Ronéo PharMasqué 2024-2025

Pharmacotechnie:
Caractérisation des poudres (suite & fin)
+
Mélange des poudres (part 1)

Semaine du 7 au 11 octobre Professeur : Mme Siepmann

Date et heure du cours : 11 octobre 2024 Ecrivains : 54
10h15-11h15 Correcteurs : 26

Remarques du professeur (question d’exam, conseil, clés moodle, dates CC, infos
importantes) : R.A.S.

PLAN
Caractérisation des poudres (suite):
1.4 Méthode électrique (Coulter-Counter)
2) Densité
3) Porosité
4) Surface spécifique

Mélange des poudres

1) Définitions
2) Facteurs intervenant dans un mélange de poudre
 Caractérisation des poudres (suite & fin) :

1.4 Méthode électrique (Coulter-Counter)

Cette méthode est basée sur la variation de résistance du champ électrique

provoquée par les particules passant dans ce champ.

Principe:

Dans un bécher, les particules sont mises en suspension dans un liquide qui est une
solution d’électrolyte. En plus de cela, on va avoir un système d’agitation contenant une
paille.

Par la suite, on plonge un tube contenant un orifice, dans ce bécher. Un système

aspiration va ensuite permettre le passage de notre solution à travers cet orifice =>
passage forcé dans l’orifice.

De plus, on place des électrodes de part et d’autre du tube : une électrode à l'intérieur
et l’autre dans le bécher => présence d’un champ électrique.

A chaque passage d’une particule à travers cet orifice, cela provoque une variation de
la résistance du champ électrique, dû à un déplacement d’un volume équivalent à son
propre volume. Par cette modification de la résistance électrique, en ayant calibré
l’appareil, on va pouvoir convertir cette variation de résistance en diamètre moyen de
particule.

Plus la particule est grosse, plus elle déplace un volume de liquide important , plus on a
une variation de la résistance => c’est ce volume qui permet de déterminer le diamètre
par une méthode indirecte.
Cette technique qui permet:

- Déterminer le diamètre des particules

- Compter le nombre de particules => pic à chaque passage

Mesure à la fois en nombre et en volume.

Plage de mesure: 0,1 à 1000 μm

ATTENTION:
La plage de mesure étant très importante, il faut être vigilant pour ne pas fausser les
résultats à différents paramètres, tels que :
- Choix du solvant : les particules ne doivent pas se dissoudre dans le solvant

- Choix du diamètre de l’orifice:

Si diamètre trop petit par rapport aux particules : pas d’aspiration
Si diamètre trop grand par rapport aux particules : manque de sensibilité
=> idéale est au préalable aller voir au microscope pour déjà avoir une idée de la taille
des particules
Cas particulier : si distribution de particules trop variables, réalisation de manière
séquentielle ( changer de tube au fur et à mesure)

- Suspension doit être très diluée

Si trop concentrer risque de passage de deux particules en même temps
à traver l’orifice

Couplage de différentes méthodes pour que les résultats soient le plus fiable possible.
Importance notamment du microscope dans ces couplages car c’est la seule méthode
qui permet de voir la forme des particules.
 2) Densité (ou masse volumique)

La poudre est un assemblage de particules. Ces particules vont être constituées de

pores.

Types de pores:

- Pore interne ou fermé = pas accès vers l’extérieur

- Pore externe ou ouvert = accès direct vers l’extérieur
- Espaces interparticulaires : dépendent du tassement de la poudre
Si tassement, espaces interparticulaires diminuent

La Pharmacopée Européenne distingue 3 types de densité (ou masse volumique):

- Densité vraie = densité de la matière solide à l’exclusion de tous les vides

(pores + interstices)
=> obtenue par des données cristallographiques

- Densité particulaire = prend également en compte les pores ( densité vraie +

pores )

- Densité vrac = prend en plus en compte les espaces interparticulaires formés au

sein du lit de poudre
=> ATTENTION aux vibrations car provoquent un tassement
On peut mesurer cette densité vrac en versant par exemple 100g de poudre dans une
éprouvette et on observe le volume occupé : permet de déterminer la masse volumique.
 3) Porosité

Porosité (%) = Volume des pores* 100 / Volume apparent

Volume apparent: volume de la particule

Pour mesurer cette porosité, utilisation de la porosimétrie au Mercure (Pharmacopée

Européenne):

Mercure (Hg): liquide non mouillant avec une tension superficielle très élevée qui ne
pénètre pas spontanément dans les pores.

Pour faire rentrer ce mercure dans les pores de la particule, il va falloir augmenter la
pression => le mercure commence à rentrer dans les pores les plus larges. En
augmentant la pression, le mercure va rentrer dans les pores de plus en plus fins.

Résumé :
- Intrusion progressive du mercure en augmentant la pression
- Se fait uniquement car le liquide est non mouillant
- La pression nécessaire pour que le mercure pénètre dans les pores est
inversement proportionnelle au diamètre des pores

Permet de connaître la distribution de la taille des pores, connaître le volume total de

liquide qui peut rentrer à l’intérieur des particules et connaître la porosité.

Le liquide peut entrer uniquement dans les pores externe et non pas internes
 4) Surface spécifique

Définition : surface totale développée par notre particule.

Surface spécifique ( m²/g) = surface totale / masse

Pour la déterminer, il existe 2 méthodes :

- Méthode adsorption gazeuse

Adsorption de gaz => petite molécule de gaz qui permet de former une monocouche qui
entre dans les petits pores.
Permet la détermination de la quantité de gaz nécessaire (souvent de l’azote) pour
former cette monocouche continue à la surface des particules.

