ANNEE 2021 THESE : 2021 – TOU 3 – 4066

ETUDE PHARMACOCINETIQUE DE
L’AMOXICILLINEDURANT LA GESTATION,
SUR LE MODELE DE LA BREBIS GRAVIDE

THESE
Pour obtenir le titre de
DOCTEUR VETERINAIRE

DIPLOME D’ETAT

présentée et soutenue publiquement

devant l’Université Paul-Sabatier de Toulouse

par

BARDIN Lise
Née le 06/08/1996 à ARGENTEUIL (95)

Directrice de thèse : Mme Aude FERRAN

JURY

PRESIDENTE :
Mme Véronique GAYRARD Professeure à l’Ecole Nationale Vétérinaire de TOULOUSE

ASSESSEURES :
Mme Aude FERRAN Maître de Conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire de TOULOUSE
M. Xavier NOUVEL Maître de Conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire de TOULOUSE

1
2
 Mi nistère de l' Agricult ure et de l’ Ali mentation
ECOLE NAT IO NALE VET ERINAIRE DE T OULOUSE

Liste des directeurs/assesseurs de thèse de doctorat vétéri naire

Directeur : Professeur Pierre SANS

PROFESSEURS CLASSE
EXCEPTIONNELLE

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PROFESSEURS 1ère
CLASSE

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3
M. MAITRES DE CONFERENCES HORS
CLASSE

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Mme PRESSANTI Charline, Dermatologie vétérinaire
M. RAMON PORTUGAL Félipe, Innovations thérapeutiques et résistances
M. REYNOLDS Brice, Médecine interne des animaux de compagnie
Mme ROUCH BUCK Pétra, Médecine préventive

4
REMERCIEMENTS
Aux membres du jury,

A Madame le Professeur Véronique GAYRARD,

Professeure de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Physiologie

Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence de mon jury de thèse.

Pour m’avoir permis de prendre part à ce projet.
Pour votre accompagnement et vos conseils.
Hommage respectueux.

A Madame le Docteur Aude FERRAN,

Maître de Conférences de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Physiologie et thérapeutique

Pour m’avoir fait l’honneur de diriger cette thèse.

Pour votre accompagnement, vos conseils avisés et bienveillants et pour votre
disponibilité tout au long de ce travail.
Sincères remerciements.

A Monsieur le Docteur Xavier NOUVEL,

Maître de Conférences de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Reproduction des troupeaux bovins

Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de participer à mon jury de thèse.

Sincères remerciements.

Aux personnes ayant contribué à cette thèse,

A Madame le Docteur Nicole HAGEN-PICARD,

Professeure de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Pathologie de la reproduction

Pour m’avoir permis de prendre part à ce projet.

Pour votre accompagnement et vos conseils.
Sincères remerciements.

A Marlène LACROIX et Alicia HUESCA,

Pour l’élaboration de la technique de dosage.
Pour votre disponibilité et vos explications.
Sincères remerciements.

5
6
TABLE DES MATIERES
TABLE DES ILLUSTRATIONS ...............................................................................................10
TABLE DES ANNEXES 11
LISTE DES ABREVIATIONS 12
2. Introduction .....................................................................................................13
3. Propriétés de l’amoxicilline ..............................................................................15
3.1. Propriétés chimiques ....................................................................................... 15
3.2. Propriété antimicrobiennes et pharmacodynamie ........................................... 15
3.3. Propriétés pharmacocinétiques générales ....................................................... 16
3.3.1. Absorption ...................................................................................................16
3.3.2. Distribution ..................................................................................................16
3.3.3. Métabolisation ............................................................................................17
3.3.4. Elimination ..................................................................................................17
3.4. Interactions médicamenteuses ........................................................................ 17
3.5. Sécurité d’utilisation ........................................................................................ 17
3.5.1. Utilisation générale ......................................................................................17
3.5.2. Utilisation durant la grossesse .....................................................................18
3.6. Résistances ...................................................................................................... 19
4. Modifications pharmacocinétiques durant la gestation ....................................20
4.1. Modifications pharmacocinétiques par la barrière placentaire ......................... 20
4.1.1. Présentation de la barrière placentaire ........................................................20
4.1.2. Comparaison des placentas humains et ovins ..............................................23
4.1.3. Mécanismes d’échanges et transporteurs materno-fœtaux .........................30
4.2. Modifications du métabolisme maternel .......................................................... 35
4.3. Modifications par le métabolisme fœtal et placentaire .................................... 36
4.3.1. Métabolisme fœtal ......................................................................................36
4.3.2. Métabolisme placentaire .............................................................................36
4.4. Bilan des modifications pharmacocinétiques concernant l’amoxicilline durant la
gestation .......................................................................................................... 36
5. Utilisation de l’amoxicilline durant la grossesse chez la femme ........................37
5.1. Traitement des affections du fœtus et de ses annexes ..................................... 37
5.1.1. Traitement des affections du fœtus et de ses annexes lors de Rupture
Prématurée des Membranes .......................................................................37
5.1.2. Traitement de la listériose chez la femme enceinte .....................................43
5.2. Traitement des affections de la mère ............................................................... 45

7
 5.2.1. Types d’affections ........................................................................................45
5.2.2. Enjeux ..........................................................................................................46
5.2.3. Germes impliqués ........................................................................................47
5.2.4. Traitement conventionnel à base d’amoxicilline ..........................................50
6. Utilisation de l’amoxicilline durant la gestation chez la brebis ..........................51
6.1. Traitement du fœtus et de ses annexes............................................................ 51
6.1.1. Les maladies infectieuses abortives chez la brebis .......................................51
6.1.2. La listériose ..................................................................................................53
6.1.3. La leptospirose.............................................................................................54
6.2. Traitement de la brebis gravide ........................................................................ 56
6.2.1. Antibioprophylaxie lors d’une chirurgie obstétricale ....................................56
6.2.2. Infections respiratoires ................................................................................59
6.2.3. Affections digestives ....................................................................................62
6.2.4. Affections du pied ........................................................................................63
6.3. Conclusion sur l’utilisation de l’amoxicilline chez la brebis gravide ................... 64
7. Objectifs de l’étude ..........................................................................................65
8. Matériel et Méthode ........................................................................................65
8.1. Animaux ........................................................................................................... 65
8.2. Amoxicilline ..................................................................................................... 67
8.3. Intervention chirurgicale .................................................................................. 67
8.3.1. Préparation à la chirurgie .............................................................................67
8.3.2. Méthode chirurgicale ...................................................................................68
8.4. Prélèvements ................................................................................................... 68
8.5. Dosage de l’amoxicilline ................................................................................... 69
8.5.1. Validation du dosage ...................................................................................69
8.5.2. Préparation des échantillons........................................................................69
8.5.3. Epuration des échantillons ...........................................................................70
8.5.4. Analyse des échantillons ..............................................................................70
8.6. Analyse des données ........................................................................................ 70
8.7. Prédiction des concentrations fœtales atteignables chez l’humain .................. 71
8.7.1. Calcul de l’AUC chez les brebis de notre étude .............................................71
8.7.2. Calcul de l’AUC chez la femme recevant un traitement aux doses
recommandées ............................................................................................71
8.7.3. Extrapolation à la concentration plasmatique fœtale chez l’homme ............72
9. Analyse des résultats .......................................................................................73
9.1. Recherche d’interactions ................................................................................. 73

8
 9.2. Etude du ratio des concentrations mère-fœtus ................................................ 75
9.3. Prédiction de la concentration en amoxicilline chez le fœtus humain............... 76
9.3.1. Calcul de l’AUC chez les brebis de notre étude .............................................76
9.3.2. Calcul de l’AUC chez la femme recevant un traitement aux doses
recommandées ............................................................................................76
9.3.3. Extrapolation à la concentration plasmatique fœtale chez l’homme ............76
9.3.4. Comparaison aux CMI ciblées chez le fœtus humain ....................................77
9.4. Comparaison aux CMI ciblées chez la brebis .................................................... 78
9.4.1. Exemple du traitement d’un germe commun chez la brebis.........................78
9.4.2. Exemple de l’antibioprophylaxie en cas de césarienne .................................79
9.4.3. Traitement de la leptospirose ......................................................................79
10. Discussion ........................................................................................................81
10.1. Comparaison aux valeurs dans l’espèce humaine ............................................. 81
10.2. Comparaison aux valeurs de ratio de concentration fœtus/mère disponibles
pour d’autres antibiotiques .............................................................................. 82
10.3. Limites de la méthode d’extrapolation ............................................................. 83
10.4. Limites d’une extrapolation de la brebis à la femme ........................................ 83
10.5. Efficacité des protocoles d’antibiothérapie proposés chez la femme ............... 84
11. Conclusion .......................................................................................................86
12. Bibliographie ....................................................................................................89
13. Annexes .........................................................................................................100
RESUME – ABSTRACT

9
 TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figures
Figure 1 : Schéma de la structure générale de l’embryon et de ses annexes au cours des premières 21
phases de développement embryonnaire.
Figure 2 : Schéma des étapes de formation des membranes extra-embryonnaires avant 22
l’implantation, chez l’écureuil et chez l’homme.
Figure 3 : A gauche : photographie d’un placenta de vache à 100 jours de gestation. A droite : 24
photographie d’une portion de l’utérus de la mère.

