial rate of agreement ting, 1 residency). Their role in the study and the study’s
amongst the scores of different healthcare professionals [19]. evaluation procedure were explained to them by telephone.
In geriatrics, STOPP/START’s tool received an excellent Description of cases (characteristic’s patient, prescription

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International Journal of Clinical Pharmacy

…), instructions to complete the survey (­ SurveyMonkey®), Group). Degree of reliability was determined as poor if
the POPI tool and the hyperlink were submitted to the raters κ ≤ 0.2; as fair if 0.21 ≤ κ≤0.4; as moderate if 0.41 ≤ κ≤0.6;
by email [21]. as substantial if 0.61 ≤ κ≤0.8 and as good if κ ≥ 0.81 [22].
For each case, raters had to select POPI criteria detected
(PIM and/or PPO). A case could present none, one or more
PIM/PPO. A screen copy is presented in Fig. 1. Results
Raters could write comments for each prescription. Raters
noted the time needed to analyze the 20 prescriptions. Characteristics of cases

Outcome measures Among the 58 prescriptions assessed, 19 were rated as PIM

by rater A with POPI and concerned 15 cases out of 20.
The main outcome measure was inter-clinician agreement in Among the 20 cases assessed, only 10 were rated as hav-
the use of the POPI tool, and the second outcome measure ing PPO by rater A and this concerned 9 cases (2 PPO were
was the median time needed for the use of the tool. detected in a single case).
Characteristics of the patients and their diseases were
Statistical analysis presented in Table 1. Medications with PIMs and PPOs
more frequently affected were amoxicillin, salbutamol and
Data analyses was performed using SAS Version 9.3 (SAS oxomemazine.
Institute, Cary, NC, USA software). Data are presented as
median and interquartile range (25th–75th percentiles) for Characteristics of raters
continuous variables and numbers (percentages) for cat-
egorical variables. The characteristics of the raters are described on Table 2.
Kappa statistics were used to evaluate the level of agree- Median age was 39 years (first quartile-third quartile:
ment between raters (inter-rater reliability, Rater A vs. 2nd 32.0–48.5). Women represented 46% of professionals.

Fig. 1  Screen copy of survey completed by raters 1–11

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 International Journal of Clinical Pharmacy

Table 1  Characteristics of cases (A raters reference) with 16 years of experience of which 15 are in pediatrics
Characteristics N = 20
(κ = 0.96 for PIM, κ = 1 for PPO). The pharmacist resident
obtained the lowest agreement concerning PIM (κ = 0.61).
Age (years) [Median (min; max)] 4 (1.6–8.0) The least agreement rate for PPO is observed in a general
Sex [% female] 35% practitioner with 25 years of experience in pediatrics and
Number of prescribed drugs [Median (q1; q3)] 3 (2; 3) in a hospital pharmacist with 20 years of experience, one
Total number of lines of prescriptions 58 of which was in pediatrics.
Number of prescription per case [Median (min; max)] 3 (2; 6) Items concerning tixocortol pivalate and H1-antihista-
Total number of lines of inappropriate prescriptions 19/58 mine were less commonly detected by raters. Issues con-
detected by Raters A per total number of lines of
cerning antihistaminic antitussives or metoclopramide
prescription
were detected by all raters. “Doses in mg for drinkable
Total number of omission of prescriptions detected 10/21*
by Raters A per total number of omission detection (solutions of) amoxicillin or josamycin” is the most fre-
opportunities quent of PPO not detected by medical raters.
Diseases requiring emergency treatment With POPI, other potential omissions of prescription
Respiratory disorders 65% (N = 13) are also detected by 10/11 of the raters (for example: pre-
Neuropsychiatric disorders 10% (N = 2) scription of vitamin D, the offer of a pertussis booster or
Dermatological disorders 10% (N = 2) an inhalation chamber adapted to the age). A third of the
Digestive disorders 10% (N = 2) raters considered the prescription of tixocortol pivalate
Others (migraine) 5% (N = 1) to be inappropriate but they did not find corresponding
Proportion of chronic diseases among cases presented 25% (N = 5) items in the POPI tool. Some criteria were expressed only
with pharmacology class and not with INN; for example:
*For 8 cases, 1 PPO was detected per case, and for 1 case 2 PPOs
were detected. Therefore, there was a total number of 21 omission “corticosteroid therapy in case of nasopharyngitis” (Item
detection opportunities II5-Annexe 1) or “H1-antihistaminine in case the asthma”
(Item JI1-Annexe 1). Other criteria which specified the
trade name or INN such as oxomemazine, ethanolamine
Median numbers of years of general experience and in tenoate, metoclopramide etc. received 100% rate of agree-
pediatric respectively were 16.0 (6–22.5) and 9.0 (3–22.5) ment amongst raters.
in pediatrics. All of them gave their written consent to
participate.
Duration of analysis
Interrater reliability
Median length of time for analyzing each case was 2 min
Statuses of agreement are indicated in Tables 3 and 4. The 45 s (q1; q3: 2 min 25 s − 3 min 25 s). Total median time
practitioner within greatest agreement concerning POPI of analysis was 55 min for raters and 40 min for rater A
concerning PPO and PIM is a community pediatrician familiar with POPI.

Table 2  Characteristics of raters Medical profession Number State Situation Total experi- Experience
of rater ence (years) in pediatrics
(years)

Pediatrician 1 Seine et Marne (77) Community 26 25

Pediatrician 2 Yvelines (78) Hospital 20 20
Pediatrician 3 Paris (75) Community 16 15
Pediatrician 4 Paris (75) Hospital 7 5
Pediatrician 5 Paris (75) Hospital 5 5
General physician 6 Val-d’Oise (95) Community 31 31
General physician 7 Hauts de Seine (92) Community 25 25
Medicine resident 8 Paris (75) Hospital 1 1
Pharmacist 9 Paris (75) Community 9 9
Pharmacist 10 Loire-Atlantique (44) Hospital 20 1
Pharmacy resident 11 Paris (75) Hospital 2 1

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Table 3  Interrater reliability of Rater combination Ppos % (n/N) Pneg % (n/N) Kappa [95% CI]
POPI criteria between rater A
and rater 1–11: PIM Physicians
Rater A* Rater 3 98.3 (57/58) 1.7 (1/58) 0.96 [0.88–1]
Rater A* Rater 2 94.8(55/58) 5.2(3/58) 0.88 [0.74–1]
Rater A* Rater 8 94.8 (55/58) 5.2 (3/58) 0.88 [0.74–1]
Rater A* Rater 4 94.8 (55/58) 5.2 (3/58) 0.88 [0.74–1]
Rater A* Rater 5 93.1 (54/58) 6.9 (4/58) 0.83 [0.68–0.99]
Rater A* Rater 1 91.4 (53/58) 8.6 (5/58) 0.80 [0.63–0.97]
Rater A* Rater 6 91.4 (53/58) 8.6 (5/58) 0.79 [0.62–0.96]
Rater A* Rater 7 89.7 (52/58) 10.3 (6/58) 0.75 [0.57–0.94]
Median (interquartile ranks) 94.0 6.0 0.86 (0.79–0.88)
Pharmacists
Rater A * Rater 10 91.4 (53/58) 8.6 (5/58) 0.79 [0.62–0.96]
Rater A * Rater 9 86.2 (50/58) 13.8 (8/58) 0.65 [0.44–0.86]
Rater A * Rater 11 84.5 (49/58) 15.5 (9/58) 0.61 [0.39–0.83]
Median (interquartile ranks) 86.2 13.8 0.66 (0.63–0.72)
Total median (interquartile ranks) 91.4 8.6 0.80 (0.77–0.88)

Rater A: Standard defined by physician and pharmacist who participated in POPI’s tool development
Ppos proportion of positive agreement, Pneg proportion of negative agreement, n number of positive (or
negative) agreement, N total number of prescription or total opportunities for omissions, CI confidence
interval

Table 4  Interrater reliability of Rater combination Ppos % (n/N) Pneg % (n/N) Kappa [95% CI]
POPI criteria between rater A
and rater 1–11: PPO Physicians
Rater A* Rater 3 100 (21/21) 0 1 [0.42–1]
Rater A* Rater 4 95.2 (20/21) 4.8 (1/21) 0.90 [0.72–1]
Rater A* Rater 5 90.5 (19/21) 9.5 (2/21) 0.81 [0.56–1]
Rater A* Rater 6 85.7 (18/21) 14.3 (3/21) 0.71 [0.42–1]
Rater A* Rater 8 81.0 (17/21) 19.0 (4/21) 0.61 [0.3–0.93]
Rater A* Rater 2 76.2 (16/21) 23.8 (5/21) 0.51 [0.19–0.84]
Rater A* Rater 1 76.2 (16/21) 23.8 (5/21) 0.51 [0.19–0.84]
Rater A* Rater 7 71.4 (15/21) 28.6 (6/21) 0.41 [0.09–0.73]
Median (interquartile ranks) 83.4 16.6 0.66 (0.51–0.86)
Pharmacists
Rater A* Rater 9 90.5 (19/21) 9.5 (2/21) 1 [1]
Rater A* Rater 11 71.4 (15/21) 28.6 (6/21) 0.81 [0.56–1]
Rater A* Rater 10 90.5 (19/21) 9.5 (2/21) 0.41 [0.09–0.73]
Median (interquartile ranks) 90.5 9.5 0.81 (0.61–0.91)
Total median (interquartile ranks) 85.7 14.3 0.71 (0.51–0.90)

Rater A: Standard defined by physician and pharmacist who participated in POPI’s tool development
Ppos proportion of positive agreement, Pneg proportion of negative agreement, n number of positive (or
negative) agreement, N total number of prescription or total opportunities for omissions, CI confidence
interval

Discussion who will be future users of POPI. A good inter-rater rate

of agreement was observed amongst the professionals
This study is the first to estimate the interrater reliability κ = 0.80 (0.77–0.88). Our results are similar to tools of
of the POPI tool. The raters are healthcare professionals detection for geriatrics [12, 19]. There is a higher risk at
an old age of being given an inappropriate prescription or

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 International Journal of Clinical Pharmacy

an omission of prescription [23, 24] Our results are simi- here over-estimated compared to POPI used for one’s own
lar to those observed in geriatrics where the concordance patients. Becoming accustomed to using the tool will also
of detection of one PIM was higher than the detection of decrease time spent detecting IP and use will become more
the omissions [14, 19]. As with STOPP/START, the num- automatic. The use of a paper version of the tool can be
ber of PIM criteria is higher than those of omission. The a delaying factor in the detection by users. A software or
inappropriate prescriptions are “present”, thus more easily phone application version could increase the ease of use.
detected than the omissions. Furthermore, only three phar- Professionals could use the tool anywhere. Some study
macists participated in our study, but their small number have shown global satisfaction about use of medical phone
was compensated by their varied professional experiences application [26, 27]. Phone application could permit to have
(hospital/community, resident, pharmacist, physician). directly accessed PPO or PIM according to diseases or medi-
POPI obtained an excellent rate of agreement between the cal diagnosis and could promote the speed of detection.
doctors, and its result was also good amongst pharmacists Our study has some limitations. All diseases of POPI
for inappropriate prescription (κ median of 0.86 and 0.66, could not be analyzed. It was not possible to represent the
respectively). In the future, we want to link the POPI tool diversity of items presented in POPI in twenty files. The
with prescription management systems which would permit retrospective evaluation of the clinical cases is a bias in this
an alert in case of PIM whether the drug is prescribed with analysis. POPI must be used in real practice condition i.e.
the INN or the trade name. in front of patients. However, it is the only way to use same
The detection of the omission of prescription obtained patients’ cases to evaluate reliability amongst physicians
a good agreement between the professionals [κ = 0.71 and pharmacists. The detection of IP could be favored by
(0.51–0.90)]. The disagreements concerned the criterion a prospective use of POPI. In some hospitals, analysis of
“Doses in mg for drinkable (solutions of) amoxicillin or prescriptions is absent or partial. In these cases, the tool is a
josamycin”. This item concerned 33% of the PPOs detected real advantage for doctors, and also for pharmacists, allow-
in the prescriptions by the second group. The highest level ing them to target certain points of their analysis.
of detection of this item was amongst the pharmacists. Due
to the misuse of the spoon measurement to administer oral
suspension, pharmacists have the important task of detecting Conclusion
omissions of prescriptions in order to intervene if necessary
[25]. Other PPOs are also noted by raters concerning long- Our study showed a good rate of agreement for the detection
term medication as vitamins, vaccinations. Indeed, these of PIM and PPO amongst various healthcare professionals
treatments are not prescribed in the emergency ward but by with the POPI tool. These results confirmed that POPI can
community practitioners. The use of the POPI tool could be used more widely, and a prospective, multicenter study
raise awareness among practitioner to this issue. can be initiated to evaluate the impact of this tool for the
In geriatrics, concordance between professionals using detection of PIM and PPO in pediatrics.
the STOPP tool was excellent κ: 0.75–0.95 [12, 14, 19].
However, the number of the participants on the inter-judge Acknowledgements We would like to thank Dr Dominique Navas, Dr
rate of agreement could have an impact. The first STOPP/ Henri Hollenberg, Dr Lila Alloing, Dr Romain Basmaci, Dr Dominique
Girardon, Dr Lucie Vuillemin, Dr Philippe Zerr, Dr Marie-Aliette
START inter-rater study was performed by two geriatricians
Dommergues, Dr Sandrine Masseron, Dr Julie Sommet, Dr Lise
(k = 0.75) [12]. The second multicentric study obtained an Durand for their participation in this study.
excellent rate of agreement (k = 0.93) amongst 9 hospital
geriatricians [19]. Thirteen healthcare professionals belong- Funding This research received no specific grant from any funding
ing to different professions participated in our study. In the agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.
geriatric study, only specialists in geriatrics were questioned
Conflicts of interest All authors declare that they have no conflict of
and the study showed excellent agreement rates, contrary interest.
to our study in which agreement rates were good. How-
ever, a good concordance for our tool between profession-
als remains acceptable. The user panel (work environment,
References
years of practice etc.) strengthens the reliability of the POPI
tool. 1. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder
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Electronic supplementary material : Prescription lines of cases

