Cycle de l’acide citrique
ou cycle de Krebs
1ière année Médecine 2019-2020
Biochimie métabolique
Pr Bouhsain Sanae
Objectifs du cours
• Décrire les réactions en identifiant les métabolites et les
enzymes impliquées
• Connaitre le bilan énergétique global
• Décrire les principales voies permettant le
réapprovisionnement en métabolites intermédiaires du cycle
• Connaitre les différents moyens de régulation
Plan
Introduction
I- Réactions
II- Bilan énergétique
III- Devenir métabolique des intermédiaires du cycle
IV- Régulation
V- Principales anomalies
Conclusion
• Voie métabolique terminale commune d’oxydation des
glucides, acides gras et aminoacides: mitochondrie +++
• Autres dénominations
– Cycle de Krebs
– Cycle acides tricarboxyliques: formation d’acides à 3
fonctions carboxyliques
• Voie du catabolisme oxydatif, oxydation Acétyl-CoA avec:
– Libération de 2 molécules de CO2
– 4 Réactions d’oxydoréductions: 3 NADH,H+ et 1 FADH2
– Production 1 molécule GTP
Origines Acétyl-CoA mitochondrial
• Glycolyse avec oxydation du pyruvate
• Catabolisme des acides gras
• Catabolisme des acides aminés cétogènes
Formation de l’Acétyl CoA à partir Pyruvate
• Transfert intra-mitochondrial pyruvate: transporteur spécifique
• Décarboxylation oxydative en Acétyl CoA+++
– Réaction irréversible+++
– Catalysée par Pyruvate déshydrogénase (PDH)++++
Pyruvate déshydrogénase
• Complexe enzymatique : 3 enzymes, 5 coenzymes
– Enzymes: Pyruvate déshydrogenase, Dihydrolipoyl
transacétylase et Dihydrolipoyl déshydrogenase
– Coenzymes: Thiamine pyrophosphate (VitB1), FAD (VitB2),
NAD+ (Vit B3), HSCoA (Vit B5), Acide lipoique
I- Les réactions du cycle de Krebs
Réaction 1: condensation
Enzyme: citrate synthase
• Condensation Acétyl-CoA (2 C) avec Oxaloacétate (4C)
• Formation Citrate (6C): premier acide tricarboxylique
• Réaction irréversible
Réaction 2: Isomèrisation
Enzyme: aconitase
• Isomérisation du citrate en isocitrate : deuxième acide
tricarboxylique du cycle
• Réaction réversible
Réaction 3: Décarboxylation oxydative
Enzyme: isocitrate déshydrogénase
• Formation α-cétoglutarate
• Première des 4 réactions d’oxydoréduction du cycle
• Production du CO2 et NADH,H+
• Réaction: irréversible+++
Réaction 4: Décarboxylation oxydative
Enzyme: α-cétoglutarate déshydrogénase
α-cétoglutarate Succinyl-CoA
• Formation Succinyl-CoA
• Complexe multienzymatique (3 enzymes, 5 coenzymes dont Vit B1)
• Réaction irréversible+++
• 2ième réaction d’oxydoréduction: 2ième CO2 et 2ième NADH,H+
Devenir du succinyl-CoA: 4 réactions
• Conversion succinyl-CoA en Oxaloacétate prêt pour une
nouvelle condensation avec une molécule d’Acétyl CoA++
• 4 réactions enzymatiques successives et réversibles
– Réaction 5 catalysée par Succinyl-CoA synthétase
– Réaction 6 catalysée par Succinate déshydrogénase
– Réaction 7 catalysée par Fumarase
– Réaction 8 catalysée par Malate déshydrogénase
• Production :
– 1 molécule GTP (ATP): succinyl-CoA synthétase
– 1 molécule de FADH2: Succinate déshydrogénase
– 1 molécule de NADH,H+: Malate déshydrogénase
Récapitulatif du cycle de l'acide citrique
• Ensemble coordonné: 8 réactions