Figure 4 : Photographie de la face fœtale d’un placenta humain à terme. 24

Figure 5 : Visualisation de la circulation fœtale par injection, sur un placenta humain à terme. 25

Figure 6 : Schéma des différents types histologiques de placenta. 26

Figure 7 : Schéma des transferts optimaux réalisables entre deux capillaires, selon la direction relative 27
de leur flux.
Figure 8 : Représentation des flux sanguins à l’échelle des villosités dans un placentome de chèvre 28
(semblable à celui de brebis) à gauche, et dans un cotylédon humain à droite
Figure 9 : Schéma des divers types de transport en jeu à travers les syncytiotrophoblastes. 30

Figure 10 : Schéma du modèle pharmacocinétique de transferts transplacentaires par des 31

transporteurs membranaires, proposé par Staud.
Figure 11 : Localisation des transporteurs transmembranaires connus dans le placenta humain. 34

Figure 12 : Incidence des chorioamnionites lors de PPROM, en fonction de l’âge de grossesse. 38

Figure 13 : Graphique représentant la morbidité aiguë en fonction de l’âge gestationnel à la 38

naissance, parmi les nourrissons ayant survécu.
Figure 14 : Comparaison des cultures sur sang du nouveau-né et de prélèvement sur l’endocol 40
maternel dans les 6 cas de sepsis néonatal détectés dans l’étude de Saghafi (2018).
Figure 15 : Indications thérapeutiques de l’amoxicilline orale chez l’adulte dans les RCP de Clamoxyl® 45
(1 g, comprimé dispersible)
Figure 16 : Répartition de l’étiologie en fonction de la population touchée par des bactériuries 47
asymptomatiques.
Figure 17 : Proportions des différentes étiologies de l’exacerbation aiguë de bronchite chronique. 49

Figure 18 : Graphique de la répartition des principaux diagnostics d’avortements, selon les données 52
nationales de la base de données VIDA (Veterinary Investigation Diagnosis Analysis) au Royaume-Uni,
entre 2011 et 2018.
Figure 19 : Evolution de la sensibilité des Staphylocoques à coagulase négative à la pénicilline G, à 58
partir de prélèvements de mammites bovines en France, de 2005 à 2019
Figure 20 : Proportions des différentes bactéries isolées dans les lésions pulmonaires chez 42 ovins de 59
réforme en Espagne en 2017.
Figure 21 : Pourcentage de résistance aux antibiotiques, établie par microdilution, de souches de 61
pasteurelles et de Histophilus sp. prélevés par aspiration transtrachéale chez des bovins sains ou
atteints du complexe respiratoire bovin, dans un contexte de traitements antibiotiques fréquents.
Figure 22 : Schéma de l’organisation temporelle du projet 67

Figure 23 : Régression linéaire selon la méthode des moindres carrés de la concentration F1 en 75

fonction de la dose d’amoxicilline administrée.

10
 Tableaux
Tableau 1 : Nombre de brebis dans les différents groupes : lots, état d’engraissement et exposition au 66
BPS.
Tableau 2 : Moyennes et écarts-types des concentrations d’amoxicilline mesurées (en µg/mL). 73

Tableau 3 : Moyennes et écarts-types des concentrations en amoxicilline (en µg/mL) et des ratios 74
calculés (sans unité) en fonction de l’état d’engraissement « maigre » ou « gras ».
Tableau 4 : Moyennes de rapports entre les concentrations d’amoxicilline obtenues chez la mère et le 75
fœtus au même instant et leurs écart-types (sans unité).
Tableau 5 : Prédictions de valeurs de concentration en amoxicilline chez le fœtus et dans le liquide 77
amniotique (en µg/mL) à partir de notre modèle, pour 2 traitements par voie orale actuellement
recommandés chez la femme enceinte.
Tableau 6 : moyennes et leurs écart-types des concentrations en amoxicilline mesurées, ainsi que les 78
quartiles (en µg/mL).
Tableau 7 : moyennes et leurs écart-types des concentrations en amoxicilline mesurées, ainsi que les 80
quartiles (en µg/mL).

ANNEXES
Tableau des résultats bruts des dosages et des paramètres pris en compte dans l’analyse 100

11
 LISTE DES ABREVIATIONS
ABC : ATP-Binding Cassette, une famille de transporteurs membranaires

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AUC : Area Under Curve of concentrations over time, aire sous la courbe de la concentration
d’une molécule sur une durée donnée

BPS : Bisphénol S

CMB : Concentration Minimale Bactéricide

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

CMI50 : Concentration Minimale Inhibitrice pour 50% des souches testées

CMI90 : Concentration Minimale Inhibitrice pour 90% des souches testées

CRI : Continuous Rate Infusion, perfusion continue

EUCAST : The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, le comité

européen de test de sensibilité aux anitmicrobiens

FDA : Food and Drug Administration, agence américaine des produits alimentaires et
médicamenteux

MAT : Microscopic Agglutination Test, test d’agglutination microscopique

NEC : Note d’Etat Corporel

OAT : Organic Anion Transporter

OATP : Organic Anion Transporting Polypeptides

OCTN : Organic Cation/carnitine Transporters

PPROM : Preterm Pre-labour Rupture Of Membrane, rupture précoce des membranes

fœtales

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

SLC : Solute Carrier, une famille de transporteurs membranaires

T>CMI : durée pendant laquelle la concentration de l’antibiotique est supérieure à la CMI

12
1. INTRODUCTION
Durant la grossesse, le développement d’une infection chez la femme enceinte peut se
révéler critique et compromettre le développement et la survie du fœtus. Lors d’infections
chez la mère, le fœtus et ses annexes peuvent être contaminés par l’agent pathogène. Une
antibiothérapie peut alors être nécessaire mais pour ne pas nuire au fœtus, la molécule
utilisée se doit avant tout d’être sans danger.
L’amoxicilline est l’un des antibiotiques les plus couramment utilisés dans le contexte
d’infections pendant la grossesse, bien que son spectre d’action soit incomplet et souffre de
résistances croissantes. En effet, cette pénicilline du groupe A présente l’avantage majeur
d’être sûre d’utilisation durant la grossesse et de franchir la barrière placentaire.

Cependant, il est difficile d’anticiper la pharmacocinétique d’une molécule durant la

grossesse et sa distribution au fœtus. En effet, de nombreux paramètres peuvent intervenir
au niveau de la barrière placentaire ainsi qu’au niveau du métabolisme maternel et fœtal.
Une simple étude théorique de ces paramètres ne suffit pas à modéliser la distribution de
l’amoxicilline à travers le placenta et les concentrations qui peuvent être atteintes chez le
fœtus ou dans les annexes fœtales. En revanche, elle peut permettre de comprendre par
quels mécanismes cette molécule est capable de le traverser.
La pharmacocinétique de l’amoxicilline est peu documentée chez la femme enceinte.
Quelques publications ont étudié le rapport de concentration en amoxicilline entre la mère
et le nouveau-né (ou le cordon ombilical), mais elles présentent des biais et les données
obtenues divergent. Pour des raisons éthiques, il n’est pas possible d’obtenir ces mesures
chez le fœtus humain en cours de grossesse.
Or, connaître l’exposition du fœtus à l’amoxicilline permettrait d’adapter la dose
administrée à la mère afin d’atteindre une concentration suffisante dans le compartiment
fœtal pour que le traitement soit efficace dans la plupart des cas.

Par ailleurs, la brebis est un bon candidat comme modèle animal pour mener des études
pharmacocinétiques extrapolables à la femme enceinte. En effet, l’espèce ovine comporte
des similitudes placentaires avec la femme enceinte et présente l’avantage d’avoir une taille
suffisante facilitant les manipulations et permettant les prélèvements sur le fœtus. La brebis
peut également être amenée à recevoir de l’amoxicilline durant la gestation en cas
d’infection. La connaissance de l’exposition du fœtus ovin pourrait ainsi être également utile
à l’amélioration des traitements dans cette espèce.

Nous proposons donc une étude de la pharmacocinétique de l’amoxicilline durant la

grossesse, sur le modèle de la brebis gravide. A partir de prélèvements réalisés sur trente-
neuf brebis gravides, 24h et 48h après l’administration d’amoxicilline longue action par voie
intramusculaire, le rapport de la concentration en amoxicilline dans le sang maternel et dans
le compartiment fœtal sera établi. Celui-ci servira de base pour l’extrapolation à la femme
enceinte, selon deux protocoles d’antibiothérapie recommandés usuellement. L’objectif est
de comparer la concentration en amoxicilline dans le compartiment fœtal, humain et ovin,
avec les CMI (Concentrations Minimales Inhibitrices) des microorganismes visés par les
traitements potentiellement mis en place, afin de savoir si la dose administrée est suffisante.

13
 Ce travail s’articule en deux axes principaux.
Dans un premier temps, une étude bibliographique est développée afin de cerner les
propriétés de l’amoxicilline et ses modalités de distribution au cours de la grossesse, en
particulier en ce qui concerne le passage de la barrière placentaire. Les cas dans lesquels
l’amoxicilline est utilisée, que ce soit pour traiter la mère ou le fœtus, sont ensuite identifiés
chez la femme enceinte et la brebis gravide, avec leurs protocoles d’antibiothérapie
respectifs.
Dans un second temps, une étude expérimentale présente les manipulations réalisées
dans le cadre de cette thèse ainsi que les résultats obtenus. L’objectif ici est de de proposer
un modèle de distribution de l’amoxicilline au fœtus et de savoir si, selon ce modèle, les
protocoles recommandés que nous avons étudiés sont adaptés pour traiter les germes visés.

14
2. PROPRIETES DE L’AMOXICILLINE
2.1. Propriétés chimiques
L’amoxicilline est un antibiotique semi-synthétique appartenant à la famille des béta-
lactamines et plus particulièrement au groupe des pénicillines A.
Cette molécule a une masse molaire de 365,4 g/mol et est peu hydrosoluble avec un logP
de 0,87. Elle a deux constantes de dissociation : un pKa de 3,2 pour l’acide et un pKa de 11,7
pour l’amine primaire (Pubchem). Elle est principalement présente sous forme ionisée dans
le sang (Delis, 2009).
L’amoxicilline est disponible sous plusieurs formes, en tant que médicament :
- Solution d’amoxicilline sodique, très hydrosoluble, utilisée sous forme injectable.
- Suspension d’amoxicilline trihydratée, moins hydrosoluble. Elle est utilisée par voie
orale en médecine humaine et par voie injectable ou orale en spécialité vétérinaire.
Cette dernière peut être présentée sous forme conventionnelle ou sous forme
longue action, selon les excipients associés (Geddes, 2010 ; PubChem).