Paracetamol 300mg po if temperature > 38.5°C or pain

Case # 1 8 yo, 27kg Gastroenteritis
Diosmectite 3g po twice a day 5 days
Paracetamol 300mg po if temperature > 38.5°C or pain
Case # 2 7 yo, 23kg Pharyngitis Vaseline 2 tubes
Ethanolamine (Rhinotrophyl® ) in each nostril 3 times a day
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 3 5 yo, 21 kg Pharyngitis Tixocortol 1% in each nostril 2 times a day
Oxomemazine 1 coffee spoon po in the evening
Sodium chlorure in each nostril 4 to 6 times a day
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 4 4 yo, 12 kg Acute media otitis Amoxicilline 250mg/5mL, 1.5 measuring spoon 3 times po a
day 10 days
Ofloxacine ear drop twice a day 7 days
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Salbutamol 100µg 4 puffs 4 times a day 5 days, then 3 times
a day 5 days
Case # 5 4 yo, 20kg Asthma
Fluticasone 50 µg 2 puffs 2 times a day 3 months
Desloratadine 1.25mg po once a day 30 days
Prednisolone 20mg once a day po in the morning 3 days
Tixocortol 1% in each nostril 2 times a day 1 month
Amoxicilline-acide clavulanique dose weight po 3 times a
a day 10 days
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 6 3 yo, 19kg Impetigo
Mequitazine 1.25mg 3 times a day 7 days
Chlorhexidine + Chlorure de benzalkonium + Alcool
benzylique 2 times a day on the lesions
Mupirocine 2% 2 times a day 8 days
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 7 5 yo, 25 kg Sore throat Amoxicillin 1g 2 times a day 6 days
Macrogol 20g once a day 3 days, then 10g once a day 10 days
Sodium chlorure in each nostril 4 times a day 5 days
Paracetamol 500mg 4 times a day if temperature > 38.5°C or pain
Case # 8 9 yo, 25kg Constipation Dihydrogénophosphate et hydrogénophosphate de sodium
rectally once a week if needed
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Prednisolone 2 tablets a day po in the morning 3 days
Salbutamol 100µg 4 puffs 4 times a day 5 days
Case # 9 2 yo, 18kg Asthma
Mequitazine 1.25mg/2.5mL, a half measuring spoon 2 times
a day 7 days
Continue flixotide

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 Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 10 15 mo, 9kg Gastroenteritis Metoclopramide 1mg 3 times a day if needed, 3 days
Oral rehydratation solution
Vitamine D 1 dose per day
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Sodium chlorure in each nostril 4 times as long as needed
Case # 11 18 mo, 12kg Cough
Oral rehydratation solution
Vitamine D 1 dose per day
Oxomemazine 1 coffee spoon 3 times a day
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Bronchiolitis Amoxicilline 125mg/5mL, 1 measuring spoon 3 times po a
Case # 12 4 mo, 7kg
Acute media otitis day 8 days
Salbutamol 100µg 2 puffs 4 times a day 5 days then 3 times
a day 5 days with babyhaler
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 13 4 yo, 17kg Sore throat
Amoxicilline 500mg/5mL, 1 measuring spoon 2 times po a
day 6 days
Griséofulvine 250 mg po 2 times a day 6 weeks
Case # 14 8 yo, 24kg Ringworm
Econazole 1% topical 2 times a day 6 weeks
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
Bronchiolitis > 38.5°C or pain
Case # 15 4 mo, 8kg
Pneumopathy Amoxicilline 500mg/5mL, 1 measuring spoon 2 times po a
day 10 days
Ibuprofène 400mg 3 times a day if temperature > 38.5°C or pain
Case # 16 11 yo, 59kg Migraine
Paracétamol + codéine (500mg + 30mg) 1 tablet 4 times a day
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 17 5 mo, 7kg Bronchiolitis Salbutamol 100µg 2 puffs 4 times a day 5 days then 3 times
a day 5 days
Sodium chlorure
Paracetamol dose weight po 4 times a day if temperature
> 38.5°C or pain
Case # 18 3 yo, 15kg Pharyngitis Amoxicilline 250mg/5mL, 1 measuring spoon 3 times po a
day 6 days
Xylène 5% 3 drops in right ear 3 days
Amoxicilline-acide clavulanique dose weight po 3 times a
Case # 19 14 mo, 10kg Laryngitis day 7 days
Prednisolone 10mg once a day po in the morning 3 days
Paracetamol 300mg 4 times a day if temperature > 38.5°C or pain
Case # 20 10 yo, 25kg Seizure Levetiracetam 650mg=6.5mL 2 times a day then
750mg=7.5mL twice a day, 3 months

mo : month-old, yo : year-old

Page 85 sur 168

Chapitre 4

POPI 7 – Validation d’une version

internationale de POPI

4.1 Résumé
POPI est un outil initialement développé par et pour des professionnels français. Suite à de nom-
breuses sollicitations pour décliner l’outil ou le tester dans d’autres pays, notre objectif principal
a été d’adapter l’outil POPI pour une utilisation internationale.

Une étude reposant sur la méthode Delphi a été menée auprès d’un ensemble d’experts issus de
différents pays. Les intervenants représentaient un large panel d’approches cliniques, de contextes
et de pratiques. Chaque expert a transmis sa déclaration d’absence de conflit d’intérêt. Les cri-
tères retenus devaient obtenir un accord de plus de 75% au premier tour et 85% au second tour.
Les experts participants étaient issus de 12 pays différents (Angleterre, Belgique, Brésil, Canada,
Chine, Côte d’Ivoire, Irlande, Malaisie, Portugal, Suisse, Turquie, Vietnam). Onze pharmaciens
et 9 médecins ont participé à l’étude. Si l’outil initialement publié contenait 101 items, nous en
avons divisé certains pour faciliter cette nouvelle validation. Au total, pour POPI 7, ce sont donc
105 critères qui ont été évalués. Sur les 105 critères évalués, 80 critères ont obtenu plus de 75%
d’accord après le premier tour, 16 items ont été modifiés et 25 ont été supprimés. L’outil POPI
international final est composé de 73 PI et OP. Les principales raisons de modification ou de sup-
pression étaient des différences entre les recommandations des différents pays et l’indisponibilité
du médicament.

L’adaptation de cet outil permet donc d’aider le plus grand nombre de professionnels de santé à
détecter les PI/OP et améliorer la prise en charge médicamenteuse des enfants.

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4.2 Article publié dans PLoS One [171]

PLOS ONE

RESEARCH ARTICLE

International consensus validation of the POPI

tool (Pediatrics: Omission of Prescriptions and
Inappropriate prescriptions) to identify
inappropriate prescribing in pediatrics
Laily Sadozai ID1*, Shaya Sable1, Enora Le Roux ID2,3, Pierre Coste2,3, Clémence Guillot1,
Priscilla Boizeau ID2,3, Aurore Berthe-Aucejo ID1,3, François Angoulvant4, Mathie Lorrot5,
Olivier Bourdon1,6,7, Sonia Prot-Labarthe1,3,8

1 Pharmacy Department, Robert-Debré Hospital, AP-HP, Paris, France, 2 Unité d’épidémiologie clinique,
Hôpital Universitaire Robert Debré, AP-HP.Nord-Université de Paris, Inserm, CIC 1426, Paris, France,
a1111111111 3 ECEVE UMR 1123, Université de Paris, Inserm, Paris, France, 4 Necker Hospital, AP-HP, Paris, France,
a1111111111 5 Trousseau Hospital, AP-HP, Paris, France, 6 Clinical Pharmacy, Paris Descartes University, Paris, France,
a1111111111 7 Education and Health Practices, Paris XIII University, Bobigny, France, 8 Pediatric Group, Société
Française de Pharmacie Clinique, Paris, France
a1111111111
a1111111111 * [email protected]

Abstract
OPEN ACCESS Introduction
Citation: Sadozai L, Sable S, Le Roux E, Coste P, While drug prescription should be based on established recommendations stemming from
Guillot C, Boizeau P, et al. (2020) International clinical trials but in pediatrics, many drugs are used without marketing authorization. Conse-
consensus validation of the POPI tool (Pediatrics:
quently recommendations are often based on clinical experience and the risk of inappropri-
Omission of Prescriptions and Inappropriate
prescriptions) to identify inappropriate prescribing ate prescription (IP) is high. A tool for detecting IP in pediatrics—called POPI (Pediatrics:
in pediatrics. PLoS ONE 15(10): e0240105. https:// Omission of Prescriptions and Inappropriate prescriptions)—has been developed in France.
doi.org/10.1371/journal.pone.0240105 However the relevance of its use at an international level is not known. Our aim has been to
Editor: Vijayaprakash Suppiah, University of South adapt POPI for a worldwide use.
Australia, AUSTRALIA

Received: April 15, 2020 Material and method

Accepted: September 19, 2020 A two-round Delphi online questionnaire was completed and validated by international
Published: October 5, 2020 experts to identify consensual items. They were asked to rate the validity of each items tak-
ing into account the recommendations and practices in their countries. Only propositions
Copyright: © 2020 Sadozai et al. This is an open
access article distributed under the terms of the obtaining a median score in the upper tertile with an agreement of more than 75% of the
Creative Commons Attribution License, which panel—for the first round—and 85%—for the second round—were retained.
permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original
Results
author and source are credited.
Our panel included 11 pharmacists (55%) and 9 physicians (45%). The panelists came from
Data Availability Statement: All relevant data are
within the manuscript and its Supporting 12 different countries: England, Belgium, Brazil, Canada, China, Ivory Coast, Ireland,
Information files. Malaysia, Portugal, Switzerland, Turkey and Vietnam. At the end of the first round, of the
Funding: The author(s) received no specific 105 items of the original POPI tool, 80 items were retained including 16 items reworded and
funding for this work. 25 items were deleted. In the second round, 14 experts participated in the study. This final
Competing interests: The authors have declared international POPI tool is composed of 73 IP and omissions of prescriptions in the fields of
that no competing interests exist. neuropsychiatry, dermatology, infectiology, pneumology, gastroenterology, pain and fever.

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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

Discussion and conclusion

This study highlights international consensus on prescription practice in pediatrics. The use
of this tool in everyday practice could reduce the risk of inappropriate prescription. The
impact of the diffusion of POPI tool will be assessed in a prospective multicentric study.

Introduction
Drug prescription for newborns, infants, and children is often based on measures of drug
safety and effectiveness assessed in adults [1]. Many drugs are used off-label or without mar-
keting authorization (MA) [2]. The use of medication in pediatrics should be based on estab-
lished recommendations from well-conducted clinical trials; however, in the absence of such
trials, recommendations are often based on clinical experience. Misuse of medications can
lead to adverse drug reaction (ADR) in pediatrics where the heterogeneous population under-
goes important pharmacokinetics changes [3]. Incidence of ADR leading to hospital admission
has been evaluated between 1.8% and 17.7% [4, 5]. The elderly population, frequently polyme-
dicated is also at high risk of ADR. Many tools have been developed to detect inappropriate
prescriptions (IP) in this population: the Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medica-
tion Use in Older Adults, the STOPP/START (Screening Tool of Older Person's Prescriptions /
Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) [6, 7]. This is largely due to the susceptibil-
ity of the elderly to become ill and it is also due to the prevalence of polypharmacy in this pop-
ulation. In a 2008 study, the use of the STOPP list identified IPs in 35% of a cohort of elderly
patients; one third of these IPs were associated with an adverse drug event [8]. Another study
involving randomized hospitalized patients showed that the occurrence of IP was 35% lower
in patients who were prescribed drugs according to STOPP/START criteria than in patients
for whom usual pharmaceutical criteria were used [9]. Pediatric prescription is also in need of
additional securing; for this reason, a first IP tool in pediatrics called POPI (Pediatrics: Omis-
sion of Prescriptions and Inappropriate prescriptions) has been developed in France. POPI
was composed of a list of inappropriate prescriptions and omissions linked to pediatric health
problems, identified in 2010 according to the frequency of hospitalization related to them and
their prevalence according to pediatric data extracted from the French National Health Insur-
ance Fund for Employees. For each of the chosen pediatric health problems, recommendations
that were both backed up by evidence and published after 2000 were identified. Based on these
recommendations, a consensual survey allowed us to develop the POPI tool [10].
However, POPI was constructed to satisfy French standards, established by national
experts, with a strong reliance on French databases, drug availability and unique problematics.
Since the need for such a tool has been identified internationally, our aim is to adapt POPI at
the international level, using health professionals from different countries to identify which
items could be of worldwide use.

Material and methods

Study design
An online consensus survey has been completed using the Delphi method. It consists of two or
more questionnaire rounds that are completed to achieve a consensus among a panel of
experts. It implies a feedback process in which group responses obtained during one round,
are returned to the participants during the next round in the form of statistical summaries

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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

[11]. A two round Delphi was executed to identify the items of the original POPI applicable
internationally.
The original POPI contained 104 items. We then removed three propositions because new
recommendations were published. At this stage, the tool contained 101 propositions. Some of
the 101 items of the initial French POPI tool were split into two sentences to augment clarity.
The tool, now composed of 105 items and was used as a starting point for the international ver-
sion [10] (Table A in S1 Table). Ethical approval for this study was obtained from the local
ethic committee of the Robert Debré hospital, Paris, France (number 2016/343).

Selection and recruitment of the Delphi panel

Several methods of recruitment were used to select our panel. Our experts include hospital
pharmacists and pediatrician who read the previous POPI publication [10] and showed inter-
est in the tool, members of the European Society of Clinical Pharmacy as well as researchers
working on similar topics. The latter were approached after we selected publications on
PubMed using « pediatric medication safety » mesh terms from February 2019 and over the
past 5 years, then inviting the publications’ authors to participate in our study. Experts were
pediatricians and pharmacists with a median of 20 years of experience (from 5 to 20 years).