• Voie cyclique: dernière réaction régénère Oxaloacétate (substrat
première réaction)
• 3 réactions irréversibles:
– Citrate synthase
– Isocitrate déshydrogénase
– -cétoglutarate déshydrogénase
• 4 réactions d’oxydation : 3 NADH,H+ et 1 FADH2
• 1 réaction produit directement 1 GTP
• Élimination de deux molécules de CO2: Ne sont pas celles du
groupement acétyl-CoA qui entre initialement dans le cycle
• Rôle clé des vitamines et coenzymes: Thiamine (vitamine B1), FAD(
vitamine B2), NAD ( Vitamine B3), Acide pantothénique (coenzyme A)
II- Bilan énergétique
• Bilan oxydation totale Acétyl-Co: 10 ATP++
• Réaction globale:
AcétylCoA + 3 NAD++ FAD+ GDP+ Pi+ 2H2O
2CO2+3(NADH,H+ )+ FADH2+ GTP+ HSCoA
– 1 NADH,H+ génère 2.5 ATP
– FADH2 génère 1.5 ATP
III- Régulation
Régulation complexe PDH
• Régulation allostérique:
– Activateurs: NAD+, AMP
– Inhibiteurs: NADH, ATP, Acétyl-Co
• Régulation covalente:
– Insuline : Activation PDH par déphosphorylation
– Glucagon: Inhibition PDH par Phosphorylation
Régulation allostérique enzymes cycle de Krebs
Enzymes Activateur Inhibiteur
Citrate synthase -Acétyl CoA -Succinyl-CoA
- NAD+ -NADH,H+
- ADP -ATP
Isocitrate déshydrogénase - ADP - ATP
- NADH,H+
-cétoglutarate déshydrogenase - -NADH,H+,
-Succinyl-CoA
IV- Devenir métabolique des produits du cycle
• Produits :
– Oxaloacétate: Néoglucogenèse et Synthèse AA
– Citrate: synthèse Acides gras et cholestérol
– α-cétoglutarate: synthèse Acides aminés
– Succinyl-CoA: synthèse Porphyrines
• Maintien efficacité cycle par des réactions anaplérotiques
assurant régénération des précurseurs utilisés:
– Oxaloacétate : Pyruvate carboxylase, catabolisme AA
– α-cétoglutarate, Succinyl CoA, Fumarate: Catabolisme AA
Devenir métabolique des produits du cycle
V- Anomalies du cycle de
l'acide citrique
Déficit en vitamine B1: Béribéri
• Vitamine B1:
– Sources : Enveloppe des céréales (détruite par raffinage + + ),
Légumes, fruits, noix, viandes
– Coenzyme de PDH et α-cétoglutarate déshydrogénase
• Clinique de la carence :
– Personnes âgés :
• SNC: faiblesse, tremblements mains et pieds, paralysie flasque,
coma
• Cœur: œdème et lyse fibres musculaires
– Bébéri infantile classique: insuffisance cardiaque sévère
aigue
• Traitement: administration vitamine B1, régime équilibré
Stade avancé des maladies hépatiques chroniques
(hépatites, cirrhose)
• Hyperammonièmie
• Utilisation accrue α cétoglutarate : détoxification ammonium en glutamate
• Formation réduite ATP
• Déplétion des intermédiaires du cycle de l’acide citrique
• Déséquilibre du cycle de l’acide citrique
• Clinique: pertes de connaissance, convulsions et coma
Conclusion
• Carrefour des voies métaboliques
• Fonctions:
– Voie finale oxydation des glucides, des lipides et des protéines
– Devenir coenzymes réduits: production ATP au niveau chaîne
respiratoire mitochondriale
– Rôle amphibolique: fourniture squelettes carbonés pour
néoglucogenèse, synthèse des acides gras, interconversion des acides
aminés
• Enzymes soumises à régulation:
– Pyruvate déshydrogénase
– Citrate synthase, Isocitrate déshydrogénase et -cétoglutarate
déshydrogenase