2.2. Propriété antimicrobiennes et pharmacodynamie

L’amoxicilline appartient aux antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de paroi. Elle agit sur
les bactéries en croissance. Elle est active contre les bactéries à Gram positif (tout comme la
pénicilline G) ainsi que certains bacilles à Gram négatif et les leptospires. Elle est cependant
dégradée par les béta-lactamases, des enzymes produites par certaines bactéries. Son
association avec l’acide clavulanique permet d’inhiber ces enzymes, ce qui étend son spectre
d’action aux bactéries produisant des bêta-lactamases (Geddes, 2010).

Plusieurs paramètres permettent d’évaluer l’activité des antibiotiques. La concentration

minimale inhibitrice (CMI) est définie comme étant la plus faible concentration en
antibiotique qui inhibe la croissance bactérienne, c’est-à-dire à laquelle l’antibiotique a un
effet bactériostatique. La concentration minimale bactéricide (CMB) correspond à la plus
faible concentration en antibiotique qui permet de diviser la population bactérienne par 10 3
en 24h. Ces concentrations sont propres à un couple antibiotique – germe et sont définies
dans des conditions établies en fonction de la bactérie étudiée. La CMB est par définition
égale ou supérieure à la CMI. (Andrews, 2001).
Par ailleurs, l’amoxicilline est un antibiotique temps-dépendant : son activité bactéricide
est lente et dépend de la durée pendant laquelle sa concentration est supérieure à la CMI
(T>CMI). Cette durée est un indice d’efficacité de l’antibiotique. Il dépend du couple
antibiotique – bactérie. Il apparaît toutefois de façon générale pour les béta-lactamines que
le maintien de T>CMI pendant au moins 40 à 50% de l’intervalle de temps entre deux
traitements permet d’avoir un effet proche d’un T>CMI de 100% (Craig, 2003 ; Lees, 2002).

L’activité bactéricide de l’amoxicilline (et des béta-lactamines en général) est maximale à

partir d’une certaine concentration, qui dépend du couple antibiotique – agent infectieux, et
est généralement comprise entre 3 à 10 fois la CMI (McNabb, 2001). Cette activité n’est pas

15
augmentée pour des concentrations supérieures, puisqu’il s’agit d’un antibiotique temps-
dépendant.
Ces propriétés ont plusieurs conséquences pratiques. Il est nécessaire de réaliser des
administrations fréquentes ou en CRI (Continuous Rate Infusion) pour que le traitement soit
efficace afin de maintenir la concentration la plus constante possible (Lees, 2002 ; McNabb,
2001). Il est aussi possible d’utiliser une formulation longue-action afin d’espacer les
administrations.

2.3. Propriétés pharmacocinétiques générales

2.3.1. Absorption
L’absorption de l’amoxicilline par voie orale est bonne, avec une biodisponibilité de 70 à
90% chez l’Homme (Salvo, 2009).Elle est d’ailleurs deux fois plus importante que pour
l’ampicilline (pénicilline du groupe A). Cela procure un avantage pratique à l’utilisation de
l’amoxicilline en médecine humaine. Son absorption est active, par un transporteur
saturable au niveau de l’intestin grêle. Elle n’est pas influencée par une prise alimentaire
concomitante. Le pic de concentration sérique est atteint 60 à 90 minutes après la prise
orale chez l’Homme (Salvo, 2009).
Chez les ruminants adultes, le rumen et la flore ruminale limitent la biodisponibilité de
l’amoxicilline par voie orale et cette voie n’est pas utilisée. La biodisponibilité est de 60 à
100% après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée de la forme trihydratée
conventionnelle ou longue action, en médecine vétérinaire (Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) du Clamoxyl® Suspension, RCP du Clamoxyl® longue action). Delis (2009)
décrit quant à lui une biodisponibilité d’environ 100% suite à l’administration de ces deux
spécialités par voie intramusculaire.

2.3.2. Distribution
La distribution dépend des propriétés de la molécule, et principalement de sa
liposolubilité, de son ou ses pKa, de son poids moléculaire et de sa liaison aux protéines
plasmatiques (McNabb, 2001).
Le volume de distribution de l’amoxicilline est de 0,3 à 0,4L/kg chez l’homme (Vidal
Clamoxyl® comprimé dispersible). Cette valeur est comprise entre 0,24 et 0,67L/kg chez
l’espèce ovine (Delis, 2009). L’amoxicilline a donc une présence principalement
extracellulaire, dans le plasma et le liquide interstitiel.
A l’équilibre, la concentration plasmatique en antibiotique libre est égale à la
concentration dans le milieu interstitiel. Les valeurs de concentrations plasmatiques
reflètent donc les concentrations au site infectieux s’il est extracellulaire, à l’exception des
tissus qui nécessitent le passage de barrières telles que le placenta ou encore la barrière
hémato-méningée (Hedaya, 2012).
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible, autour de 20%. Les résumés des
caractéristiques de spécialités à base d’amoxicilline sodique ou trihydratée destinées à la
médecine humaine annoncent 18% d’amoxicilline liée aux protéines plasmatiques (Vidal

16
Clamoxyl® comprimé dispersible). Delis (2009) a détecté un taux de liaison aux protéines
plasmatiques semblable chez les ovins, à 22,9 +/- 4,51 %.

2.3.3. Métabolisation
L’amoxicilline subit peu de métabolisation hépatique (Geddes, 2010) tandis que le foie est
sollicité par le métabolisme de l’acide clavulanique (Salvo, 2009).

2.3.4. Elimination
La demi-vie d’élimination de l’amoxicilline est courte : elle est en moyenne d’1h chez
l’homme (Salvo, 2009 ; Vidal Clamoxyl® comprimé dispersible). Son excrétion est
majoritairement rénale sous forme inchangée (Salvo, 2009).
Une demi-vie terminale de 1,62±0,30h a été calculée après l’administration par voie
intraveineuse de 15 mg/kg d’amoxicilline sodique chez 13 jeunes béliers dans l’étude de
Delis (2009). Dans son étude menée sur 10 moutons ayant reçu 10 mg/kg d’amoxicilline
sodique, Fernandez (2007) a mesuré une demi-vie terminale de 0,38±0,09h. Cependant, la
méthode de dosage de l’amoxicilline qu’il a employé (méthode de diffusion ou méthode des
disques) est moins précise que celle utilisée par Delis (chromatographie sur phase liquide et
fluorescence). Dans les deux cas la demi-vie est courte.
Après une injection intramusculaire d’une forme trihydratée, la durée pendant laquelle
l’amoxicilline reste détectable (>0,1 µg/dL) dans le sérum est de l’ordre de 50h pour la forme
conventionnelle et de 100h pour la forme longue action (Delis, 2009). Delis rapporte alors
que l’élimination de l’amoxicilline est plus rapide que son absorption.

2.4. Interactions médicamenteuses

Peu d’interactions médicamenteuses sont décrites. La morphine et la chloroquine
pourraient réduire la vitesse d’absorption de l’amoxicilline par voie orale. Son excrétion
pourrait également être ralentie par l’administration concomitante de morphine (Geddes,
2010).
Chez la femme enceinte, l’administration d’amoxicilline entraîne une baisse de la
concentration en estriol urinaire, qui est dosé pour explorer la fonction fœto-placentaire.
Cette modification provient d’une interaction au niveau du cycle entéro-hépatique (Geddes,
2010).

2.5. Sécurité d’utilisation

2.5.1. Utilisation générale
L’amoxicilline est généralement bien tolérée et ses effets secondaires sont limités.
Les principaux effets indésirables sont digestifs, avec de la diarrhée dans 4 à 15 % des cas,
pouvant être accompagnée de nausées, de vomissements et de crampes abdominales. Ils

17
pourraient s’expliquer par la perturbation de la flore digestive. En effet, l’altération de la
flore du colon peut notamment entraîner une diarrhée osmotique. La bonne absorption de
l’amoxicilline limite néanmoins ces effets néfastes en comparaison avec d’autres béta-
lactamines (Salvo, 2009). Selon l’analyse réalisée par Kuehn (2015), l’association amoxicilline
– acide clavulanique provoque deux fois plus de diarrhées chez l’enfant (19,2% de cas, basé
sur 33 publications) que l’amoxicilline seule (8,1% de cas, selon 6 publications).
Quelques études rapportent une induction de cas de candidose par ce traitement. En
pratique, ils font suite à un usage prolongé de l’antibiotique (Gillies, 2015).

Par ailleurs, des réactions allergiques peuvent être observées lors d’utilisation de béta-
lactamines, chez 0,7 à 8 % des patients. Une réaction d’hypersensibilité se met en place,
ciblant le noyau des béta-lactamines et la chaîne latérale de l’amoxicilline (Salvo, 2009). Les
principales manifestations notées sont cutanées avec un érythème (Gillies, 2015).