Data collection and criteria of analysis

To be recruited, participants were asked by e-mail to return a declaration of participation and
absence of conflict of interest then a e-link was sent to them in order to connect to the secure
survey site Experts were asked to rate the validity and feasibility of items concerning prescrip-
tions on a 9-point Likert scale, with 1 being « definitely not valid or not feasible [in my coun-
try] » and 9 « definitely valid and feasible [in my country] ». They were encouraged to make
suggestions about dosage, frequency, and duration of treatment, and to provide appropriate
references. Justifications on the non-validity or non-feasibility of items were required for a
score under 7/9. Indeed, experts had to choose between three different statements: (1) “The
proposition is accepted as it is, and does not need modification”, (2) “The proposition is
accepted but needs modification (specify below)” or (3) “The proposition is not accepted (jus-
tify below)”. The definition of the agreement was the number of criteria (1) and (2) above the
total number of responses for each item.
For the first round, we discarded items according to the following cutoffs: median score less
than 7/9 or an agreement of less than 75% among the entire panel of experts, or a rejection by
25% of participating countries for national drug unavailability/national recommendations
contraindications. Agreement corresponded to the proportion of scores over 7/9. For each
question, individual answers of the first round and the median score of the entire panel were
mentioned. For the second round, the health care professionals had to confirm or refute their
results knowing the panel’s global answer. Selection criteria was different from the first round
with a restricting agreement of 85% in addition to a median score superior to 7/9.
To study the impact of missing data on the results of the second round a sensitivity analysis
was made. It compared the final results if the participation rate was the same between the first
and the second round, under the assumption that the participants answers did not change
between the two rounds. To do that, we replaced the missing answers of the expert in the sec-
ond with their answer of the first round.

Results
In the first round of the Delphi process, 20 experts representing 12 different countries took
part to the POPI worldwide project. Eleven (55%) of them were pharmacists and 9 (45%) of

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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

them were pediatricians. The participants formed a panel with 5 to 40 years of experience
(Table 1).
The first round started in May 2018. Eighty items were rated in the upper tertile by more
than 75% of the panel. In other words, 76% of the items were maintained and among them, 16
were reworded after the panel’s suggestions (Fig 1). This first round allowed us to gather 150
comments about practices in each country. Among all the items, 25 were excluded from the
tool as they couldn’t be applied by all the countries. Indeed, drugs in question were either not
commercialized in their country or the proposition was deemed in contradiction with their
local recommendations. For the second round, 14 experts from 9 countries (70%) participated
again, while six experts from Brazil, Canada, China, England and Ireland desisted. The second
round started in March 2019. By reducing the agreement to 85%, we finally obtained 73 items
(Table 2), with one item reworded. Thirty-three items (45% of the final tool) obtained 100%
agreement among the entire panel. According to the sensitivity analysis, if the participation
rate at the second round was similar to the first one, the final POPI tool would be composed of
66 items– 7 supplementary items wouldn’t reach the 85% agreement (Table B in S1 Table).

Discussion
From the original French version of POPI, 32 items were removed. It is a first step in adopting
this tool of inappropriate prescribing and omission of prescription in pediatrics for interna-
tional use.
This method of tool adaptation has already been carried out in the field of inappropriate
specifications: the STOPP and START criteria were initially validated through a Delphi process
in Ireland and United Kingdom. An evaluation of reliability between multiple physicians
across six European centers was needed to generalize the STOPP and START criteria [12]. In
our case, inter-rater reliability has been evaluated by eleven clinicians with no previous experi-
ence of the tool [13]. Our methodology to spread the use of the POPI tool was a Delphi process
including physicians and pharmacists into our panel of experts.

Table 1. Demographic data about the 20 experts.

Variables Median (min—max) or N (%)
Age (year) 45 (28–64)
Years of experience 20 (5–40)
Pharmacists 11 (55%)
Doctors 9 (45%)
Number of experts per country–N (%)
Belgium 1 (5%)
Brazil 2 (10%)
Canada 2 (10%)
China 1 (5%)
England 2 (10%)
Ireland 1 (5%)
Ivory Coast 1 (5%)
Malaysia 2 (10%)
Portugal 2 (10%)
Switzerland 2 (10%)
Turkey 2 (10%)
Vietnam 2 (10%)
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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

Fig 1. Two rounds Delphi process flowchart. � The four other reasons for removal refers to: (1) The item about ibuprofen
in the category “pain and fever” was specific to the French tool as it was referring to the different french commercial forms
of the drug; (2) For the item “IP of alimemazine, oxomemazine and promethazine”in the category “Ent–pulmonary cough
problems” several experts agreed with the item but the drugs were not available in many countries; (3) The item about
palivizumab was removed because the doses and the age of prescription were different from one country to another even
though the majority of the experts agreed with the palivizumab indication of prescription; (4) Regarding the
item”application of topical antibiotic”, we proved that some topical antibiotics could be applied less than twice a day, such
as fusidic acid cream.
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The most common reason for the dismissal of an item was a contradiction with national
recommendations. One of the examples was the use of nitrofurantoin. Indeed, antibiotic
guidelines differed from one country to another due to the local bacterial resistance and antibi-
otic availability. French product information indicated that nitrofurantoin is contraindicated
for children under 6 years old whether used as a prophylactic or curative treatment [14],
because of its hepatic and pulmonary side effects, but also because of the pharmaceutical forms
available in France. However, this item was discarded from the POPI tool as 8 countries (66%)
used nitrofurantoin as a prophylactic or curative antibiotic in pediatric urinary tract infections
[15].
The second most common reason was drug unavailability. When drugs were unavailable,
the idea of rewording was discussed and eventually dismissed as the item’s worldwide use was
deemed limited. This was the case for example for diosmectite unavailable in 6 of the 12 sur-
veyed countries (50%) according to the panel of experts (Belgium, Brazil, England, Switzer-
land, Turkey and Canada). Recently, the French health agency (National Agency for the Safety
of Medicines and Health Products—ANSM) published a warning concerning diosmectite use
for diarrhea in pediatrics. Indeed, diosmectite is composed of clay and is now contraindicated

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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

Table 2. Description of the final POPI tool (n = 73 items).

Item 1st round Median 1st round 2nd round Median 2nd round
(min–max) Agreement (%) (min–max) Agreement (%)
Diverse pain and fever illnesses
Inappropriate prescription
Prescription of two alternating antipyretics as a first-line treatment 9 (1 – 9) 89.5 9 (7–9) 100
Prescription of a medication other than acetaminophen/paracetamol as a first line 9 (2 – 9) 94.4 9 (3–9) 92.9
treatment (except in the case of migraine)
Rectal administration of paracetamol as a first-line treatment 8 (1 – 9) 78.9 8.5 (1–9) 85.7
The combined use of two NSAIDs 9 (1 – 9) 94.4 9 (7–9) 100
Opiates to treat migraine attacks 9 (3 – 9) 89.5 9 (8–9) 100
Omission of prescription
Failure to give sugar solution to new-born babies and infants under four months old 9 (2 – 9) 88.9 9 (8–9) 100
two minutes prior to venipuncture
Failure to give an osmotic laxative to patients being treated with morphine for a 8 (2 – 9) 82.4 9 (8–9) 100
period of more than 48 hours
Urinary infections
Inappropriate prescription
Antibiotic prophylaxis following an initial infection without complications (except in 9 (1 – 9) 94.7 9 (9–9) 100
the case of uropathy)
Antibiotic prophylaxis in the case of asymptomatic bacterial infection (except in the 9 (1–9) 94.7 9 (8–9) 100
case of uropathy)
Vitamin supplements and antibiotic prophylaxis
Inappropriate prescription
Fluoride supplements prior to six months of age 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 92.9
Mosquitos
Inappropriate prescription
Citronella (lemon grass) essential oil 9 (1–9) 82.4 8.5 (1–9) 85.7
Anti-insect bracelets to protect against mosquitos and ticks 9 (1–9) 83.3 9 (1–9) 85.7
Ultrasonic pest control devices, vitamin B1, homeopathy, electric bug zappers, sticky 9 (1–9) 88.2 9 (1–9) 85.7
tapes without insecticide
Omission of prescription
Mosquito nets and clothes treated with pyrethroids 9 (1–9) 83.3 9 (1–9) 85.7
Digestive nausea, vomiting or gastroesophageal reflux problems
Inappropriate prescription
Metoclopramide 9 (3–9) 94.4 9 (3–9) 92.9
Domperidone 8 (2–9) 77.8 8.5 (3–9) 85.7
Oral administration of an intravenous proton pump inhibitor (notably by nasogastric 9 (1–9) 94.7 9 (8–9) 100
tube)
Gastric antisecretory drugs to treat gastroesophageal reflux, dyspepsia, the crying of 9 (1–9) 94.7 9 (6–9) 92.9
new-born babies (in the absence of any other signs or symptoms), as well as faintness
in infants
The combined use of proton pump inhibitors and NSAIDs, for a short period of 9 (3–9) 94.7 9 (8–9) 100
time, in patients without risk factors
The use of type H2 antihistamines for long periods of treatment 9 (4–9) 100 9 (8–9) 100
Oral rehydration solution 9 (7–9) 100 9 (5–9) 85.7
Diarrhea
Inappropriate prescription
Loperamide before 3 years of age 9 (1–9) 84.2 9 (6–9) 85.7
Loperamide in the case of invasive diarrhea 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 100
(Continued )

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PLOS ONE POPI: A tool to identify inappropriate prescribing in pediatrics

Table 2. (Continued)

Item 1st round Median 1st round 2nd round Median 2nd round
(min–max) Agreement (%) (min–max) Agreement (%)
The use of Saccharomyces boulardii in powder form, or in a capsule that has to be 9 (1–9) 89.5 9 (8–9) 100
opened prior to ingestion, to treat patients with a central venous catheter or an
immunodeficiency
Intestinal antiseptics 9 (1–9) 94.4 9 (9–9) 100
Omission of prescription
Oral rehydration solution 9 (1–9) 100 9 (6–9) 85.7
ENT-Pulmonary cough problems
Inappropriate prescription
Mucolytic drugs, mucokinetic drugs, or helicidine before two years of age 9 (1–9) 78.9 9 (1–9) 92.9
Bronchiolitis in infants
Inappropriate prescription
Beta2 agonists, corticosteroids to treat an infant’s first case of bronchiolitis 9 (1–9) 94.7 9 (6–9) 92.9
H1-antagonists, cough suppressants, mucolytic drugs, or ribavirin to treat 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 100
bronchiolitis
Antibiotics in the absence of signs indicating a bacterial infection (acute otitis media, 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 100
fever, etc.)
Omission of prescription
0.9% NaCl to relieve nasal congestion (not applicable if nasal congestion is already 9 (1–9) 89.5 9 (8–9) 100
being treated with 3% NaCl delivered by a nebulizer)
ENT infections
Inappropriate prescription
An antibiotic other than amoxicillin as a first-line treatment for acute otitis media, 9 (5–9) 94.4 9 (7–9) 100
strep throat, or sinusitis (provided that the patient is not allergic to amoxicillin). An
effective dose of amoxicillin for an pneumoncoccal infection is 80–90 mg/kg/day and
an effective dose for a streptococcal infection is 50 mg/kg/day
Antibiotic treatment for a sore throat, without a positive rapid diagnostic test result, 9 (1–9) 88.9 9 (5–9) 92.9
in children less than three years old
Antibiotics for–nasopharyngitis-congestive otitis-sore throat before three years of 9 (3–9) 82.4 9 (5–9) 92.9
age-laryngitis-as a first-line treatment for acute otitis media showing few symptoms,
before two years of age
Antibiotics to treat otitis media with effusion (OME), except in the case of hearing 9 (1–9) 84.2 9 (7–9) 100
loss or if OME lasts for more than three months
Corticosteroids to treat acute suppurative otitis media, nasopharyngitis, or strep 9 (1–9) 94.7 9 (8–9) 92.9
throat
Nasal or oral decongestant (oxymetazoline, pseudoephedrine, naphazoline, 9 (4–9) 82.4 9 (5–9) 92.9
ephedrine, tuaminoheptane, phenylephrine)
H1-antagonists with sedative or atropine-like effects (pheniramine, 9 (1–9) 84.2 9 (8–9) 100
chlorpheniramine), or camphor; inhalers, nasal sprays, or suppositories containing
menthol (or any terpene derivatives) before 30 months of age
Ear drops in the case of acute otitis media 9 (5–9) 100 9 (7–9) 100
Omission of prescription
Acetaminophen/paracetamol combined with antibiotic treatment for ear infections 9 (1–9) 89.5 9 (9–9) 100
to relieve pain
Asthma
Inappropriate prescription
Ketotifen and other H1-antagonists, sodium cromoglycate 9 (1–9) 78.9 9 (5–9) 92.9
Cough suppressants 9 (1–9) 94.4 9 (9–9) 100
Omission of prescription
Asthma inhaler appropriate for the child’s age 9 (8–9) 100 9 (9–9) 92.9
Preventative treatment (inhaled corticosteroids) in the case of persistent asthma 9 (7–9) 94.7 9(9–9) 92.9
(Continued )

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Table 2. (Continued)

Item 1st round Median 1st round 2nd round Median 2nd round
(min–max) Agreement (%) (min–max) Agreement (%)
Dermatological acne vulgaris problems
Inappropriate prescription
Isotretinoin in combination with a member of the tetracycline family of antibiotics 9 (5–9) 94.1 9 (7–9) 92.9
The combined use of an oral and a local antibiotic 9 (5–9) 100 9 (8–9) 92.9
Oral or local antibiotics as a monotherapy (not in combination with another drug) 9 (1–9) 83.3 9 (8–9) 92.9
Scabies
Omission of prescription
A second dose of ivermectin two weeks after the first 9 (1–9) 89.5 9 (1–9) 85.7
Decontamination of household linen and clothes and treatment for other family 9 (8–9) 94.7 9 (8–9) 100
members
Ringworm
Omission of prescription
Topical treatment combined with an orally-administered treatment 9 (3–9) 88.9 9 (3–9) 85.7
Impetigo
Inappropriate prescription
The combination of locally applied and orally administered antibiotic 9 (6–9) 94.7 9 (8–9) 92.9
Herpes simplex
Inappropriate prescription
Topical agents containing corticosteroids 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 92.9
Omission of prescription
Acetaminophen/paracetamol during an outbreak of herpes 9 (5–9) 94.7 9 (5–9) 85.7
Orally administered acyclovir to treat primary herpetic gingivostomatitis 9 (1–9) 84.2 9 (8–9) 92.9
Atopic eczema
Inappropriate prescription
A strong dermocorticoid (clobetasol propionate 0.05% Dermoval, betamethasone 9 (4–9) 100 9 (9–9) 100
dipropionate Diprosone) applied to the face, the armpits or groin, and the backside
of babies or young children.
More than one application per day of a dermocorticoid, except in cases of severe 9 (1–9) 77.8 9 (2–9) 92.9
lichenification
Local or systemic antihistamine during the treatment of outbreaks 8 (1–9) 83.3 9 (6–9) 92.9
Topically applied 0.03% tacrolimus before two years of age 9 (4–9) 94.4 9 (7–9) 100
Topically applied 0.1% tacrolimus before 16 years of age 9 (1–9) 84.2 9 (5–9) 92.9
Oral corticosteroids to treat outbreaks 8 (4–9) 83.3 9 (5–9) 92.9
Neuropsychiatric epilepsy disorders
Inapproproate prescription
Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, tiagabine, or 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 92.9
vigabatrin in the case of myoclonic epilepsy
Carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabaline, tiagabine, or 9 (2–9) 89.5 9 (9–9) 92.9
vigabatrin in the case of epilepsy with absence seizures (especially for childhood
absence epilepsy or juvenile absence epilepsy)
Depression
Inappropriate prescription
Tricyclic antidepressants to treat depression 9 (2–9) 89.5 9 (7–9) 92.9
Nocturnal enuresis
Inappropriate prescription
Desmopressin administered by a nasal spray. 8 (1–9) 83.3 9 (1–9) 92.9
Desmopressin in the case of daytime symptoms 9 (1–9) 94.7 9 (8–9) 100
An anticholinergic agent used as a monotherapy in the absence of daytime symptoms 9 (1–9) 94.7 9 (7–9) 100
(Continued )