=>Méthode BET

- Méthode par perméabilité à l’air

Mesure du temps d’écoulement d’un certain volume d’air à travers une cellule de
dimensions déterminées contenant cette poudre.

Échantillon de poudre qu’on vient légèrement compacté dans une cellule. On va avoir
des petits interstices entre les particules, où l’air peut encore circuler. On va alors faire
passer un volume d’air à travers cette poudre et on regarde le temps que ce volume
met pour passer à travers l’échantillon.

Plus on aura une surface spécifique importante, plus il y aura une friction de l’air à la
surface des particules, plus l’air mettra du temps à passer à travers l’échantillon.

Cette méthode est moins fine que la précédente.

On obtiendra pas les mêmes valeurs selon la méthode utilisée.

=> utilisation de l’appareil de Blaine

À retenir: la surface spécifique mesurée par adsorption gazeuse sera plus élevé que
celle mesurée par la méthode par perméabilité à l’air.
 Mélange des poudres (part 1) :

1) Définitions

Le mélange est une opération pharmaceutique qui consiste à rendre aussi

homogène que possible une association de plusieurs produits qui peuvent être
solides, liquides, pâteux ou gazeux.

Ex: glycérol +
eau

Ex:sucre + eau

Ex: huile + eau

Ex: dentifrice

Ex: poudre

On va s'intéresser au mélange solide-solide, des poudres entre elles. C’est une

opération pharmaceutique qui est souvent réalisée notamment pour faire des formes
galéniques, des produits finis ou des produits semi-finis. Cette opération va avoir un
impact sur la qualité du mélange mais aussi sur la qualité du médicament.
On prend l’exemple d’un mélange de PA et d’excipients:

- Mélange idéal ou parfait : particules de chaque matériau sont distribuées

uniformément
=> impossible

En réalité:
- Mélange randomisé ( en pratique) : chaque fraction ou dose prélevée au hasard
doit contenir tous les constituants dans les mêmes proportions que dans la
totalité de la préparation

L’écart par rapport à la référence ( par exemple 50 %) dépend de la taille de

l’échantillon: plus l'échantillon sera petit, plus l’écart est grand.

Une question se pose: quelle taille d’échantillon prendre ?

Exemple: comprimé de 300 mg avec 50% de PA
Pour être sûr que le patient ait la bonne dose en PA, on va prendre un échantillon de
l'ordre de grandeur de la masse de la forme galénique. On va donc faire un
prélèvement de 300 mg et on va vérifier si on a la bonne dose.

En pratique : la taille de l’échantillon est de l’ordre de grandeur de la masse de la forme

galénique.

Le problème des mélanges de poudre, c’est les phénomènes de démélange ou

ségrégation. Cela survient souvent quand le mélange de poudre est en mouvement et
est lié aux caractéristiques des poudres (surtout si propriétés très différentes).

Caractéristiques d’un mélange:

1- homogène
2- stable dans le temps
 2) Facteurs intervenants dans un mélange de poudres

Plusieurs facteurs interviennent dont 2 qui ont un rôle prépondérant:

- Taille des particules
- Densité

a) Taille des particules

Les particules doivent avoir idéalement la même taille, sinon risque de démélange par
projection et percolation.
Si différence de taille ⇒ broyage et tamisage avant le mélange ou faire une granulation.

Dans le cas où les particules sont de grande taille/taille différente, les 1ers comprimés
sont surdosés et les derniers seront sous-dosés. Pour éviter cela, il faut trouver un bon
excipient.
Si l’on n’a pas de bon excipient, on peut utiliser le broyage et le tamisage avant le
mélange. Le plus simple est de réaliser une granulation pour une grande quantité de
poudre : cette méthode est facilement mise en œuvre.

b) Densité

Différence de densité des composants = risque de démélange. Les petites particules de

PA s’accumuleront au fond.

Le problème le plus récurrent est la différence de taille, mais il existe d’autres facteurs:

c) Forme des particules

Idéalement, les particules sont de forme sphérique. Les particules de formes

sphériques se mélangent bien
puisque les particules sont en mouvement libre pendant le mélange.
Si les particules ont des formes irrégulières, le mélange sera difficile mais il sera plus
stable une fois le
mélange homogène. C’est le cas des particules qui ont la forme de longues aiguilles.

d) État de surface

Idéalement état de surface lisse, sinon mouvement individuel difficile.

e) Résistance mécanique :

Les particules doivent avoir une friabilité proche et faible, sinon risque de broyage et
création de particules fines.

f) Proportions en PA et excipients

L'homogénéité du mélange est particulièrement critique si le PA est très actif et donc

très faible en proportion. Quand le PA est en très faible quantité : il faut réaliser des
prémélanges et des dilutions successives.

Démélange peut intervenir:

- Dans le mélange lui même
- Déchargement
- Transport
- Stockage
- Utilisation

Pour résoudre ces problèmes il faut avoir des particules similaires au niveau de la taille
et la densité c’est-à-dire :

- Mélanger des particules de propriétés voisines ( cas contraire = faire une

granulation)
- Éviter les stockages prolongés: utiliser des systèmes de ré-homogénéisation
avant l’utilisation du mélange si le temps de stockage est trop long
- Éliminer les débuts et fins d’alimentation pour les machines à comprimés et
gélules