Les atteintes hépatiques induites par l’amoxicilline seule sont anecdotiques alors qu’elles
se révèlent plus fréquentes lors de l’association à l’acide clavulanique (Salvo, 2009).
D’autres effets toxiques sont rapportés dans la littérature mais rarement signalés en
pratique (Geddes, 2010) :
- Pancytopénie par atteinte de la moelle osseuse chez les personnes âgées
- Neutropénie en cas de surdosage en intraveineuse chez un patient ayant déjà une
atteinte hépatique
- Néphropathie

2.5.2. Utilisation durant la grossesse

Cet antibiotique a un usage considéré comme sûr durant la grossesse : il n’a pas d’effet
tératogène connu et aucun effet secondaire majeur n’a été constaté sur la mère et le fœtus,
à court ou long terme. Des études manquent cependant pour pouvoir affirmer que son
usage est totalement sûr, sachant que l’amoxicilline atteint le fœtus en traversant la barrière
placentaire. Pour cette raison la FDA (Food and Drug Administration) a classé l’amoxicilline à
un niveau de sureté B pour la grossesse (Salvo, 2009).

Sur le long terme, aucun effet indésirable n’a été noté chez des enfants de 7 ans qui
avaient été exposés à l’association amoxicilline – acide clavulanique à raison de 375 mg
(d’amoxicilline) toutes les 6h pendant 10 jours, durant le dernier trimestre de grossesse lors
d’une rupture précoce des membranes. Les mères avaient alors été incluses dans une étude
visant à déterminer l’efficacité de traitements antibiotiques dans cette situation (Kenyon,
2004).

Néanmoins, dans un autre essai, l’administration d’amoxicilline couplée à de l’acide

clavulanique a provoqué une augmentation d’entérocolites nécrosantes chez les nouveau-
nés exposés en fin de grossesse. La prescription de cette association est par conséquent
déconseillée en cette période de la grossesse (ACOG, 2018 ; Mercer, 1997 ; Yudin, 2017).

18
 2.6. Résistances
Nous assistons à l’émergence de résistances à l’amoxicilline, plus particulièrement chez
les bacilles à Gram négatif (Geddes, 2010). L’utilisation de l’association amoxicilline – acide
clavulanique est à conserver pour les cas où une résistance par production de béta-
lactamases a été constatée (Salvo, 2009).

19
3. MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES DURANT LA GESTATION
La concentration en amoxicilline dans le compartiment fœtal après administration à la
mère ne peut être extrapolée à partir de la pharmacocinétique chez l’adulte puisque le
passage transplacentaire est difficilement prévisible et diffère pour chaque molécule
(Mihaly, 1983).

La brebis pourrait être un modèle intéressant pour la femme grâce à la possibilité de

réaliser les prélèvements de sang fœtal ou de liquide amniotique nécessaires à l’étude de la
pharmacocinétique durant la gestation. Le format de l’animal le rend par ailleurs plus aisé à
manipuler que les rongeurs pour ce type d’étude (Barry, 2008). Ces deux espèces sont
néanmoins éloignées d’un point de vue phylogénétique (Wooding, 2008). La comparaison
suivante permet d’établir les similitudes entre ces deux espèces et les limites de ce modèle.

3.1. Modifications pharmacocinétiques par la barrière

placentaire
3.1.1. Présentation de la barrière placentaire
3.1.1.1. Définition du placenta
Le placenta peut être défini selon plusieurs approches. Une définition structurale
proposée en 1937, toujours admise aujourd’hui, le décrit comme étant « l’apposition ou la
fusion de membranes fœtales à la muqueuse maternelle utérine pour réaliser des échanges
physiologiques » (Burton, 2015 ; Wooding, 2008). Burton (2015) en propose la définition
fonctionnelle suivante : « un organe extracorporel qui interagit avec l’endomètre pour
nourrir et protéger le fœtus, et qui orchestre les adaptations maternelles à la grossesse ».

Le placenta gère les échanges materno-fœtaux de gaz, de nutriments et d’ions. Plusieurs

modalités de transfert existent, dont les principales sont (Burton, 2015 ; Donnelly, 2014 ;
Wooding, 2008) :
 La diffusion simple (O2, CO2, urée, bilirubine)
 La diffusion facilitée, par voie transmembranaire (glucose, lactate)
 Le transport actif transmembranaire (acides aminés, ions, lipides)
 L’endocytose au niveau des aréoles, chez la brebis
Le placenta a également une fonction endocrinienne : il émet des hormones peptidiques
et stéroïdiennes qui permettent le maintien de la gestation et le déclenchement de la mise-
bas (Donnelly, 2014).
La protection du fœtus apportée par le placenta est physique, chimique et immunitaire.
Cependant cette barrière chimique a des limites et certains xénobiotiques toxiques pour le
fœtus peuvent passer au travers (Burton, 2015 ; Donnelly, 2014 ; Wooding, 2008).
La structure du placenta, et par conséquent sa fonction, évoluent au cours de la
gestation. Sa structure définitive est qualifiée de mature (Wooding, 2008).

20
 3.1.1.2. Structure générale du placenta
Le placenta résulte de l’accolement de tissus maternels et fœtaux. Le côté maternel est
généralement issu de tissu épithélial ou conjonctif provenant de l’utérus. La partie fœtale est
composée des membranes fœtales, du trophectoderme, et de vaisseaux sanguins (Wooding,
2008).

Le trophectoderme, également appelé trophoblaste, est initialement l’épithélium en

surface du blastocyste. Il contribue à la formation de membranes extra-embryonnaires.

Figure 1 : Schéma de la structure générale de l’embryon et de ses annexes au cours des premières phases de
développement embryonnaire. Adapté d’après Wooding (2008).

Il existe quatre membranes extra-embryonnaires, schématisées dans la figure 1 :

 Le chorion : il est constitué du trophectoderme et d’un feuillet mésodermique non
vascularisé. Il s’agit de la membrane fœtale la plus externe (Benirschke, 2004 ;
Wooding, 2008).
 L’allantoïde : elle est composée d’endoderme et d’une épaisseur de mésoderme
splanchnique sur sa face externe. Elle est richement vascularisée. La cavité formée est
reliée à l’appareil urogénital et sert de stockage de déchets organiques.
 Le sac vitellin : il est formé dans un premier temps d’une unique couche de
trophectoderme, à laquelle vient ensuite s’ajouter l’endoderme sur la face interne,
pour former un sac vitellin bilaminaire. Il devient partiellement trilaminaire après
l’expansion du mésoderme entre ces deux couches (Wooding, 2008). Il contient
d’éventuelles réserves vitellines. Il devient vestigial avec l’avancée de la gestation
chez les Mammifères, sauf chez les rongeurs et lagomorphes, entre autres (Furukawa,
2014).
 L’amnios : son origine varie selon les espèces. La membrane amniotique est formée à
partir de l’ectoderme de l’embryon chez l’Homme. Chez les Ruminants notamment, le
trophectoderme en surface du futur embryon disparaît et l’amnios provient d’un repli
du chorion (figure 2). Dans tous les cas, il s’agit de la membrane la plus interne

21
 (Benirschke, 2004 ; Wooding, 2008). Elle est avasculaire, donc ses apports dépendent
de la composition des liquides environnants (Benirschke, 2004).

La fusion de l’allantoïde et du chorion donne l’allantochorion, qui réalise directement des

échanges avec les tissus maternels.

Figure 2 : Schéma des étapes de formation des membranes extra-embryonnaires avant l’implantation, chez
l’écureuil et chez l’homme. Cette partie du développement est similaire chez les Ruminants et les écureuils
(squirrel). Adapté d’après Wooding (2008).

22
 3.1.2. Comparaison des placentas humains et ovins
3.1.2.1. Type de placenta
On qualifie de choriovitellin un placenta dont le sac vitellin vascularisé et trilaminé est
accolé à l’utérus. Un placenta chorioallantoïque a une allantoïde vascularisée et adhérente
au chorion (Wooding, 2008).
Chez la femme comme chez la brebis, le placenta est choriovitellin seulement en début de
gestation, avant la mise en place de sa vascularisation allantoïque. Le sac vitellin demeure
jusqu’à la 12e semaine chez l’Homme, sans adhérer au chorion. Chez la brebis, il est
vascularisé du 16e au 30e jour de gestation. Le sac vitellin régresse ensuite pour devenir
résiduel. Le placenta devient ensuite chorioallantoïque, jusqu’au terme (Furukawa, 2014 ;
Wooding, 2008).

3.1.2.2. Distinctions morphologiques

Les différences morphologiques entre ces deux espèces sont déjà visibles au niveau de
l’utérus. La femme a un utérus simplex, avec un corps et sans corne, alors que la brebis a un
utérus bicorne, avec un corps et deux cornes (Wooding, 2008).

On s’intéresse par la suite au placenta mature, stable jusqu’au terme. Les placentas ovin
et humain se distinguent macroscopiquement par la répartition de la zone d’échange
materno-fœtal.
Dans les deux cas, ce sont des placentas non diffus : leurs zones d’échanges sont
concentrées sur une surface restreinte (Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).
Le placenta ovin est multicotylédonnaire : il comporte entre 100 et 120 points d’insertion
dans l’utérus, les cotylédons, répartis sur l’ensemble de l’allantochorion. Ces cotylédons sont
fixés sur les caroncules, zones spécialisées de l’endomètre non glandulaire qui sont très
vascularisées (figure 3). L’ensemble forme un placentome.

23
Figure 3 : A gauche : photographie d’un placenta de vache à 100 jours de gestation. A droite : photographie d’une
portion de l’utérus de la mère.
Exceptionnellement ici, le conceptus s’est développé dans une seule corne, ce qui explique la petite taille des
caroncules dans la corne non gravide. D’après Wooding (2008).

Le placenta définitif chez l’Homme est quant à lui discoïde : sa zone d’insertion dans
l’utérus est concentrée sur une seule surface ronde, comme visible sur la figure 4 (Barry,
2008 ; Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).

Figure 4 : Photographie de la face fœtale d’un placenta humain à terme. D’après Benirschke (2004).