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Table 2. (Continued)

Item 1st round Median 1st round 2nd round Median 2nd round
(min–max) Agreement (%) (min–max) Agreement (%)
Tricyclic agents in combination with anticholinergic agents 9 (1–9) 89.5 9 (6–9) 92.9
Tricyclic agents as a first-line treatment 9 (1–9) 94.7 9 (8–9) 100
Anorexia
Inappropriate prescription
Cyproheptadine, clonidine 9 (2–9) 88.9 9 (5–9) 85.7
Attention deficit disorder with or without hyperactivity
Inappropriate prescription
Pharmacological treatment before age six (before school), except in severe cases 9 (2–9) 94.7 9 (8–9) 100
Antipsychotic drugs to treat attention deficit disorder without hyperactivity 9 (1–9) 89.5 9 (8–9) 100
Slow release methylphenidate as two doses per day, rather than only one dose 9 (1–9) 94.7 9 (9–9) 100
Omission of prescription
Recording a growth chart (height and weight) if the patient is taking methylphenidate 9 (1–9) 89.5 9 (9–9) 100
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for children under 2 years old in France, due to the presence of a small amount of lead particles
which are more likely to pass into the bloodstream of pediatric patients than that of adults.
Neurological and cardiovascular side effects of antiemetic drugs must also be considered.
Indeed, the French drug agency (ANSM) published a warning in 2014 about domperidone
[16]. This warning highlighted the risk of potential high cardiovascular side effects that can
occur in adult and pediatric patients using domperidone [17, 18]. Because of these potentially
serious side effects, domperidone pediatric prescriptions were no longer reimbursed by the
French health care system after 2017. Following this Delphi process, we found that several
experts from different countries suggested that domperidone is still used in pediatric patients,
especially for gastroesophagial reflux or for short time administration. Countries such as
Belgium, England, Ireland, Malaysia, Switzerland and Vietnam still use domperidone.
Nevertheless, the final score of the Delphi process allowed us to maintain this item in the POPI
tool.
Another antiemetic drug was the subject of a controversy. We suggested that metoclopra-
mide prescription was inappropriate in children. Metoclopramide is a dopamine-2 antagonist
known for its neurological and cardiovascular side effects such as dyskinesia disorders [19–
22]. In France, metoclopramide is contraindicated in patient under 18 year old, and has been
since 2012 [23]. This contraindication may lead to an increase of domperidone prescription
and consumption, but as we mentioned earlier, domperidone is also an inappropriate pre-
scription according to the POPI tool.
Another common disagreement was in criteria of inclusion for drug treatment. Our item
regarding the minimum vitamin D intake, needed in children for bone growth, was met with a
strong disapproval. The main point of contention was dosage and patient inclusion: while
some countries recommend a standardized dose, regardless of patient’s diets or prematurity,
others ponder these factors and adjust vitamin intake accordingly. Others, mostly very sunny
countries, don’t recommend any supplementation [24].
These disparate criteria of inclusion have impact on another one of our items: whooping
cough booster injections. France recommends it for young adults, arriving at common child-
bearing years, regardless of sex [25]. Some countries recommend these shots to women or
pregnant women to protect the future neonate, while some have no national guidelines regard-
ing adult DTPca shots. On this topic, our experts conceded their national guidelines were
based on economic reasoning rather than scientific consensuses.

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There is a strong demand for increased pediatric medication safety [26–28]. POPI, validated
bu 20 experts–both pharmacists and physicians recruited across the world, it the first interna-
tional tool created to satisfy this demand, by the detection of pediatric inappropriate prescrip-
tion and omission of prescription. The other strength of this study is that nearly half of the
final POPI tool reached a complete consensus among the panel of experts. This is strong evi-
dence of harmonization of the item and a proof that the tool can be applied in all the partici-
pating countries. It is also the reason why two rounds of the Delphi process were enough to
reach a consensus.
Nevertheless, we could have benefited from a larger group of panelists. We originally
intended to recruit a duo of pharmacist/physician in each country: we discarded the idea for
its lack of feasibility. The length of the survey as well as the personal implication needed could
have discouraged some of the experts contacted. In addition, some of the world’s largest play-
ers in health care are missing, notably the USA, however this can be made up for by the diver-
sity of our participants.
Regarding the expert’s selection, the only criteria to be accepted into the study was their
motivation to participate. Few information was known about their skills or competences apart
their year of experience. We cannot impose a minimal year of experience as it goes against the
Delphi method. The Delphi process tends to draw a consensus between an heterogenous and
large panel of experts. The majority of the disagreement answers were justified with national
recommendations, publications or comments that were carefully analyzed.
There were also too few experts per country to determine whether there is anything resem-
bling to a "within country" consensus. It was only an international consensus among countries
that are quite heterogeneous in their prevalence of diseases and access to resources. We could
compare north versus south countries responses however this kind of comparison would raise
differences instead of consensus.
It is sometimes hard to grade both validity and feasibility of each item in each country has it
is two different things. For example, the experts can totally agree with an item but it sometimes
cannot be applicable in their country because of several reasons. It was primordial to analyze
both feasibility and validity to have a complete interpretation but it can also be a methodologic
limitation of our study.
Other pediatric tools and indicators are also emerging such as the Potentially Inappropriate
Prescribing indicator in children (PIPC) [29]. It consists of twelve indicators concerning pri-
mary care settings in Ireland and United Kingdom. England also adapted the original POPI
tool for their practices [30]. The methodology was different, as they didn’t refer to a panel of
experts: one researcher compared the items to national guidelines. After that, 80 items were
remained. It is interesting to see that there is a similarity between the items removed in this
project and in POPI international.
There is a lack of established recommendations in pediatrics and a high risk of inappropri-
ate prescription. For this reason, a prospective multicentric study evaluating the impact of
applying POPI to several countries should be implemented. This approach in other countries
will allow us to see whether the tool works as well as it did in France and to identify potential
issues in implementation in health systems other than the French one.

Conclusion
The harmonization by 20 international experts of the POPI tool allowed us to confirm the
validity of the first inappropriate prescription and omission of prescription tool in pediatrics.
Indeed, spreading POPI’s use would be an opportunity to help pediatricians and pharmacists
to reduce potentially dangerous inappropriate prescriptions in pediatrics. The next step would

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be a prospective multicentric study in order to promote pediatric medication safety into many
countries.

Supporting information
S1 Table.
(DOCX)

Acknowledgments
The authors would like to thank every experts for sharing their knowledge: Abrogoua Danho
Pascal (pharmacist), Bédard Pascal (pharmacist), Cavalcanti Da Silva Izabel Cristina (physi-
cian), Choonara Imti (physician), Chua Siew Siang (pharmacist), Costa Alves Manuela (physi-
cian), Da Silva Desmothenes (pharmacist), Dalgic Nazan (physician), Desmet Sophie
(pharmacist), Di Paolo Ermindo (pharmacist), Fortunato Ana (pharmacist), Kleiber Niina
(physician), Ming Lai Nai (physician), Nguyen Hoang Phuong Khanh (pharmacist), Nguyen
Thi My Phuong (physician), Pauchard Jean-Yves (physician), Sammons Helen (physician),
Sancar Mesut (pharmacist), Semple Diarmaid (pharmacist), Zhao Wei (pharmacist).

Author Contributions
Conceptualization: Aurore Berthe-Aucejo, François Angoulvant, Mathie Lorrot, Olivier
Bourdon, Sonia Prot-Labarthe.
Data curation: Laily Sadozai, Shaya Sable.
Formal analysis: Laily Sadozai, Pierre Coste, Priscilla Boizeau, Sonia Prot-Labarthe.
Investigation: Olivier Bourdon, Sonia Prot-Labarthe.
Methodology: Enora Le Roux, Pierre Coste, Priscilla Boizeau, Aurore Berthe-Aucejo, Sonia
Prot-Labarthe.
Software: Pierre Coste, Priscilla Boizeau.
Supervision: Enora Le Roux, Sonia Prot-Labarthe.
Validation: Laily Sadozai, Sonia Prot-Labarthe.
Writing – original draft: Laily Sadozai.
Writing – review & editing: Laily Sadozai, Shaya Sable, Enora Le Roux, Clémence Guillot,
Aurore Berthe-Aucejo, Sonia Prot-Labarthe.

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2020 [cité 14 avr 2020]; 145. Disponible sur: https://pediatrics.aappublications.org/content/145/2/
e20190562
29. Barry E, O’Brien K, Moriarty F, Cooper J, Redmond P, Hughes CM, et al. PIPc study: development of
indicators of potentially inappropriate prescribing in children (PIPc) in primary care using a modified Del-
phi technique. BMJ Open. 2016; 6:e012079. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-012079 PMID:
27601499
30. Corrick F, Choonara I, Conroy S, Sammons H. Modifying a Paediatric Rational Prescribing Tool (POPI)
for Use in the UK. Healthc Basel Switz. 2019; 7.

PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240105 October 5, 2020 13 / 13

Page 100 sur 168

Chapitre 5

Discussion
Dans le chapitre 1, nous avons décrit les caractéristiques pharmacocinétiques de l’enfant et leur
impact sur le devenir des médicaments dans l’organisme. Nous avons également abordé la problé-
matique du manque de médicaments ayant une AMM pédiatrique et le risque iatrogène associé.
Nous avons ensuite présenté les différents outils de détection des PI en pédiatrie ainsi que POPI.
L’étude POPI 3 nous a permis d’évaluer la prévalence des PI en pédiatrie à la fois en milieu
hospitalier et en ville. L’étude POPI 4 a montré une bonne concordance entre les différents
professionnels de santé « utilisateurs ». Enfin, l’étude POPI 7 a proposé un outil adapté aux
pratiques internationales.
À partir des résultats publiés, avec le recul des publications réalisées depuis, nous allons appro-
fondir certaines de ces thématiques (cf. Figure 12) :
— la prévalence des PI ;
— la satisfaction des utilisateurs de POPI ;
— l’apport de POPI dans la pratique clinique ;
— les différences entre POPI et les autres outils disponibles ;
— les limites des études présentées ;
— les perspectives de ce travail.

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Figure 12 – Thématiques de la discussion

Page 101 sur 168

5.1 Prévalence des prescriptions inappropriées en pédia-
trie

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Au moment de la réalisation de ces travaux de thèse, il existait peu de données sur les prescriptions
inappropriées en pédiatrie. Depuis la publication de l’article sur la prévalence des PI, d’autres
travaux ont également abordé cette thématique [169, 172, 173].

Dans l’étude POPI 3, la prévalence des PI et des OP aux urgences représentait respectivement
2,9% et 2,3% des prescriptions. En ville, la prévalence des PI et OP était plus élevée (PI :
12,3%, OP : 6,1%). Deux autres études ont évalué la prévalence des PI en pédiatrie, mais une
seule utilisait l’outil POPI. Ces deux études concernaient uniquement des prescriptions issues du
milieu ambulatoire. La première étude a été réalisée, de manière prospective, dans l’arc alpin en
incluant dix officines [172]. L’outil POPI a été utilisé sur deux périodes : hivernale et printanière.
L’analyse a porté sur un total de 560 prescriptions soit 1 485 lignes de prescriptions. Environ
16% des médicaments étaient considérés comme inadaptés (présence de PI et d’OP) à partir de
l’outil POPI. La prévalence des médicaments inadaptés définis à partir de l’outil POPI est dans
le même ordre de grandeur que dans notre étude (18,4%) (cf. Tableau 5).

Dans l’étude POPI 3, du fait de son caractère rétrospectif, nous avons évalué en milieu ambulatoire
uniquement les critères ne nécessitant pas d’information clinique. Dans l’étude de l’arc alpin, les
pharmaciens ont pu échanger avec les parents lors de la dispensation afin d’obtenir des données
cliniques. Le pharmacien a donc pu utiliser davantage de critères de l’outil POPI et identifier la
présence ou non de PI/OP. La proportion de PI détectées n’est cependant pas supérieure. Ceci
peut s’expliquer par le nombre de prescriptions analysées. Notre étude POPI a porté sur 4 480
prescriptions et 2 225 patients contre 560 prescriptions pour l’étude de l’arc alpin. L’étude de l’arc
alpin a l’avantage d’être plus proche de la réalité du terrain, mais les interventions étaient réalisées
par différentes personnes de l’équipe pharmaceutique (pharmacien, préparateur en pharmacie,
étudiant de 6ème année), peut-être moins systématiques qu’une analyse automatique des données

Page 102 sur 168

 Tableau 5 – Prévalence des prescriptions inappropriées et des omissions de prescriptions en
milieu communautaire selon différentes études [169, 172, 173]
Éléments de Méthode de Nombre total de
Outil
contexte et calcul de la patients/ou PI OP PI + OP
utilisé
de méthode prévalence prescriptions
Nombre de
Berthe-
Rétrospectif prescriptions avec 4 780 POPI
Aucejo 2019 12,3% 6,1% 18,4%
1 officine au moins une PI prescriptions 28 items
[169]
ou OP
Nombre de lignes
Frasson- 560 prescriptions POPI
Prospectif de prescriptions
Peiguet 2019 1 485 lignes de complet NC NC 16,4%
10 officines détectées comme
[172] prescriptions 101 items
PI ou OP
Nombre de
Rétrospectif PIPc
Barry 2018 patient ayant au 414 856
Données de complet 3,5% 2,5% NC
[173] moins une PI ou patients
remboursement 12 items
OP

NC : Non communiqué

ou que des pharmaciens expérimentés. Parmi les critères nécessitant des informations cliniques
détectés dans l’étude l’arc alpin, on peut noter l’item relatif à l’utilisation d’un antibiotique autre
que l’amoxicilline en première intention dans une otite ou angine à Streptocoque A (critère II-1).
Ce critère représentait environ un tiers des PI. À l’opposé, la proportion de certains critères de
POPI 3 était plus élevée. C’est le cas du critère GI-3 (alimémazine, oxomémazine, prométhazine)
qui représentait un tiers des PI dans POPI 3 et environ 10% dans l’étude de l’arc alpin. La
dompéridone représentait un quart des PI dans POPI 3 contre 2% dans l’étude de l’arc alpin. Cet
écart ne peut être expliqué par les nouvelles recommandations de l’ANSM contre-indiquant la
dompéridone chez l’enfant de moins de 12 ans. Cette information a été publiée après la réalisation
de l’étude de l’arc alpin [174]. Une hypothèse de ces écarts peut être le nombre d’officines ayant
participé aux études. Celle réalisée dans l’arc alpin s’est déroulée au sein de dix officines différentes
alors que pour notre étude, une seule officine était concernée. Le retour de plusieurs officines
permet d’avoir une meilleure représentation de la variation des pratiques des prescripteurs. Il est
intéressant de noter que l’OP concernant l’absence de SRO dans le cas d’une gastroentérite fait
partie des items les plus fréquemment retrouvés dans notre étude en prescription de sortie des
urgences ainsi que dans celle de l’arc alpin en ville. Les taux étaient respectivement de 19,0%
et 11,9% [169, 172]. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre la sensibilisation des
professionnels de santé au rôle primordial du SRO dans la prise en charge d’un patient atteint
d’une gastroentérite. Ce traitement de première intention fait partie des recommandations de la
European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) [175].

Page 103 sur 168

Une autre étude a évalué la prévalence des PI/OP à l’aide d’outil PIPc, utilisé par les professionnels
de ville en Irlande [173]. L’étude a été réalisée à partir des données de remboursements. La
prévalence de PI a été estimée à 3,5%, soit bien inférieure à celle de notre étude (12,3%). La
prévalence des OP identifiées avec PIPc et POPI était respectivement de 2,5% et 6,1% (cf.
Tableau 5). POPI comprenait 28 items évalués dans notre étude en ville contre 12 dans l’outil
PIPc. Seuls deux items évalués étaient communs aux deux outils. La PI la plus fréquente détectée
par l’outil PIPc était la prescription de carbocistéine (3,3%) qui au contraire n’était quasiment pas
retrouvée en France par l’outil POPI (0,5%). L’OP la plus fréquemment identifiée par PIPc était
l’oubli de la chambre d’inhalation chez le patient asthmatique. Cet item présent également dans
POPI n’a pas pu être analysé en raison du caractère rétrospectif de l’étude. Dans l’étude de l’arc
alpin, cette omission n’a été identifiée qu’une seule fois. L’absence de prescription de la chambre
d’inhalation pouvait être expliquée par une potentielle dispensation précédente. L’identification
d’une initiation de prescription d’un traitement asthmatique n’était pas possible.

Que retenir ?
Les données concernant la prévalence des prescriptions inappropriées sont encore peu
nombreuses.
Des différences dans l’estimation des prévalences des PI et des OP sont retrouvées au travers
des études :
• Diversité des outils en termes de nombre d’items, de pathologies couvertes et
de médicaments abordés
• Diversité des études menées : rétrospectif, prospectif ou issues de données de
remboursement
L’accès aux données cliniques du patient permet une meilleure détection des PI et des OP.

5.2 Satisfaction des utilisateurs

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Lors de l’étude de reproductibilité de l’outil (POPI4), un questionnaire a été administré à 11

utilisateurs (8 médecins et 3 pharmaciens) afin d’évaluer leur satisfaction et le temps passé à
l’utiliser. Cette enquête n’a pas été retenue dans la publication de l’article à la demande du

Page 104 sur 168

comité de relecture de la revue. La majorité des utilisateurs étaient satisfaits de l’outil et étaient
prêts à l’utiliser dans leur pratique quotidienne (cf. Figure 13). Le temps d’analyse par dossier de
2 min 45 en moyenne était jugé satisfaisant pour 75% des professionnels de santé. Ces résultats
sont encourageants car il s’agit d’un retour des futurs utilisateurs de l’outil POPI.

Figure 13 – Satisfaction des utilisateurs de l’outil POPI (n = 11)

5.3 Un outil de pratique clinique

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

L’objectif ultime de l’outil POPI est de l’utiliser de façon prospective afin d’éviter la prescription
de médicaments inappropriés ou d’identifier une indication non traitée et ainsi, participer à la
prévention du risque iatrogène.

Pour le pharmacien, c’est un outil qui peut être utilisé de multiples façons. Tout d’abord, il lui
permet d’aller vers le médecin pour discuter de la prise en charge du patient et faire des propo-
sitions pour l’optimiser en réévaluant le bénéfice/risque des traitements. Certaines interventions

Page 105 sur 168

pharmaceutiques peuvent être réalisées sans avoir recours au prescripteur, telle que la proposi-
tion d’un SRO ou encore d’une chambre d’inhalation qui ne sont pas soumis à une prescription
médicale. Cependant, dans un contexte ambulatoire, l’ajout sans prescription du médicament
ou du dispositif médical ne permettra pas sa prise en charge par l’assurance maladie. L’outil
POPI permet de ne pas suggérer certains médicaments en auto-médication qui seraient inutiles
ou délétères pour l’enfant. Une nouvelle loi va permettre aux pharmaciens d’officine de délivrer
des médicaments avec prescription médicale obligatoire sans présentation d’une ordonnance pour
certaines pathologies dans le cadre de protocoles intégrés dans un dispositif d’exercice coordonné
(équipes de soins primaires, maisons et centres de santé, communautés professionnelles territo-
riales de santé) [55, 176]. À ce jour, quatre pathologies ont été définies par l’arrêté du 6 mars
2020 dont une concerne l’enfant : éruption cutanée vésiculeuse prurigineuse chez l’enfant de 12
mois à 12 ans [177-180]. Le pharmacien hospitalier va également avoir de nouvelles missions
et pourra renouveler et adapter les traitements des patients pour des pathologies fixées par ar-
rêté (non publié à ce jour) et dans le cadre de protocoles validés par la Commission Médicale
d’Établissement (CME) et enregistrés auprès de l’Agence Régionale de Santé (ARS) [181]. Dans
les prochaines années, le pharmacien hospitalier et d’officine vont être amenés à intervenir et à
échanger auprès des médecins afin d’optimiser la prise en charge médicamenteuse des patients et
POPI pourra les y aider.

Un bon indicateur est donc celui des interventions pharmaceutiques réalisées par les pharmaciens
auprès du prescripteur et particulièrement leur acceptation, mais également celles réalisées dans
le cadre de l’automédication. Dans l’étude précédente, menée dans l’arc alpin, les interventions
pharmaceutiques ont été acceptées par les prescripteurs et les patients dans 92,3% des cas. Ce
résultat comprend à la fois les interventions pharmaceutiques liées à l’utilisation de POPI et des
problèmes liés à la thérapeutique médicamenteuse définis par la SFPC (surdosage, sous dosage,
interaction médicamenteuse, contre-indication, etc.). Le recueil et la codification des interventions
pharmaceutiques peuvent être réalisés sur le site ActIP (http://www.actip.sfpc.eu/actip) [182,
183].

L’outil POPI a pour but de limiter les prescriptions inutiles ou délétères. Il peut participer à
la réalisation d’économie de santé tout en améliorant la prise en charge du patient en ville et
à l’hôpital. Une codification proposée par la SFPC, appelée CLEO, permet d’évaluer l’impact
des interventions pharmaceutiques en terme organisationnel, économique et clinique [184]. Cette
codification est proposée lors de la saisie des interventions pharmaceutiques sur ActIP. Un suivi

Page 106 sur 168

des remboursements de médicaments pour certains critères pourrait être un bon indicateur de
l’impact de POPI sur les PI et les OP.

Pour le médecin, POPI est une aide à la prescription. Idéalement, l’outil pourrait être intégré dans
les Logiciels d’Aide à la Prescription (LAP) de manière à gagner du temps dans l’identification des
PI ou OP. L’outil intervient donc en amont, avant la prescription. Il pourrait également être utilisé
au sein de réseaux de santé ou dans les maisons de santé lors de la réévaluation des traitements
par une équipe pluridisciplinaire. C’est par son interfaçage avec notamment les bases de données
médicamenteuses ou via le logiciel d’analyse pharmaceutique des prescriptions (par exemple,
https://sfpc.eu/logiciel-analyse-pharmaceutique-des-prescriptions/) qu’il pourra être utilisé par
le plus grand nombre.

L’outil POPI se veut également un outil de formation pour les étudiants en médecine ou en
pharmacie mais également pour les professionnels de santé qui sont peu sensibilisés aux spécificités
de la pédiatrie. L’objectif de POPI est toujours de sécuriser la prise en charge de l’enfant par tout
professionnel de santé.

Que retenir ?
POPI est un outil de prévention du risque iatrogène en pédiatrie, d’aide à la prescription et à
la dispensation.
POPI est un outil de formation pour les étudiants et/ou les professionnels peu habitués à gérer
des patients pédiatriques.
L’impact peut être mesuré via les interventions pharmaceutiques (ActIP) et leur impact écono-
mique (CLEO). http ://www.actip.sfpc.eu/actip

C’est via l’interface avec des bases de données de médicaments et des logiciels d’aide à la
prescription que POPI pourrait être utilisé par le plus grand nombre.

Page 107 sur 168

5.4 Comparaison et adaptation de l’outil POPI

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Comme nous l’avons vu dans l’introduction, d’autres outils de détection de PI ont été élaborés
en parallèle de nos différentes études. Ces outils ont le même objectif de prévenir les erreurs mé-
dicamenteuses. Cependant, un certain nombre de différences existent avec POPI (cf. Tableau 6).

Tableau 6 – Différences entre les outils de détection des prescriptions inappropriées et des
omissions de prescriptions en pédiatrie
POPI [158] KIDs [164] NeoCheck [165] PIPc [163]
67
médicaments
Nombre d’items 101 141 12
et 10
excipients
Lieu d’utilisation Ville/Hôpital Ville/Hôpital Hôpital Ville
Toute sauf Uniquement Toute sauf
Population pédiatrique cible Toute
néonatologie néonatologie néonatologie
Thématique abordée des
Absent Présent Présent Absent
excipients à effets notoires
Présentation du risque
associé aux Absent Présent Présent Absent
prescriptions inappropriées
Proposition d’une conduite
Absent Présent Présent Absent
à tenir le cas échéant
Oui
Version internationale Non Non Non
73 critères
disponible États-Unis Suisse Irlande
[170]

La première différence concerne la population pédiatrique ciblée par l’outil. POPI permet la dé-
tection des PI/OP chez l’enfant mais ne s’applique pas à la néonatologie. NeoCheck est un outil
ciblant exclusivement les nouveau-nés et les prématurés. La liste KIDs inclut quelques médica-
ments à éviter en néonatologie. La deuxième différence est le lieu d’application de l’outil. POPI
se veut utilisable en ville et à l’hôpital. L’accès aux informations cliniques est important pour
permettre d’utiliser le plus d’items de POPI. L’absence de données cliniques permet d’en utiliser
certains malgré tout (28/101). A l’inverse, l’outil PIPc est composé uniquement de critères ne
nécessitant pas de données cliniques et les critères sont peu nombreux. Certains outils explorent

Page 108 sur 168

des thématiques non abordées dans POPI. Les outils KIDs et NeoCheck incluent la notion d’ex-
cipients à effets notoires. KIDs et NeoCheck exposent le risque de l’utilisation du médicament
inapproprié et proposent des alternatives pour certains critères.

L’étude portant sur l’adaptation de l’outil POPI au niveau international a mis en avant les
différences de pratiques entre les pays (recommandation, disponibilité des médicaments, environ-
nement) [171]. Malgré certaines disparités, de nombreuses problématiques restent communes à
tous les pays. Une adaptation de POPI a été proposée par une équipe anglaise [161]. Elle est
basée sur une comparaison entre les critères et les recommandations anglaises et non pas sur une
méthode Delphi. L’avantage de la méthode que nous avons utilisée, est qu’elle permet une forte
implication des professionnels de santé et tient compte de leur expérience de terrain. Elle ne s’ar-
rête pas aux textes officiels et permet la confrontation de points de vue différents. Cette méthode
est donc très intéressante dans un contexte où les professionnels de santé recrutés étaient issus
de différents pays et de professions différentes (pharmacien, médecin).

Que retenir ?
Des outils de détection des PI et OP diffèrent en termes de :
• Population ciblée (universel, néonatologie)
• Lieu d’utilisation (ambulatoire, hôpital)
• Critères (excipients à effets notoires dans KIDs et NeoCheck)
L’outil POPI a été adapté à l’international en prenant en compte les recommandations des
différents pays et de l’expérience de terrain

5.5 Limites de l’outil POPI

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Malgré les résultats positifs de l’enquête de satisfaction, l’outil existe actuellement uniquement
sous un format « papier ». Ce format n’est pas adapté à la pratique. Plusieurs approches peuvent
être proposées et permettent une facilité d’utilisation au quotidien. Une application pour smart-
phone ou encore une plateforme en ligne sont deux options existant actuellement pour d’autres
outils. L’outil PIM-Check à destination des patients hospitalisés en médecine interne permet de

Page 109 sur 168

consulter tous les critères mais également de les filtrer en indiquant le contexte « patient » et/ou
en saisissant l’ordonnance du patient [185, 186]. Une autre plateforme canadienne, MedStopper©
(Canadian Institute of Health Information, University of British Columbia), est orientée sur les
prescriptions inappropriées chez les personnes âgées [187]. Elle se base sur les médicaments saisis
par le professionnel de santé et propose une priorisation des prescriptions inappropriées, le risque
associé mais également une conduite à tenir en vue de diminuer la posologie ou de déprescrire si
nécessaire les médicaments ciblés (cf. Figure 14).