24
 Ces structures macroscopiques ont néanmoins un point commun. En effet, dans le
placenta humain, le disque formé par la surface d’échange est subdivisé en 15 à 40
cotylédons, visualisables sur la figure 5. Ceux-ci ne sont cependant pas exactement
équivalents à ceux de la brebis car ils ne sont pas totalement indépendants les uns des
autres chez la femme (Benirschke, 2004 ; Wloch, 2009).

Figure 5 : Visualisation de la circulation fœtale par injection, sur un placenta humain à terme. Adapté d’après
Wooding (2008).

3.1.2.3. Classifications histologiques

Les placentas diffèrent entre l’espèce ovine et humaine par leurs structures histologiques,
(illustrées en figure 6) et par leur degré d’envahissement de l’endomètre. Ceci a un impact
sur le nombre de feuillets séparant le sang maternel et fœtal. Ce paramètre est intéressant
pour étudier les échanges materno-fœtaux (Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).

Chez l’homme se développe un placenta hémochorial, plus invasif. Du côté utérin, le

trophectoderme est composé de cytotrophoblastes qui se multiplient et fusionnent pour
former le syncytiotrophoblaste, plus externe. Ce dernier est polarisé, avec une membrane
apicale présentant des microvillosités côté maternel, et une membrane basale côté fœtal. Le
syncytium envahit l’endomètre, lyse les cellules épithéliales et s’infiltre jusqu’aux parois des
artérioles. Par conséquent le sang maternel circule directement entre les villosités des
trophoblastes. Le placenta des Primates est par ailleurs hémomonochorial, ce qui signifie
qu’une seule couche de cytotrophoblastes sépare le milieu maternel du milieu fœtal
(Benirschke, 2004 ; Staud, 2012 ; Wooding, 2008). Progressivement, au cours de la
grossesse, les cytotrophoblastes se raréfient et cessent de tapisser l’ensemble du
syncytiotrophoblaste pour ne plus former que des amas (Wooding, 2008).
Ici le sang fœtal est donc séparé de celui de la mère par trois couches cellulaires :
l’endothélium fœtal, le tissu conjonctif de la villosité, les cytotrophoblastes et les
syncytiotrophoblastes (Benirschke, 2004 ; Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).

Les ovins ont un placenta synépithéliochorial, encore nommé syndesmochorial. Ce type

de placentation, typique des Ruminants, est superficielle, sans invasion de l’endomètre. Des
trophoblastes binucléés fusionnent avec les cellules de l’épithélium utérin et forment ainsi

25
des cellules plurinucléées, syncytiums d’origine mixte maternelle et fœtale (Furukawa,
2014 ; Wooding, 2008).
Ainsi, le sang fœtal est séparé du sang maternel par six couches cellulaires : l’endothélium
fœtal, les trophoblastes, les trophoblastes fusionnés (syncytium), l’endomètre, le tissu
interstitiel, et l’endothélium maternel (Furukawa, 2014 ; Walker, 2017 ; Wooding, 2008). Le
nombre de couches cellulaires qui séparent les deux sangs est donc plus élevé que chez la
femme.

Figure 6 : Schéma des différents types histologiques de placenta. Adapté d’après Wooding (2008).

Pour le placenta hémochorial, le faible nombre de couches cellulaires limite les

intermédiaires. Le syncitiotrophoblaste récupère directement des molécules présentes dans
le plasma maternel. L’immunité passive est aussi transmise aisément. Toutefois, le fœtus est
moins protégé immunologiquement de la mère (Enders, 2004).
En ce qui concerne le placenta synépithéliochorial, le nombre plus élevé de couches
séparant les deux circulations sanguines pourrait représenter un frein pour la transmission
de molécules. Néanmoins, la présence d’un syncytium d’origine mixte semble faciliter le
passage de certains composés, comme la prolactine. En parallèle, cette placentation apporte
une meilleure protection immunologique du fœtus (Enders, 2004).

3.1.2.4. Structures vasculaires des zones d’échange

3.1.2.4.1. Généralités sur les modalités d’échanges
Les échanges sanguins peuvent être étudiés en fonction de la direction relative des flux
sanguins maternels et fœtaux. En effet, les capacités d’échanges ne sont pas les mêmes si le
sang maternel circule à contre-courant, en courant transversal ou parallèlement au sang
fœtal. Une circulation à contre-courant permettrait le meilleur échange : la concentration
finale dans le sang veineux fœtal pourrait alors atteindre la concentration initiale dans le
sang artériel maternel. Les courants transversaux et parallèles permettraient uniquement
d’atteindre la moitié de la concentration initiale maternelle, comme schématisé sur la figure
7. Cependant, ces modalités dépendent des structures en jeu.
Les échanges ont particulièrement lieu au niveau des capillaires, grâce aux faibles
distances séparant les deux milieux et à la vitesse de circulation réduite (Leiser, 1997 ;
Wooding, 2008).

26
Figure 7 : Schéma des transferts optimaux réalisables entre deux capillaires, selon la direction relative de leurs
flux. Adapté d’après Wooding (2008).

3.1.2.4.2. Chez l’homme

Chez l’homme, le chorion projette des villosités dans l’endomètre. La présence de ces
villosités permet d’avoir une vaste surface d’échange. On estime sa surface à 10m² en fin de
grossesse (Benirschke, 2004).
Le syncytiotrophoblaste est en contact direct avec le sang maternel, ce qui réduit le
nombre de couches cellulaires à traverser par les molécules pour atteindre le sang fœtal
(Benirscke, 2004 ; Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).
Le sang maternel arrive dans l’espace intervilleux via les artères spiralées qui freinent le
sang. Le sang est libéré dans la chambre intervilleuse sous forme de jets qui atteignent la
base chorionique, puis il retourne vers les veines, situées à proximités des artères. Dans
cette zone, le sang maternel se situe donc hors du réseau vasculaire et circule directement
entre les villosités choriales (Leiser, 1997).
Concernant la circulation fœtale, deux artères ombilicales anastomosées apportent le
sang dans le chorion (Benirschke, 2004). Les vaisseaux se ramifient ensuite, jusqu’en 16
subdivisions, pour atteindre l’extrémité des villosités. Les villosités sont subdivisées en
villosités principales, intermédiaires et terminales, subissant jusqu’à six circonvolutions
(Leiser, 1997). Chez l’homme les capillaires terminaux sont cinq fois plus longs que chez la
brebis. Selon Leiser (1997), les nombreuses anastomoses, les dilatations et des tronçons
rectilignes permettent de maintenir une circulation suffisante, en palliant à la résistance liée
à cette longueur. Les artérioles sont parallèles aux veinules dans leur partie terminale.
L’échange materno-fœtal n’a pas lieu selon un courant précis, mais par le passage du sang
maternel entre les villosités fœtales (figure 8). Il en résulte des échanges à contre-courant et
par courant transversal (Leiser, 1997 ; Wooding, 2008). Ces échanges sont respectivement
favorisés par la longueur des villosités terminales et par le nombre de villosités rencontrées
(Wooding, 2008).

3.1.2.4.3. Chez la brebis

Chez les ovins, les placentomes sont composés de villosités choriales infiltrées dans des
cryptes de caroncules endométriales qui se mettent en place à partir de la 4 e semaine de
gestation (Barry, 2008 ; Wooding, 2008). Les placentomes sont en forme de coupe dans
cette espèce (Leiser, 1997). Leurs deux parties maternelles et fœtales se développent
progressivement (Barry, 2008). La masse maximale des placentomes est atteinte entre 70 et
90 jours de gestation, soit en début de seconde moitié de gestation. Les villosités ont alors

27
atteint leur taille maximale. Cependant la surface des microvillosités continue d’augmenter
jusqu’à 120-125 jours de gestation et les capillaires fœtaux semblent encore proliférer en
parallèle de la croissance fœtale (Wooding, 2008).
Les artères maternelles qui irriguent les caroncules sont les artères septales. Comme chez
la femme, elles sont spiralées chez la brebis mais ici le sang est peu freiné. Cette forme
spiralée permettrait d’apporter une souplesse au placentome pour mieux supporter les
contraintes mécaniques. La circulation maternelle se poursuit dans un réseau capillaire qui
s’organise en corbeille apposée autour des villosités fœtales, au niveau des septas (figure 8).
Contrairement à chez la femme, le sang maternel suit chez la brebis un cheminement
préétabli au niveau de la zone de contact et reste dans les vaisseaux sanguins (Leiser, 1997).
Les villosités fœtales sont organisées en arborescence. Elles sont également subdivisées
en villosités principales, intermédiaires et terminales, subissant jusqu’à cinq circonvolutions.
Leur structure générale est donc plutôt similaire à celle de l’homme. La densité du complexe
capillaire est cependant moindre chez les Ruminants en comparaison avec l’homme (Leiser,
1997).
Au sein de chaque villosité, la relation entre les flux sanguins d’origine maternelle et
fœtale est en courant transversal. Les échanges sont alors favorisés par le grand nombre de
villosités rencontrées. La disposition générale est à contre-courant, avec les circulations
fœtales et maternelles abouchant chacune à un côté opposé du placentome. La longueur
des vaisseaux favorise de meilleurs échanges (Leiser, 1997 ; Wooding, 2008).

Figure 8 : Représentation des flux sanguins à l’échelle des villosités dans un placentome de chèvre (semblable à
celui de brebis) à gauche, et dans un cotylédon humain à droite. Adapté d’après Leiser (1997).
« ma » : artériole maternelle ; « mv » : veinule maternelle ; « fa » : artériole fœtale ; « fv » : veinule fœtale

28
 3.1.2.5. Bilan sur la comparaison de structure des placentas humains et ovins
Macroscopiquement, les structures des placentas humains et ovins divergent au niveau
de la répartition de la surface d’échanges. De même, à l’échelle microscopique, des
différences notables existent : l’invasion de l’endomètre est plus importante chez la femme,
ce qui induit un plus faible nombre de couches cellulaires séparant les deux circulations
sanguines et une irrigation sanguine maternelle par lacune.
Cependant les relations entre les flux sanguins sont comparables, à contre-courant et en
courant transverse, avec des surfaces d’échanges développées et des villosités fortement
vascularisées.
Le nombre de couches séparant les deux milieux sanguins semble surtout influencer le
passage des nutriments, sans avoir un impact sur le transfert de gaz. Le déplacement des gaz
ainsi que de l’urée dépendrait principalement de la distance séparant les sangs. Cependant,
le rapport entre les flux sanguins serait la composante avec le plus d’impact sur le passage
de molécules xénobiotiques (Enders, 2004 ; Furukawa, 2014 ; Mihaly, 1983 ; Wooding,
2008).

29
 3.1.3. Mécanismes d’échanges et transporteurs materno-fœtaux
3.1.3.1. Mécanismes généraux
Les apports en nutriments peuvent suivre deux grandes modalités distinctes :
l’hémotrophie dont la source est le sang maternel et l’histotrophie dont l’origine est
extracellulaire, avec la libération de ces substances dans un espace dédié situé entre l’utérus
et le placenta. Cette seconde modalité est notamment connue chez la brebis et ne
concernerait que des nutriments (Wooding, 2008).

Figure 9 : Schéma des divers types de transport en jeu à travers les syncytiotrophoblastes. D’après Sibley (2018).

3.1.3.1.1. La diffusion simple

La diffusion simple concerne principalement de petites molécules hydrophobes non
ionisées (figures 9, 10). En effet, ces molécules sont capables de traverser les membranes
plasmiques (Sibley, 2018). Pour un poids moléculaire supérieur à 500Da, la diffusion est
incomplète, et elle est très restreinte au-delà de 1000Da (Syme, 2004). Les molécules liées
aux protéines plasmatiques ne peuvent donc pas passer la membrane tant qu’elles restent
liées.
Ce phénomène est plus lent pour les molécules plus hydrophiles. L’amoxicilline est une
petite molécule de 365,4 g/mol faiblement lipophile avec un logP de 0,87. On ne s’attend
pas à une diffusion rapide à travers les membranes (Pubchem).
Cette diffusion est favorisée par une surface d’échanges développée, une fine couche qui
sépare les deux secteurs, et par des flux sanguins élevés. Elle est donc plus importante en fin
de gestation (Sibley, 2018 ; Tetro, 2018). Les molécules se déplacent selon un gradient de
concentrations. Il est toutefois possible qu’à « l’équilibre », la concentration fœtale soit
supérieure à la concentration maternelle à cause d’un piégeage par différence de pH entre

30
les deux secteurs. Ceci concerne des molécules faiblement basiques (Tetro, 2018). Syme
(2004) rapporte une meilleure perméabilité du placenta humain aux molécules hydrophiles
que le placenta ovin.

3.1.3.1.2. Transfert par transporteurs protéiques

Ce type de transfert permet d’accélérer le passage de molécules hydrophiles telles que le
glucose, des ions ou des acides aminés (figures 9, 10) et de grosses molécules hydrophobes
comme les acides gras (Sibley, 2018). Il peut concerner des xénobiotiques.
Il existe plusieurs types de transports (Sibley, 2018) :
 Les transports actifs, permis par des co-transporteurs et des pompes. Ils peuvent
permettre de déplacer des molécules contre leur gradient de concentration. Les
pompes utilisent l’énergie d’hydrolyse de l’ATP, tandis que les co-transporteurs se
servent d’un gradient électrochimique en transférant deux substrats en même temps.
Ces transporteurs sont saturables.
 La diffusion facilitée, réalisée par les canaux transmembranaires, qui facilitent de
façon sélective le passage de molécules dans le sens de leur gradient de
concentration. Cela concerne peu de xénobiotiques (Syme, 2004).

Figure 10 : Schéma du modèle pharmacocinétique de transferts transplacentaires par des transporteurs

membranaires, proposé par Staud. L’amoxicilline se situe dans le cas d’une molécule hydrophile (à gauche), avec
une faible diffusion passive. D’après Staud (2012).

31
 3.1.3.1.3. La transcytose
La transcytose peut être réalisée par trois processus différents : la pinocytose, la
phagocytose, et l’endocytose médiée par un récepteur (Tetro, 2018). Elle se produit au
niveau de l’endothélium fœtal et du syncytiotrophoblaste chez l’homme (Sibley, 2018).
La transcytose est notamment connue pour participer à l’accumulation de gentamicine
dans le secteur fœtal humain. Elle semble toutefois avoir un rôle minoritaire pour de petites
molécules xénobiotiques. L’utilisation de la transcytose est explorée pour la formulation de
spécialités visant à traiter le fœtus. Par exemple, une manipulation a montré que de la
pénicilline en liposome est transférée 4,2 fois plus au fœtus que de la pénicilline libre (Tetro,
2018).

3.1.3.1.4. Histotrophie
Ce type d’échange se produit au niveau des aréoles, des espaces dédiés dans les
placentas épithéliochoriaux et synépithéliochoriaux. Ces aréoles se situent entre les
placentomes chez la brebis. L’épithélium du trophoblaste y est en contact avec l’épithélium
utérin et recouvre une glande utérine (Wooding, 2008).
Des nutriments (calcium notamment) et facteurs de croissance sont sécrétés dans
l’espace formé (Dunlap, 2015 ; Wooding, 2008).

3.1.3.2. Mécanismes d’échanges de l’amoxicilline

Le rôle des transporteurs transmembranaires semble être majeur dans le fonctionnement
de la barrière placentaire. Cette barrière n’est donc pas uniquement « passive ». La
connaissance de ces transporteurs permet de mieux comprendre et anticiper le
comportement pharmacocinétique des molécules étudiées (Staud, 2012).
Les transporteurs situés sur les membranes cellulaires des villosités fœtales, que ce soit
sur la membrane basale ou apicale, modifient la distribution des molécules à travers la
barrière placentaire. Leur orientation en direction du secteur maternel permet d’être fœto-
protecteur et de rejeter des molécules potentiellement toxiques et des déchets
métaboliques. S’ils sont orientés dans l’autre sens, les transporteurs augmentent
l’absorption de molécules utiles à la vie fœtale.
Certains transporteurs comptent à la fois des substrats endogènes et exogènes.
Réciproquement, une même molécule peut transiter par plusieurs transporteurs différents à
travers la barrière placentaire (Dallmann, 2019 ; Walker, 2017).
Les structures connues à ce jour sont communes avec d’autres barrières organiques
(hémato-méningée, testiculaire) ou des organes spécialisés dans les échanges (foie, reins,
intestin grêle) (Dallmann, 2019 ; Staud, 2012).

Les transporteurs impliqués appartiennent à deux superfamilles : ABC (ATP-Binding

Cassette) et SLC (Solute Carrier) (Staud, 2012 ; Walker, 2017). C’est cette seconde famille qui
nous intéresse car elle comporte des transporteurs susceptibles d’interagir avec les béta-
lactamines. A ce jour, aucun transporteur ABC ne semble impliqué dans le transport de béta-
lactamines dans le placenta.

32
 Les transporteurs SLC permettent le transport sans énergie de molécules hydrophiles ou
chargées. Certains sont spécifiques de molécules endogènes : des acides aminés, glucides ou
nucléosides. D’autres sont dits « polyspécifiques », avec un large spectre de molécules
reconnues. Ces derniers jouent un rôle majeur dans l’élimination de molécules
médicamenteuses, notamment au niveau des reins et du foie (Staud, 2012 ; Walker, 2017).
La superfamille SLC compte de nombreux transporteurs, parmi lesquels : OCTN (Organic
Cation/carnitine Transporters), OAT (Organic Anion Transporter), OATP (Organic Anion
Transporting Polypeptides)… (Dallmann, 2019 ; Staud, 2012 ; Tetro, 2018).

Chez la femme, les transporteurs placentaires susceptibles d’être impliqués dans le

transfert d’amoxicilline sont :
 OATP-C, également nommé OATP-1B1 ou SLCO1B1. Selon une étude de
Nakakariya (2008) menée sur des cellules de foie humain, il permet le passage de
la nafcilline. Il s’agit d’une pénicilline semi-synthétique, plus lipophile que
l’amoxicilline avec un logP = 3,3 (Pubchem ; Turnidge, 2010). Ce transporteur
pourrait admettre l’ensemble des pénicillines comme substrat. Il est
physiologiquement dédié au transfert des acides biliaires (Dallmann, 2019).

Or, OATP-C apparaît être aussi présent au niveau des trophoblastes (Dallmann,
2019 ; Vähäkangas, 2009). Cependant, son expression semble faible et se
produire plutôt en début de gestation. Walker (2017) et Prouillac (2010) le situent
sur la membrane apicale (figure 11). Néanmoins, les informations apportées par
l’article de Dallmann (2019) à propos de ce transporteur sont contradictoires avec
le reste de la littérature.

 OATP-E, aussi appelé OATP4A1 ou SLCO4A1. Il pourrait transporter de la

benzylpénicilline. Son substrat endogène est la thyroxine (Dallmann, 2019 ; Staud,
2012 ; Walker, 2017). Cependant, ces deux molécules sont plus lipophiles que
l’amoxicilline, avec un logP de respectivement 1,83 et 4 (Pubchem).

OATP-E est situé sur le pôle apical des syncytiotrophoblastes (figure 11). Il est
exprimé tout au long de la grossesse. Il facilite l’entrée de molécules dans le
compartiment fœtal (Dallmann, 2019 ; Tetro, 2018 ; Walker, 2017).

Ainsi, les transporteurs OATP-C et OATP-E sont impliqués dans le transport de pénicillines
à travers la barrière placentaire. Toutefois, leurs substrats sont plus lipophiles que
l’amoxicilline, il n’est donc pas certain qu’elle soit prise en charge par ces transporteurs.