Figure 14 – Copie d’écran de l’outil MedStopper©

Ces deux propositions sont intéressantes mais présentent un inconvénient d’une ressaisie du trai-
tement des patients par le professionnel de santé. Certaines équipes ont développé des outils
de détection des PI intégrés au logiciel de prescriptions, tel que MedSafer© (7 universités ca-
nadiennes) ou encore un logiciel reprenant uniquement les critères START/STOPP [188, 189].
Ces interfaces présentent l’intérêt pour le praticien de n’avoir qu’un seul outil de travail. Ils com-
binent à la fois les données cliniques et biologiques du patient et sa prescription. D’une part, le
professionnel de santé gagne du temps en évitant la saisie des informations du patient. D’autre
part, seuls les critères concernant son patient lui sont présentés et il n’a pas à mémoriser l’outil

Page 110 sur 168

entier. MedSafer© va beaucoup plus loin et permet de proposer comme pour MedStopper© une
conduite à tenir pour déprescrire le ou les médicaments inappropriés.

L’outil POPI prend en compte des données « patients » simples : âge, sexe et pathologie. Une
application smartphone est en cours de réalisation. Son développement a été ralenti en raison de
la nouvelle réglementation liée au dispositif médical [168]. POPI est un outil d’aide à la décision
médicale, il intègre des données « patient ». L’application smartphone est donc considérée comme
un dispositif médical et est donc soumise à cette nouvelle réglementation. Le professionnel de
santé sera amené à saisir la date de naissance, le sexe et la pathologie (cf. Figure 15). Un
algorithme proposera alors les items de POPI concernés.

Figure 15 – Copies d’écran de l’application POPI en cours de développement

Comme beaucoup d’outils de détection de PI, POPI ne propose pas d’alternatives aux profes-
sionnels de santé. Plusieurs freins existent à l’optimisation d’une prescription, dont l’absence de
proposition d’alternative et de modalités de déprescription le cas échéant [190]. L’acte de dépres-
cription est compliqué car il peut être ressenti comme une remise en question du professionnel
de santé. Il est donc nécessaire de l’accompagner en lui proposant une conduite à tenir. Seule
l’omission de prescription propose implicitement de modifier la prescription en indiquant le ou les
médicaments omis.

Pour finir, une mise à jour régulière de l’outil est nécessaire. L’outil STOPP/START a été mis
à jour deux fois en 7 ans [138, 143]. Depuis la création de l’outil POPI, aucune mise à jour
n’a eu lieu. Or, différents critères peuvent être impactés par des décisions prises par l’ANSM

Page 111 sur 168

ou de nouvelles recommandations issues de sociétés savantes depuis ces dernières années. Par
exemple, de nouvelles recommandations ont été émises concernant la dompéridone ou encore le
diosmectite. En effet, depuis juin 2019, l’ANSM a contre-indiqué l’utilisation de la dompéridone
chez l’enfant de moins de 12 ans et préconise la dose minimale efficace [174, 191]. L’outil POPI
considérait déjà comme inappropriée la prescription de ce médicament quelque soit l’âge (critère
EI-2). La dompéridone présente un risque d’allongement du QT et a une efficacité incertaine.
Par ailleurs, la dompéridone en solution buvable n’est plus remboursée depuis début 2019. Dans
l’outil POPI, il est précisé que l’administration du diosmectite doit se faire à distance des autres
médicaments afin d’éviter une diminution de leur absorption (critère FI-3). Or depuis, février
2019, le diosmectite ne doit plus être utilisé chez l’enfant de moins de 2 ans en raison de la
présence de plomb et donc du risque de saturnisme [192].

Que retenir ?
Limites de l’outil POPI
• Format « papier »non adapté à la pratique
• Absence d’explicitation du risque et de la conduite à tenir
• Absence de mise à jour de l’outil

5.6 Perspectives de travail sur l’outil POPI

Dans la pratique Limites des études

clinique

Différences avec les

autres outils Perspectives
disponibles

Ces études ont permis de valider l’utilisation de l’outil POPI et nous ont permis d’identifier des
pistes d’amélioration. L’évaluation rétrospective précédemment réalisée dans une seule officine et
un seul hôpital était un prérequis pour évaluer la prévalence de PI et des OP. L’évaluation de la
concordance inter juge a permis de prouver que l’outil POPI pouvait être utilisé par différents
professionnels de santé. Une étude prospective à large échelle dans plusieurs milieux de pratique
(ville, hôpital) et par plusieurs professionnels de santé est en cours. Elle a pour objectif d’évaluer
l’impact de l’utilisation de l’outil POPI sur les PI. Cette étude avait été retenue lors d’un appel
à projet de l’ANSM, mais elle rencontre d’importantes difficultés d’inclusion de professionnels de
santé.

Page 112 sur 168

La nouvelle réglementation des applications/dispositifs médicaux empêche pour l’instant une
utilisation aisée de cet outil pour les professionnels. Le but est de pouvoir dans un second temps
diffuser cette application et la mettre à disposition des professionnels de santé via les sociétés
savantes. Un travail d’interfaçage et d’intégration serait intéressant à prévoir afin d’encourager son
utilisation et faire gagner du temps aux professionnels de santé. L’intégration pourrait être sous
le format d’un « pop-up » apparaissant au niveau du logiciel de prescription ou de dispensation.
Cependant, cela nécessite d’avoir au sein du LAP ou Logiciel d’Aide à la Dispensation (LAD) les
données cliniques nécessaires sous un format structuré.

Une nouvelle version de l’outil serait à réaliser afin de tenir compte des évolutions des recom-
mandations mais également l’intégration de critères portant sur les excipients. Une explicitation
des risques et une proposition de conduite à tenir pourraient être envisagées. Enfin, une étude
d’impact sur les données de remboursements pourrait être intéressante. Deux publications sont en
cours de soumission concernant des données issues de bases de données Cegedim de prescription
en ville : elles concernent d’un côté la prise en charge des patients atteints de bronchiolites et
d’un autre côté, de nausées-vomissements. À plus grande échelle, nous souhaitons réaliser une
analyse à partir des données du Système National d’Information Inter-Régime de l’Assurance Ma-
ladie (SNIIRAM). Cette étude nous permettrait de pouvoir évaluer de manière macroscopique,
la prescription à l’échelle française des médicaments considérés comme inappropriés selon POPI,
et d’évaluer le coût associé. Il pourrait être un indicateur également de suivi des prescriptions
inappropriées en pédiatrie.

Page 113 sur 168

Chapitre 6

Conclusion

La population pédiatrique est plus exposée aux erreurs médicamenteuses. Elles sont trois fois plus
nombreuses dans cette population, d’où l’importance de pouvoir détecter les PI en amont pour
prévenir des événements indésirables. Grâce à l’outil POPI, notre évaluation rétrospective des
PI/OP a permis d’objectiver leur prévalence en pédiatrie et d’identifier les PI les plus fréquentes.
Nous avons également pu valider la reproductibilité de l’outil auprès des professionnels de santé
qui seront les futurs utilisateurs de l’outil. L’adaptation de POPI au niveau international permet
sont usage le plus large possible.

L’impact de POPI sur les prescriptions inappropriées doit être évalué prospectivement. POPI va
également permettre de cibler des thématiques et de proposer des axes d’amélioration afin d’amé-
liorer les pratiques. POPI s’intègre parfaitement dans le déploiement de la pharmacie clinique et
plusieurs indicateurs permettront de suivre l’amélioration des prises en charge. Enfin, l’utilisation
optimale de l’outil dans la pratique quotidienne ne pourra se faire qu’en intégrant les différents
systèmes d’information hospitalier ou de ville ou via une application sur smartphone/tablette.

POPI n’a qu’un seul objectif : permettre d’aider les professionnels de santé à détecter les PI/OP
et améliorer la prise en charge médicamenteuse des enfants.

Page 115 sur 168

Annexe A

Outil POPI – Pédiatrie : Omissions et

Prescriptions Inappropriées [158]

Page 117 sur 168

 POPI - Pédiatrie : Omissions & Prescriptions Inappropriées
A-FIEVRE ET DOULEUR
Prescriptions inappropriées Omissions
e
AI-1. Prescription en 1 intention de deux antipyrétiques en A0-1. Succion sucrée 2 minutes avant
alternance. toute ponction veineuse chez le
e
AI-2. Prescription en 1 intention d’un médicament autre que du nouveau-né et nourrisson avant 4
paracétamol (sauf en cas de migraine). mois.
e
AI-3. Paracétamol par voie rectale en 1 intention. A0-2. Laxatif osmotique en cas de
AI-4. Association de deux AINS. traitement par morphine prévu
AI-5. Ibuprofène en solution buvable en plus de 3 prises par jour pour plus de 48 heures.
®
en cas de pipette graduée à 10 mg/kg (autre que Advil ).
AI-6. Opiacés dans le traitement de la crise migraineuse.
B-INFECTIONS URINAIRES
Prescriptions inappropriées
PATHOLOGIES DIVERSES

BI-1. Nitrofurantoïne en prophylaxie.

BI-2. Nitrofurantoïne en curatif avant 6 ans ou si autre antibiotique possible.
BI-3. Antibioprophylaxie après un premier épisode sans complication (sauf en présence d’uropathie).
BI-4. Antibioprophylaxie en cas de bactériurie asymptomatique (sauf en présence d’uropathie).
C-SUPPLEMENTATION VITAMINIQUE ET ANTIBIOPROPHYLAXIE
Prescriptions inappropriées Omissions
CI-1. Apport de fluor avant 6 mois. CO-1. Apport minimum de vitamine D :
 Nourrisson allaité = 1 000 - 1 200 UI/j
 Enfant < 18 mois (lait enrichi en vitamine D) = 600 - 800 UI/j
 Enfant de 18 mois à 5 ans, et adolescent de 10 à 18 ans : 2
doses de charge trimestrielle de 80 000 - 100 000 UI/j en hiver
(possibilité de donner en une fois chez l’adolescent).
®
CO-2. Antibioprophylaxie par phénoxyméthylpénicilline (Oracilline ) à
partir de 2 mois et jusqu'à 5 ans chez l'enfant drépanocytaire SS
(100 000 UI/kg/jour jusqu'à 10 kg puis 50 000 UI/kg/jour en 2
prises).
D-MOUSTIQUE
Prescriptions inappropriées Omissions
DI-1. Répulsifs cutanés avant 6 mois, picaridine avant 24 DO-1. DEET "30%" (max) avant 12 ans.
mois. "50%" (max) après 12 ans.
DI-2. Essence de citronnelle (huile essentielle). DO-2. IR3535 "20%" (max) avant 24 mois.
DI-3. Les bracelets anti-insectes pour se protéger des "35%" (max) après 24 mois.
moustiques et des tiques. DO-3. Moustiquaire imprégnée de pyréthrinoïdes
DI-4. Les appareils sonores à ultrasons, la vitamine B1, et imprégnation des vêtements.
l’homéopathie, les raquettes électriques, les rubans,
papiers et autocollants gluants sans insecticide.
E-NAUSEES-VOMISSEMENTS / REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN
Prescriptions inappropriées Omissions
EI-1. Métoclopramide. EO-1. Soluté de réhydratation
EI-2. Dompéridone. orale en cas
EI-3. Antisécrétoire gastrique pour un reflux simple, pleurs isolés du vomissement.
nourrisson, dyspepsie du grand enfant, malaise du nourrisson.
EI-4. Association Inhibiteur de la pompe à proton avec des AINS pour une
PATHOLOGIE DIGESTIVES

période courte, sans facteurs de risque.

EI-5. Inhibiteur de la pompe à proton injectable donné per os (par sonde
nasogastrique notamment).
EI-6. Anti-histaminique de type H2 pour un traitement prolongé.
EI-7. Erythromycine comme agent prokinétique.
EI-8. Sétrons pour nausées-vomissements post-chimiothérapie retardés.
F-DIARRHEES
Prescriptions inappropriées Omissions
FI-1. Lopéramide avant 3 ans. FO-1. Soluté de réhydratation orale.
FI-2. Lopéramide en cas de diarrhée invasive.
®
FI-3. Diosmectite (Smecta ) associé à un autre médicament
simultanément.
®
FI-4. Saccharomyces boulardii (Ultralevure ) en sachet ou si la
gélule doit être ouverte, chez un patient portant un cathéter
central ou en cas de déficit immunitaire.
FI-5. Antiseptiques intestinaux.