D’autres transporteurs, OAT1 et OAT3, sont impliqués dans le transport de béta-

lactamines mais semblent absents du placenta (Dallmann, 2019). Enfin, OCTN2 est connu
pour son interaction avec les céphalosporines au niveau de la membrane apicale du
syncytiotrophoblaste, mais n’a pas de pénicilline connue pour substrat à ce jour (Ganapathy,
2000 ; Staud, 2012).

33
Figure 11 : Localisation des transporteurs transmembranaires connus dans le placenta humain. Les transporteurs
SLCO1B1 (OATP-C) et SLCO4A1 (OATP-E), en orange sur le schéma, sont localisés sur le pôle maternel de la
membrane cytoplasmique du syncytiotrophoblaste et orientés vers l’intérieur de la cellule. D’après Walker (2017).

Le placenta ovin possède également des transporteurs SLC dont le rôle dans le transport
de glucose et d’acides aminés a été établi (Dunlap, 2015). Cependant, leur interaction avec
des molécules médicamenteuses ne semble pas encore renseignée. La présence de
transporteurs susceptibles de prendre en charge l’amoxicilline au niveau du placenta chez la
brebis est donc inconnue. Par ailleurs les correspondances entre les transporteurs humains
et ceux d’autres espèces restent à établir (Nakakariya, 2008).

34
 3.2. Modifications du métabolisme maternel
Diverses modifications physiologiques liées à la grossesse peuvent mener à des
pharmacocinétiques différentes.
L’absorption maternelle peut être modifiée pour un médicament administré par voie
orale, à cause d’un ralentissement de la vidange gastrique et du colon et d’une baisse de
motilité intestinale. Cependant, la biodisponibilité orale de l’ampicilline paraît inchangée
durant la grossesse (Heikkila, 1994 ; Tasnif, 2016).
Par ailleurs, des modifications du système cardiovasculaire et l’augmentation de la
proportion de liquide avec la création d’un nouveau secteur (fœtal) peuvent influencer la
distribution (Heikkilä, 1994).
Le métabolisme se trouve également modifié, avec des changements de proportions
respectives de différentes enzymes de la phase I et II. Les transporteurs membranaires
suivent un phénomène semblable. De même, la concentration en albumine et en alpha-1-
glycoprotéine plasmatique est diminuée durant la grossesse tandis que la transcortine est
plus concentrée. Ceci peut influencer la proportion de molécules liées aux protéines
plasmatiques. L’impact est d’autant plus important que le composé en question se lie
fortement aux protéines plasmatiques (Tasnif, 2016). Ce n’est pas le cas de l’amoxicilline, qui
y est liée à 20% environ (Delis, 2009 ; McNabb, 2001).
L’augmentation de la filtration rénale maternelle entraine quant à elle des clairances plus
importantes. Cependant, elle chute quelques semaines avant terme (Tasnif, 2016). L’impact
de cette évolution pourrait être important pour l’élimination de l’amoxicilline, qui est
principalement rénale (Salvo, 2009).

35
 3.3. Modifications par le métabolisme fœtal et placentaire
3.3.1. Métabolisme fœtal
En fin de grossesse, les reins du fœtus sont fonctionnels. Ils éliminent surtout les
molécules hydrophiles dans le liquide amniotique. Le fœtus recycle ensuite le liquide
amniotique en l’ingérant et cette molécule peut alors être réabsorbée. Ces substances,
comme les pénicillines, peuvent s’accumuler dans le liquide amniotique (Heikkilä, 1994).
Les composés hydrophobes sont surtout éliminés par métabolisation par le foie fœtal et
le placenta, mais les mécanismes en jeu sont rapidement saturés (Heikkilä, 1994).
Le fœtus est particulièrement sensible à certains xénobiotiques, entre autres à cause
d’une barrière hémato-méningée plus perméable que chez l’adulte (Heikkilä, 1994).

3.3.2. Métabolisme placentaire

Le placenta contient des enzymes de catalyse de la phase I et de la phase II. Leurs
concentrations évoluent en cours de gestation (Tetro, 2018).
Les enzymes de la phase I correspondent notamment aux cytochromes P450 et sont
impliquées dans des réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse (Tetro, 2018). Elles
semblent avoir une action significative pour un faible nombre de xénobiotiques. Elles
peuvent les activer et les rendre toxiques pour le fœtus ou au contraire les métaboliser en
composés inactifs (Syme, 2004).
Peu de réactions de la phase II semblent avoir un impact sur des xénobiotiques.
Cependant, certains composés glucuronidés, comme l’olanzapine, pourraient être
significativement moins transférés au fœtus que sous leur forme initiale (Syme, 2004).
Il semblerait toutefois que le rôle métabolique du placenta sur l’exposition fœtale aux
xénobiotiques soit secondaire en comparaison avec celui du foie maternel (Tetro, 2018).

3.4. Bilan des modifications pharmacocinétiques concernant

l’amoxicilline durant la gestation
Les principes généraux de transfert de molécules à travers le placenta sont de mieux en
mieux connus, mais il est difficile de prédire de façon théorique le passage de l’amoxicilline.
Actuellement, il est impossible d’affirmer qu’il existe un transporteur placentaire prenant
en charge cette molécule. Sachant qu’il s’agit qu’une petite molécule hydrophile, l’existence
d’un tel transporteur aurait un rôle majeur sur son passage de la barrière placentaire (Staud,
2012). Il est également difficile de prédire s’il existe une différence interspécifique notable
entre la femme et la brebis concernant le passage de cette molécule.

36
4. UTILISATION DE L’AMOXICILLINE DURANT LA GROSSESSE CHEZ LA
FEMME

4.1. Traitement des affections du fœtus et de ses annexes

4.1.1. Traitement des affections du fœtus et de ses annexes lors de
Rupture Prématurée des Membranes
4.1.1.1. Présentation de la Rupture Prématurée des Membranes
La rupture prématurée des membranes, appelée Preterm Pre-labour Rupture Of
Membranes en anglais (PPROM), correspond au déchirement des membranes fœtales avant
le déclenchement du travail, à moins de 37 semaines de grossesse (ACOG, 2018). Elle
concerne en moyenne 3% des 4 millions de grossesses annuelles aux USA (Martin, 2018 ;
Mercer, 2003).
Ce phénomène est associé à une perte de liquide amniotique, qui entraîne un
oligohydramnios lorsqu’elle est massive. L’amnios perd son étanchéité et une contamination
bactérienne devient possible (Mercer, 2003).
Si cette rupture intervient près du terme, elle pose peu de problèmes car le travail se
déclenche dans la majorité des cas dans les 28h qui suivent (ACOG, 2018 ; Mercer, 2003). Le
cas qui nous intéresse est celui d’une rupture précoce, avant la 34 e semaine de grossesse. Le
déclenchement de l’accouchement impliquerait alors une naissance prématurée, sachant
que le prématuré est considéré comme non viable avant 24 semaines de grossesse
(Margato, 2012). D’autre part, la poursuite de la grossesse n’est pas sans risque : elle
augmente la probabilité d’infection intra-utérine. Le choix d’une prise en charge
conservatrice ou du déclenchement du travail dépend donc de l’évaluation des bénéfices et
des risques.

4.1.1.2. Incidence des infections intra-utérines

Les infections intra-utérines atteignent 13 à 60% des femmes enceintes atteintes de
PPROM (Mercer, 2003). L’oligohydramnios est un facteur favorisant de développement
d’une infection intra-amniotique (Gomez, 1997). Les PPROM plus précoces sont également
davantage sujettes aux infections, comme l’indique la tendance sur le graphique suivant
(figure 12) (Ramsey, 2005).

37
Figure 12 : Incidence des chorioamnionites lors de PPROM, en fonction de l’âge de grossesse. D’après Ramsey
(2005).

L’infection peut se manifester notamment par une chorioamnionite, en touchant les

membranes placentaires, ou une endométrite en atteignant la muqueuse utérine. Le fœtus
et la mère sont alors tous deux exposés aux agents pathogènes. Cette affection augmente la
morbidité maternelle et fœtale.

4.1.1.3. Conséquences des PPROM

Mercer (2003) a établi l’évolution des morbidités fœtales majeures les plus fréquentes en
fonction du nombre de semaines de grossesses à la naissance, chez des femmes atteintes de
PPROM (figure 13).

Figure 13 : Graphique représentant la morbidité aiguë en fonction de l’âge gestationnel à la naissance, parmi les
nourrissons ayant survécu. Les résultats ont été obtenus à partir de l’évaluation de 8523 accouchements entre
1997 et 1998 dans le Tennessee. D’après Mercer (2003).

On constate qu’avant la 32e semaine de grossesse, le nouveau-né prématuré a plus de

30% de chances de présenter une détresse respiratoire. De même, un accouchement avant

38
la 30e semaine implique un risque plus important d’hémorragie intra-ventriculaire,
d’entérocolite nécrosante et de sepsis néonatal (Mercer, 2003). Les trois premières
complications sont partiellement prévenues par l’administration anténatale de
glucocorticoïdes (ACOG, 2018).
La réduction de la survenue de ces quatre complications est aussi possible en prolongeant
la grossesse grâce à une prise en charge conservatrice, lorsque la PPROM survient avant 34
semaines de grossesse (ACOG, 2018). Cependant, dans 50 à 60% des cas, ce prolongement
de grossesse dure moins d’une semaine (Mercer, 2003).
Le prolongement de grossesse entraine une augmentation du risque de chorioamnionite.
Cette infection fait croître le risque de morbidité néonatale en comparaison avec une
PPROM simple. Ainsi, dans une étude portant sur 430 cas de PPROM enregistrés entre 1998
et 2000 en Alabama, des morbidités majeures sont présentent dans 55% des cas infectés
contre 18% des cas sans infection (Ramsey, 2005). En effet, en comparaison avec des
PPROM simples, les chorioamnionites cliniques augmentent significativement le taux de
sepsis néonatal (8,5% au lieu de 1,9%) et de score Apgar (score qui évalue la vitalité du
nourrisson) faible à 5 minutes de vie (72% contre 55%) (Dexter, 1999). Le risque de troubles
du développement neurologique est également majoré. Les anomalies engendrées peuvent
alors avoir un effet sur le long terme (Mercer, 2003).