POPI - Pédiatrie : Omissions & Prescriptions Inappropriées Juin 2015 1/1

Page 118 sur 168

 G-TOUX
Prescriptions inappropriées Omissions
GI-1. Pholcodine. GO-1. Proposer un rappel de coqueluche aux adultes
GI-2. Mucolytique, mucofluidifiant, hélicidine avant 2 susceptibles de devenir parents dans les
ans. mois/années à venir et à l’occasion d’une
®
GI-3. Alimémazine (Théralène ), oxomémazine grossesse pour l’entourage familial du
® ®
(Toplexil ), prométhazine (Phénergan ), et nourrisson (parents, fratrie, grands-parents,
autres. adulte en charge de la garde) si le dernier rappel
GI-4. Suppositoires à base de terpènes. date de plus de 10 ans.
H-BRONCHIOLITE DU NOURRISSON
Prescriptions inappropriées Omissions
HI-1. Bêta-2 mimétiques, corticoïdes dans la prise HO-1. NaCl 0,9% pour désobstruction nasale (hors cas
en charge d’une première bronchiolite. de nébulisation par NaCl 3%).
HI-2. Anti-H1, antitussifs, mucolytiques, ribavirine HO-2. Palivizumab si né avant 35 semaines d'âge
dans la prise en charge d’une bronchiolite. gestationnel et de moins de 6 mois au début de
HI-3. Antibiotiques en absence de facteurs indiquant l'épidémie saisonnière à VRS, si moins de 2 ans
une infection bactérienne (otite moyenne ayant nécessité un traitement pour dysplasie
aiguë, fièvre parentale…). broncho-pulmonaire au cours des 6 derniers
mois, si moins de 2 ans et atteints d'une
cardiopathie congénitale avec retentis-sement
ORL-PNEUMOLOGIE

hémodynamique.
I-INFECTIONS ORL
Prescriptions inappropriées Omissions
e
II-1. Antibiotique autre que l’amoxicilline en 1 intention en cas IO-1. Posologie en milligramme (mg)
d’otite moyenne aiguë, angine à streptocoque A, sinusite (à par prise d’amoxicilline ou de
dose efficace sur le pneumocoque soit 80-90 mg/kg et sur le josamycine en cas de solution
streptocoque soit 50 mg/kg) en l’absence d’allergie. buvable.
II-2. Traitement antibiotique d'une angine en l'absence de test de IO-2. Paracétamol en association au
diagnostic rapide, et chez l’enfant de plus de 3 ans. traitement antibiotique pour
II-3. Antibiotique en cas de rhinopharyngite, otite congestive, soulager la douleur (otite).
angine avant l’âge de 3 ans, otite moyenne aiguë peu
e
symptomatique en 1 intention après l’âge de 2 ans,
laryngite.
II-4. Antibiothérapie en cas d'otite séromuqueuse sauf si dure
depuis plus de 3 mois ou en cas d'hypoacousie.
II-5. Corticothérapie en cas d'otite moyenne aiguë purulente, de
rhinopharyngite ou d'angine à streptocoque.
®
II-6. Décongestionnant nasal ou oral oxymétazoline (Aturgyl ),
® ®
pseudoéphédrine (Sudafed ), naphazoline (Derinox ), éphé-
® ®
drine (Rhinamide ), tuaminoheptane (Rhi-nofluimicil ),
®
phényléphrine (Humoxal ).
II-7. Anti-H1 sédatif atropinique (phéniramine, chlorphéniramine),
camphre, menthol (dérivés terpéniques) en inhalation,
pulvérisation, application ou suppositoires avant 30 mois.
®
II-8. Ténoate d'éthanolamine (Rhinotrophyl ) et autres
antiseptiques nasaux.
II-9. Gouttes auriculaires en cas d'otite moyenne aiguë.
J-ASTHME
Prescriptions inappropriées Omissions
JI-1. Kétotifène et autres anti-H1, cromoglycate de JO-1. Chambre d'inhalation adaptée à l'âge.
sodium. JO-2. Traitement de fond (corticoïdes inhalés) en cas
JI-2. Antitussifs. d'asthme persistant.
K-ACNE VULGARIS
Prescriptions inappropriées Omissions
KI-1. Minocycline. KO-1. Contraception pour femme en âge de
KI-2. Isotrétinoïne associé à une cycline. procréer en cas de traitement par
DERMATOLOGIE

KI-3. Association d’antibiotique oral et local. isotrétinoïne, avec un carnet de suivi.

KI-4. Antibiothérapie orale ou locale en monothérapie. KO-2. Traitement local (peroxyde de benzoyle
®
KI-5. Cyprotérone + ethinylestradiol (Diane 35 ) comme ou rétinoïde ou les deux) en cas
contraceptif pour l’usage de l’isotrétinoïne per os. d’antibiothérapie générale.
KI-6. Progestatif androgénique (lévonorgestrel, norgestrel,
noréthistérone, lynestrénol, diénogest, implants,
anneaux contraceptifs).

POPI - Pédiatrie : Omissions & Prescriptions Inappropriées Juin 2015 2/2

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 L-GALE
Omissions
e
LO-1. 2 dose d’ivermectine 2 semaines après la première.
LO-2. Décontamination du linge et traitement familial.
M-POUX
Prescriptions inappropriées
MI-1. Aérosol chez les nourrissons/enfants asthmatiques ou ayant des antécédents de dyspnées
asthmatiformes.
N-TEIGNES
Prescriptions inappropriées Omissions
NI-1. Autre traitement que griséofulvine en cas NO-1. Traitement local en association avec le
d'infection par Microsporum. traitement oral.
DERMATOLOGIE

NO-2. Griséofulvine pendant un repas gras.

O-IMPETIGO
Prescriptions inappropriées
OI-1. Association traitement antibiotique oral et local.
OI-2. Moins de deux applications locales par jour pour les antibiotiques topiques.
e
OI-3. Autre antibiotique local que la mupirocine en 1 intention (sauf en cas d’allergie).
P-HERPES CUTANEO-MUQUEUX / VARICELLE
Prescriptions inappropriées Omissions
PI-1. Topique contenant des corticoïdes. PO-1. Paracétamol au cours d'une poussée herpétique.
PI-2. Aciclovir topique avant 6 ans. PO-2. Aciclovir per os lors d’une gingivostomatite herpétique en
primo-infection.
Q-DERMATITE ATOPIQUE
Prescriptions inappropriées
®
QI-1. Dermocorticoïde à activité très forte (clobétasol propionate 0,05% Dermoval , bétaméthasone
®
dipropionate Diprosone ) sur le visage, les plis et le siège du nourrisson et du jeune enfant.
Plus d’une application par jour d’un dermocorticoïde sauf en cas de lésions très lichénifiées.
QI-2. Anti-histaminique local et systémique dans le traitement de la poussée.
QI-3. Tacrolimus topique 0,03% avant 2 ans.
Tacrolimus topique 0,1% avant 16 ans.
QI-4. Corticoïdes oraux dans le traitement de la poussée.
R-EPILEPSIE
Prescriptions inappropriées
RI-1. Carbamazépine, gabapentine, oxcarbazépine, phénytoïne, prégabaline, tiagabine, vigabatrin en cas de
myoclonies épileptiques.
RI-2. Carbamazépine, gabapentine, oxcarbazépine, phénytoïne, prégabaline, tiagabine, vigabatrin en cas
d'épilepsie comportant des absences (épilepsies absence de l'enfant et épilepsie absence de
l'adolescent en particulier).
RI-3. Lévétiracétam, oxcarbamazépine en mL ou en mg sans écrire systématiquement XX mg soit Y mL.
S-DEPRESSION
NEUROPSCHYATRIE

Prescriptions inappropriées
e
SI-1. Autre antidépresseur ISRS que la fluoxétine en 1 intention (en cas de pharmacothérapie).
SI-2. Antidépresseurs tricycliques en cas de dépression.
T-ENURESIE NOCTURNE
Prescriptions inappropriées
TI-1. Desmopressine par voie endonasale.
Desmopressine en cas de symptômes diurnes.
TI-2. Anticholinergiques en monothérapie en l'absence de symptômes diurnes.
TI-3. Tricycliques associés à des médicaments anticholinergiques.
e
TI-4. Tricycliques en 1 intention.
U-ANOREXIE
Prescriptions inappropriées
®
UI-1. Cyproheptadine (Périactine ), clonidine
V-TROUBLE-DEFICIT DE L'ATTENTION AVEC OU SANS HYPERACTIVITE
Prescriptions inappropriées Omissions
VI-1. Traitement médicamenteux avant 6 ans (avant VO-1. Courbe taille-poids en cas de traitement par
l'école) sauf cas sévère. méthylphénidate.
VI-2. Antipsychotiques en cas de TDAH pur.
VI-3. Méthylphénidate à libération prolongée en
deux prises par jour, au lieu d’une seule prise.

POPI - Pédiatrie : Omissions & Prescriptions Inappropriées Juin 2015 3/3

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Annexe B

Indicateurs en milieu ambulatoire en

Grande-Bretagne [159]

Page 121 sur 168

Page 122 sur 168
Page 123 sur 168
Page 124 sur 168
Annexe C

Indicateurs en milieu hospitalier en

Grande-Bretagne [160]

Page 125 sur 168

Page 126 sur 168
Page 127 sur 168
Page 128 sur 168
Page 129 sur 168
Annexe D

Outil PIPc – Potentially Inappropriate

Prescribing in children [163]

Page 131 sur 168

Page 132 sur 168
Page 133 sur 168
Annexe E

Outil KIDs – Key potentially

Inappropriate Drugs [164]

Page 135 sur 168

Page 136 sur 168
Page 137 sur 168
Page 138 sur 168
Page 139 sur 168
Page 140 sur 168
Annexe F

Outil NeoCheck [165]

Page 141 sur 168

Education and Debate. British Medical Journal, 323, 334–6.

Page 142 sur 168

 N° Main statement Page
BASIC MANAGEMENT 1
Body Care 1
1 Do not use routinely topical ointments in preterm neonates. 1
2 Stop the use of antiseptics for the daily care of the uncomplicated umbilical cord in healthy hospitalized term neonates. 1
Vaccination 2
Administer a dose of DTPa-IPV/Hib ± HBV and of pneumococcal vaccine at 60, 90 and 120 days of postnatal life to all hospitalized
3 2
preterm neonates.
4 Recommend BCG vaccine at discharge to neonates at high risk of tuberculosis exposure in the first year of life. 2
5 Check / administer Pertussis vaccination to close contacts of neonates. 3
6 Check status and recommend or administer vaccination to close contacts of neonates. 3
Parenteral nutrition 4
7 Start parenteral nutrition shortly after birth in all preterm neonates when it is clear that enteral feeds will not be tolerated soon. 4
Start reducing the percentage of parenteral nutrition as quickly as possible by the introduction of enteral nutrition until enteral nutrition
8 4
finally replaces completely PN in order to minimise any side-effects from exposure to PN.
9 Start continuous parenteral glucose administration in preterm infants needing parenteral nutrition. 5
10 Start amino acid supply in the first day of life in preterm infant needing parenteral nutrition. 6
11 Start continuous lipid emulsion infusion within the first 24-48 hours of life in preterm infant needing parenteral nutrition, 7
12 Do not administer parenteral lipid emulsion at a dose higher than 3-4 g/kg/day in neonates. 7
13 Check that a sufficient quantity of linoleic acid is administered in all neonates on parenteral nutrition. 8
14 Start electrolytes supplementation with parenteral nutrition after onset of diuresis. 8
15 Start vitamins and trace elements supplementation in neonates receiving parenteral nutrition. 9
16 Start vitamin D supplementation from the first days of life in all neonates. 9
CARDIOLOGY 10
Congenital Heart Disease 10
Start prostaglandin E1 (alprostadil) as an initial continuous intravenous infusion at 0.01 mcg/kg/min, until a definitive diagnosis is made in
17 10
an infant suspected of having ductus-dependant heart disease.
18 Reassess the indication of prostaglandin E1 (PGE1) treatment. 10
19 Stop ibuprofen, indomethacin and paracetamol in patients with duct dependent congenital heart disease. 10
Patent Ductus Arteriosus (PDA) 11
Consider pharmacological closure of confirmed patent ductus arteriosus (PDA) in preterm neonates after 2 weeks of life, with ibuprofen as
20 11
first-line treatment.
Reassess the indication of ibuprofen, indomethacin and paracetamol in preterm neonates <2 weeks of life with confirmed or unconfirmed
21 11
patent ductus arteriosus (PDA).
22 Reassess the indication of ibuprofen, indomethacin and paracetamol in term neonates with patent ductus arteriosus (PDA). 12
23 Do not use paracetamol as first-line treatment for patent ductus arteriosus (PDA) closure. Consider a switch to ibuprofen. 12
Hypotension 13
24 Do not use volume expansion as first line treatment in VLBW infants (BW <1500g) with hypotension. 13
Consider a conservative approach (permissive hypotension) for the managment of VLBW infants (BW <1500g) if the clinical examination is
25 13
satisfactory in the face of apparent hypotension
HEMATOLOGY 14
Anemia 14
Do not use routinely erythropoietin to limit exposure to blood transfusions in preterm neonates. The indication of treatment should be
26 14
reassessed.
27 Start iron supplement of 2-3 mg/kg/day in all preterm infants fed human milk once full oral feeds have been achieved. 14
Coagulation disorders 15
28 Start oral Vitamin K in neonates breastfed by a mother treated with phenprocoumone. 15
29 Check in all neonates that a complete Vitamin K prophylaxis has been given at birth. 15
Thrombocytopenia and Platelet Dysfunction 16
30 Consider platelets transfusion even in the absence of bleeding in all neonates with a platelet count of <30x109/L. 16
31 Consider platelets transfusion in neonates with a platelet count of 30-49x109/L and minor bleeding or those at risk for major bleeding. 17
32 Consider platelets transfusion in neonates with a platelet of count 50-99x109/L only if bleeding is present. 17
33 Do not transfuse neonates with mild thrombocytopenia (platelet count 100-150x109/L) even if bleeding. 18
Start intravenous immunoglobulin (IVIG) only in case of severe thrombocytopenia (platelet count of <50x109/L) or if bleeding persists
34 despite compatible platelets transfusion or in combination with unmatched platelets transfusion in neonates with neonatal allo-immune 18
thrombocytopenia (NAIT).
Start intravenous immunoglobulin (IVIG) as first line treatment in neonates with neonatal auto-immune thrombocytopenia and born to
35 19
mothers who have idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), when platelet count is of <30x109/L or clinical bleeding is present.
Vasospasms and Thromboembolism 20
36 Start unfractionned heparin or low molecular weight heparin in neonates with a first event venous thromboembolism for at least 5 days. 20
Start alteplase or urokinase only in case of major vessel occlusion causing critical compromise of organs or limbs in infants with venous
37 20
thromboembolism.

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 N° Main statement Page
PNEUMOLOGY 21
Pneumothorax 21
38 Do not use routine supplemental oxygen use in infants with spontaneous pneumothorax. 21
Apnea of Prematurity 22
Start caffeine citrate in patients with apnea of prematurity (loading dose 20 mg/kg; maintenance dose 5mg/kg/day). Dose may be
39 22
increased to 10 mg/kg/day if apnea persists.
40 Reassess the need for caffeine citrate treatment. 23
41 Reassess the indication of anti-gastroesophageal reflux therapy in neonates with apnea. 23
Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) 24
42 Do not use dexamethasone in the prevention or the treatment of bronchopulmonary dysplasia. 24
43 Do not use loop diuretics for prevention of BPD in preterm neonates. 25
44 Do not use thiazid diuretics for prevention of BPD in preterm neonates. Use them judiciously for treatment of BPD in preterm neonates. 25
Respiratory Distress Syndrome (= Hyaline Membrane Disease) 26
45 Start surfactant therapy in infants born <26 weeks of gestational age who need FiO2 >0.30. 26
46 26
Meconium Aspiration Syndrome 27
47 Consider inhaled nitric oxide (iNO) in neonates with hypoxic respiratory failure due to MAS. 27
48 Reassess the indication for antibiotics in patients with MAS alone. 27
49 Administer a bolus instillation of surfactant in intubated infants with MAS requiring more than 50% oxygen. 27
Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (PPHN) 28
50 Start inhaled nitric oxide (iNO) in neonates who have severe PPHN. 28
51 Do not use sildenafil as initial therapy for PPHN. 28
NEPHROLOGY 29
Acute Kidney Injury (AKI) 29
52 Do not use nephrotoxic drugs in neonates if possible, especially in preterm infants. 29
53 Stop all nephrotoxic drugs when possible in neonates with AKI (stage 1-3). 30
Consider dosage adjustement for drugs highly excreted by renal elimination in neonates with AKI (stage 1-3). When needed, refer to a
54 30
specialist.
GASTROENTEROLOGY 31
Direct hyperbilirubinemia (Conjugated Hyperbilirubinemia) 31
Decrease or stop intravenous soybean-based lipid emulsion in neonates with marked progressive cholestasis associated with parenteral
55 31
nutrition.
56 Administer adequate protein intake of 2 to 3 g/kg/day to neonates with direct hyperbilirubinemia. 32
57 Start fat-soluble vitamins (ADEK) in neonates with cholestasis. 32
58 Consider ursodeoxycholic acid (UDCA) in neonate with direct hyperbilirubinemia. 33
Indirect hyperbilirubinemia (Unconjugated Hyperbilirubinemia) 34
Administer intravenous immunoglobulin (IVIG) to neonates with a positive direct Coombs test and severe hyperbilirubinemia, or to those
59 34
progressing to severe hyperbilirubinemia despite initial treatment.
Necrotizing Enterocolitis (NEC) 35
60 Start probiotics in preterm neonates at high risk of developing NEC. 35
61 Stop all enteral medications in neonates suspected to have NEC. 36
62 Do not use enteral antibiotics for the prevention of NEC. 36
63 Start broad spectrum antibiotic promptly after blood cultures have been drawn in neonates with any stage of NEC. 36
Gastrointestinal Bleeding from the Upper Tract 37
64 Check that a Vitamin K prophylaxis was administered postdelivery in neonates with upper gastro-intestinal bleeding, to guide diagnostic. 37
Gastroesophageal Reflux 38
Consider proton pump inhibitors or H2-blockers only in neonates with severe cases of acid gastroesophageal reflux disease (GERD),
65 38
when non-pharmacological measures (including milk thickeners) have failed.
66 Do not use metoclopramide, domperidone or erythromycin to treat gastroesophageal reflux or gastroesophageal reflux disease. 39

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 N° Main statement Page
NEUROLOGY 40
Seizures 40
Start phenobarbital as the first line agent in neonates with either EEG diagnosed or clinically apparent seizures when prolonged or
67 40
frequent.
68 Consider phenytoin or a benzodiazepine or lidocaine in neonates with persistant seizures, despite adequate phenobarbital treatment. 41
Stop antiepileptic drugs if seizure-free for >72 hours in neonates with normal neurological examination and/or normal
69 41
electroencephalography.
70 Consider pyridoxine only in neonates with recurrent seizures with no obvious cause. 41
PAIN, SEDATION & NEONATAL ABSTINENCE SYNDROME 42
Pain, Analgesia & Sedation 42
71 Start pain management in neonates with non-pharmacological techniques (incl. Sucrose) if aproppriate. 42
72 Start paracetamol in neonates who are still in pain despite adequate non-pharmacological interventions. 42
73 Do not use nonsteroidal antiinflamatory agents (NSAID) as analgesics. 43
Start morphine as first line treatment for pain relief in neonates who are still in pain despite adequate non-pharmacological techniques and
74 43
paracetamol treatment.
75 Start opioids as first line treatment for postoperative analgesia, and use them as long as pain assessment scales deem necessary. 44
76 Reassess the indication of morphine or fentanyl in chronically ventilated preterm neonates without pain. 45
77 Do not use ketamine treatment for routine management of pain. 45
Neonatal Abstinence Syndrome (NAS) 46
Consider non-pharmacological interventions for the initial management of all infants suspected of having or at risk of developing NAS. This
78 46
may mitigate the need for medication.
79 Start morphine as the first line pharmacological treatment for NAS when opioids are used by the mother and supportive measures failed. 46
80 Start weaning of morphine as soon as Modified Finnegan scores are <8 for 24 to 48 hours in neonates with NAS. 47
81 Do not use morphine in neonates with NAS when the drugs used by the mother are non-opioids. 47
INFECTIOLOGY 48
Meningitis 48
Start empirical antibiotic treatment with high dose amoxicilline and gentamicin in neonates with diagnosed or strongly suspected
82 48
meningitis.
Check results of cerebro-spinal fluid (CSF) culture as soon as they are available in order to reassess the need for treatment or the choice
83 48
of antibiotics in neonates with suspected meningitis treated with empirical antibiotics.
Do not use corticosteroids for the treatment of neonates with suspected or confirmed bacterial meningitis. Reassess the corticosteroid
84 49
indication.
Sepsis 50
Do not use empirical antibiotic therapy for asymptomatic neonates with a single risk factor of infection (incl. mother with suspected
85 51
chorioamnionitis or unexplained premature delivery).
86 Start empirical antibiotic treatment after blood cultures have been drawn in all newborn infants with suggestive signs of neonatal infection. 51
87 Reassess the need for antibiotics after 48 hours in neonates treated empirically with antibiotics for suspected sepsis. 52
Do not use cephalosporins as first-line treatment in infant with suspected neonatal infection, because of the high risk of developing
88 52
resistance. Use is restricted to special cases
89 Do not use intravenous immunoglobulin in the treatment of suspected or proven neonatal sepsis. 53
90 Do not use Vancomycin as prophylaxis against sepsis in preterm neonates. 53
Hepatitis 54
Administer an initial dose of hepatitis-B vaccine within 12 hours of birth in infants born to HBsAg-positive mothers, including infants
91 54
weighing <2000g. Administer Hepatitis-B immune globulins (HBIG) 200 IU concurrently but at a different anatomic site.
Do not use early hepatitis-B vaccine in infants born to mothers whose HBsAg and HBeAg status is negative but with positive anti-HBs
92 54
status (prior infection or at risk of infection).
Human Immunodeficiency Virus (HIV) 55
Start HIV prophylaxis with zidovudine as close to birth as possible for at least 4 weeks or consider tritherapy in neonates born to HIV-
93 55
infected mothers who did not follow proper antenatal treatment or whose viremia are detectable.
94 Start tritherapy immediately in the neonate aged <72 hr if the mother is diagnosed postpartum with HIV infection. 55

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 N° Main statement Page
Respiratory Syncytial Virus (RSV) 56
95 Start respiratory syncytial virus prophylaxis with palivizumab in neonates with severe bronchopulmonary dysplasia (BPD). 56
Start respiratory syncytial virus prophylaxis with palivizumab in neonates with haemodynamically significant congenital heart disease AND
96 56
other associated risk factors.
97 Dot not use respiratory syncytial virus prophylaxis with palivizumab routinely in preterm neonates. 57
Do not use palivizumab for the treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection. Stop the treatment, even if it was given before the
98 57
infection.
Toxoplasmosis 58
Administer a combination of pyrimethamine-sulfadiazine-folinic acid during the first year of life to neonates in whom a diagnosis of
99 58
congenital toxoplasmosis is confirmed or probable.
100 Do not use spiramycin in neonates. Stop treatment and screen for potential QT interval prolongation. 58
Cytomegalovirus (CMV) 59
Start antiviral treatment as soon as virologic testing is confirmed and within the first 30 days of life in symptomatic cytomegalovirus (CMV)
101 59
infected newborns with central nervous system involvement or if life-threatening.
102 Stop antiviral treatment in neonates with asymptomatic cytomegalovirus infection 60
Herpes Simplex Virus (HSV) 61
Start aciclovir IV in neonates with Herpes Simplex Virus (HSV) disease, regardless of maternal history or pending laboratory confirmation
103 61
or exclusion of HSV.
Start a topical antiviral treatment in combination with aciclovir IV in neonates with Herpes Simplex Virus (HSV) disease with ocular
104 62
involvment.
Varicella-Zoster Virus (VZV) 63
Start Varicella-Zoster Immune Globulin (VZIG) 125IU IM as soon as exposure is known and within a 72 hour period, independent of
105 maternal history of varicella, in neonates born at <28 weeks of gestational age or who weighed <1000g at birth who have been 63
significantly exposed to Varicella-Zoster Virus (VZV).
106 63
postnatally to Varicella-Zoster Virus (VZV), only if born to mother who has no or unkown history of varicella.
Start Varicella-Zoster Immune Globulin (VZIG) 125IU IM as soon as possible, after birth or with onset of maternal illness, in term or late
107 64
preterm neonates whose mother had varicella disease 5 days prior to or 2 days after delivery.
Start aciclovir IV in neonates who develop systemic symptoms or severe cutaneous Varicella-Zoster disease, or who are at high risk of
108 64
infection.
109 Stop Varicella-Zoster immunoglobulin (VZIG) if neonatal chickenpox has developed. 65
Chlamydia 66
Do not use prophylactic antibiotic treatment in neonates at high risk of chlamydial infection (born to mothers who have untreated
110 66
chlamydia).
111 Start erythromycin orally for 14 days in neonates with chlamydial conjunctivitis or with suspected or confirmed chlamydial pneumonia. 66
Start azithromycin as second line treatment when erythromycin is not avaliable in neonates with chlamydial conjunctivitis or with suspected
112 67
or confirmed chlamydial pneumonia.
113 Stop topical antibiotics for the treatment of chlamydial conjunctivitis in neonates. 67
Gonorrhea 68
114 Administer 1 dose of ceftriaxone IV or IM in all neonates born to mothers who have untreated gonorrhea. 68
Administer 1 dose of ceftriaxone IV or IM in neonates with suspected or confirmed gonococcal ophtalmia neonatorum or other localized
115 68
gonococcal infection.
116 Stop topical antibiotics in neonates with suspected or confirmed gonococcal ophtalmia neonatorum. 69
117 Start ceftriaxone IV or IM in neonates with disseminated gonococcal infection. 69
Methicillin-Resistant Staphylococcal Aureus (MRSA) Infections 70
Start vancomycin IV until bacteremia is excluded for localized Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) disease in preterm or
118 70
very low-birthweight neonates or in more-extensive forms of the disease involving multiple sites in full-term neonates.
Syphilis 71
Administer benzylpenicillin G IV, OR procaine penicillin to neonates with confirmed or presumed congenital syphilis, or born to syphilis
119 71
infected mothers who have not been treated with penicillin at least four weeks prior delivery.
Administer 1 dose of benzathine penicillin G IM in neonates with normal examination, born to syphilis infected mothers who have been
120 72
adequately treated during pregnancy more than 4 weeks prior to delivery.
Ureaplasma Urealyticum Infection 73
121 Reassess the use of macrolides or other antibiotics for the treatment of Ureaplasma urealyticum in neonates. 73

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 N° Main statement Page
Urinary Tract Infection (UTI) 74
122 Start empiric antibiotics after urine samples and cultures are collected in neonates with fever when urinary tract infection is suspected. 74
123 Consider antibiotic prophylaxis after an urinary tract infection (UTI) only in neonates with grade IV-V vesico-ureteric reflux. 75
Pertussis 76
Start azithromycin oral daily for 5 days in neonates with suspected or confirmed pertussis infection, or in those in close contact with
124 76
confirmed and contagious cases of pertussis.
Tuberculosis 77
Start isoniazid prophylaxis orally in neonates born to mothers with tuberculosis (TB), or those in close contact with people with smear-
125 77
positive pulmonary or laryngeal TB who have not had at least 2 weeks of anti-tuberculosis treatment.
126 Start anti-tuberculosis treatment in neonates with congenital tuberculosis or postnatal tuberculosis primary pulmonary disease. 77
ENDOCRINOLOGY 78
Metabolic Bone Disorder (MBD) 78
Administer calcium, phosphate and vitamin D in preterm infants <32 weeks of gestational age or <1500g or infants at risk of metabolic
127 78
bone disorders.
Administer the maximal recommended doses of calcium, phosphate and vitamin D to prevent fractures in neonates with biochemical
128 79
features of metabolic bone disease.
129 Stop steroids and furosemide as soon as possible in neonates at risk of metabolic bone disorder. 79
Thyroid Disorders (OR Hypothyroidism) 80
Start levothyroxine (L-T4) immediately in neonates with thyroid function test (TFT) that results in either a free T4 (FT4) concentration below
130 80
norms for age or a venous TSH concentration > 20 mIU/L.
Hyperglycemia 81
131 Decrease glucose intake if necessary and decrease or stop drugs that worsen hyperglycemia, in neonates with hyperglycemia. 81
132 Start insulin only in patients with persistent hyperglycemia when other methods of glucose control have failed. 82
133 Do not provide high glucose infusion rates to prevent hypoglycemia in neonates receiving parenteral nutrition. 82
134 Do not use early insulin therapy in neonates at risk of hyperglycemia. 83
Hypoglycemia 84
Start IV glucose infusion in asymptomatic neonates with serum glucose level of <2.6 mmol/L if increased enteral caloric intake is not
135 84
effective.
136 Start IV glucose infusion immediately in symptomatic neonates with glucose levels <2.6 mmol/L. 85
PHARMACOLOGY 86
Drug & Breast-Feeding 86
137 Check the possible milk transfer of drugs taken by mothers to breastfed neonates, and monitor for potential adverse drug effects. 86
Drug-drug Interactions 87
138 Check changes in drug effect when initiating strong inhibitors or inducers of the cytochrome P450 and/or P-glycoprotein. 87
Various 88
Do not use ceftriaxone in neonates who are being, or who have recently been given any IV fluids that contain calcium (such as TPN or
139 88
Ringer Lactate)
140 Do not use trimethoprime - sulfamethoxazole in neonates. 88
Check excipients contained in prescribed drug formulations administered orally or parenterally since they can be harmful and responsible
141 89
for adverse events in neonates, due to immature metabolism.

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