Parce qu’elle favorise entre autres les naissances prématurées et les infections intra-
utérines, la PPROM est à l’origine d’une hausse de la mortalité néonatale.
Par ailleurs des complications maternelles peuvent également être observées, parmi
lesquelles : des infections, des rétentions placentaires, et plus marginalement des sepsis
(ACOG, 2018 ; Mercer, 2003).
Afin de prolonger la grossesse tout en limitant la morbidité maternelle et fœtale causée
par une infection intra-utérine, une antibioprophylaxie est aujourd’hui recommandée
(ACOG, 2018 ; Mercer, 2003). Cependant, des protocoles se sont révélés inefficaces et ont
laissé penser que l’administration d’antibiotiques était inutile dans ce contexte (Ramsey,
2005).

4.1.1.4. Microorganismes impliqués

Gomez (1997) décrit quatre voies de contamination intra-utérine possibles en absence de
lésion du placenta. La voie principale est la voie ascendante depuis le vagin. La colonisation
passe alors par l’endocol, la cavité utérine, puis traverse la paroi placentaire avant
d’atteindre le liquide amniotique, sans passer par le sang. Or, la barrière placentaire n’est
plus complètement intègre après la survenue d’une PPROM, et cela facilite la contamination
fœtale. Les autres voies de contamination sont : la dissémination hématogène, la
contamination à partir de la cavité péritonéale, et enfin la voie iatrogène (lors d’une
amniocentèse par exemple).

Dans la majorité des cas, l’infection est multibactérienne et la concentration en germes

est de l’ordre de 105 unités formant colonie par millilitre (UFC/mL) (Gomez, 1997). Une
étude menée par Saghafi (2018) sur 200 patientes souffrant de PPROM a révélé la présence
de germes dans l’endocol dans 68% des cas. Les principaux détectés étaient :

39
  Des Staphylocoques à coagulase négative
 Escherichia coli
 Enterococcus sp.
 Candida sp.
 Des Streptocoques du Groupe B, soit Streptococcus agalactiae
Zareba (2016, 2017) a détecté les mêmes microorganismes (excepté les staphylocoques)
dans l’endocol de femmes saines enceintes à terme. Ils appartiendraient donc à la flore
habituelle.
Par ailleurs, Chlamydia trachomatis, une bactérie non Gram intracellulaire, est également
plus fréquemment retrouvée en cas de PPROM. Alger (1988) rapporte dans son étude une
positivité de 44% parmi 52 femmes atteintes de PPROM contre 15% dans le groupe contrôle.
Il pourrait s’agir d’un facteur favorisant le développement d’une PPROM. Il a été rapporté un
cas de pneumonie provoquée chez le nourrisson par cet agent pathogène lors de
contamination de la mère (Gomez, 1997).

Dans l’étude de Saghafi (2018), la découverte de germes dans l’endocol était corrélée
dans 3% des cas à une bactériémie chez le nourrisson. Cependant, pour les 6 cas de sepsis
néonatal identifiés, les agents pathogènes à l’origine de la contamination n’étaient pas les
mêmes que ceux détectés majoritairement chez leur mère (figure 14). Ils étaient répartis de
la façon suivante :
 Bacilles Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) : 67 %
 Coques Gram positif (staphylocoque) : 17%
 Candida : 17%.

Figure 14 : Comparaison des cultures sur sang du nouveau-né et de prélèvement sur l’endocol maternel dans les 6
cas de sepsis néonatal détectés dans l’étude de Saghafi (2018).

D’après les résultats obtenus par Saghafi (2018), les germes les plus pathogènes pour le
nouveau-né ne sont pas les plus fréquemment retrouvés dans les cultures issues de
prélèvement de l’endocol. Par ailleurs, malgré la rupture de la barrière placentaire, la
contamination ascendante jusqu’au fœtus n’est pas systématique.

40
 Parmi les microorganismes capables de traverser des membranes fœtales intègres,
Zareba (2016, 2017) a détecté Enterococcus feacalis, Candida albicans et Morganella
morganii dans du liquide amniotique chez une femme ne souffrant pas de PPROM. A chaque
fois, la contamination était faite par un seul agent pathogène.
Les streptocoques du groupe B présentent pour leur part un danger particulier de
transmission au moment de l’accouchement notamment. Ils peuvent provoquer des
infections majeures chez le nouveau-né. 10 à 30% des femmes seraient porteuses au niveau
de la zone ano-génitale. Une antibioprophylaxie contre les streptocoques du groupe B
durant l’accouchement est donc largement recommandée dans la communauté
d’obstétrique (ACOG, 2018 ; Saghafi, 2018).

D’autres agents pathogènes susceptibles de compliquer la grossesse ont été étudiés.

Ainsi, Kwak (2014) s’est intéressé à la présence de mycoplasmes génitaux chez des patientes
atteintes de PPROM ou dont l’accouchement est prématuré. 62,5 % des 179 patientes en
étaient porteuses, dont :
 Ureaplasma urealyticum chez 99 femmes
 Mycoplasma hominis chez 13 femmes, toujours en association avec l’uréaplasme. Sa
présence était corrélée à des complications plus sévères.

Finalement, l’antibioprophylaxie idéale devrait cibler les germes capables d’aggraver le

pronostic :
 des bactéries de type coque Gram positif (Staphylocoques à coagulase négative et
Streptocoques du Groupe B, Enterococcus faecalis)
 des bactéries de type bacille Gram négatif (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae)
 des mycoplasmes (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis)
 des levures (Candida sp.)
 Chlamydia trachomatis, qui doit être dépistée au préalable.
Le protocole de prise en charge de la PPROM émis par Mercer (2003) recommande
d’ailleurs le dépistage de Chlamydia trachomatis et du streptocoque du groupe B.

Le spectre d’action de l’amoxicilline couvre les coques à Gram positif et les bacilles à
Gram négatif extracellulaires (Geddes, 2010).
Cependant, des résistances à l’amoxicilline sont rapportées chez les bactéries décrites
plus haut. La résistance aux béta-lactamines des souches de Staphylococcus aureus est
notamment approchée par la détection de résistance à la méthicilline, une pénicilline M. En
Europe en 2018, 16% des souches étudiées étaient des SARM. Concernant E. coli, 57% des
souches impliquées lors d’infections étaient résistantes aux pénicillines du groupe A en 2018
en Europe. Quant à Klebsiella pneumoniae, elle est intrinsèquement résistante aux
Pénicillines A (European Centre for Disease Prevention and Control : ECDC, 2019).
Les levures et les mycoplasmes ne sont pas sensibles à l’amoxicilline. L’amoxicilline
utilisée lors de PPROM devra donc être couplée à un autre antibiotique pour étendre le
spectre d’action.

41
 Il faudrait donc que la concentration en amoxicilline dans le liquide amniotique et dans le
sang fœtal soit suffisante pour lutter contre une contamination de Streptocoques du groupe
B, principalement. Compte-tenu des résistances existantes, il semble compromis de cibler les
staphylocoques à coagulase négative, les entérocoques et Escherichia coli avec l’amoxicilline
seule.

4.1.1.5. Traitement conventionnel à base d’amoxicilline

Plusieurs chercheurs regrettent encore le manque d’informations sur des protocoles
adaptés à la PPROM (Heikkilä, 1994 ; Maki, 2020). Bien qu’il n’existe pas encore de
consensus concernant l’antibioprophylaxie à appliquer, le comité américain d’obstétriciens
propose un même protocole comprenant de l’amoxicilline (ACOG, 2018 ; Mercer, 2003 ;
Yudin, 2017). Il consiste en :
o 2g d’ampicilline et 250mg d’érythromycine injectées toutes les 6h par voie
intraveineuse, pendant 48h
o Puis 250mg d’amoxicilline et 333mg d’érythromycine administrées toutes les 8h par
voie orale pendant 5 jours
Cette association d’antibiotiques semble faire diminuer la morbidité néonatale et
maternelle.
Il a été constaté que le traitement par association d’amoxicilline et d’acide clavulanique
augmente le risque d’entérocolite nécrosante chez le nouveau-né. Son utilisation n’est donc
pas recommandée alors qu’il permettrait de traiter aussi certains E. coli et staphylocoques
résistants (ACOG, 2018 ; Mercer, 2003 ; Yudin, 2017).

42
 4.1.2. Traitement de la listériose chez la femme enceinte
4.1.2.1. Présentation de la listériose
Les présentations cliniques de la listériose sont variées. La forme clinique chez les
individus en bonne santé correspond à une atteinte digestive et fébrile auto-résolutive. Des
formes invasives se développent davantage chez des individus immunodéprimés et peuvent
mener à des atteintes associées à la grossesse, des atteintes nerveuses centrales ou des
bactériémies (Hernandez-Milian, 2014).
La durée d’incubation est variable. Elle est d’environ 27 jours chez la femme enceinte
(Hernandez-Milian, 2014). La majorité des femmes enceintes infectées manifeste de la
fièvre voire un syndrome grippal. Un tiers d’entre elles est cependant asymptomatique.
Cette clinique non spécifique complique le diagnostic (Lamont, 2011).
Listeria monocytogenes est capable de traverser la barrière placentaire, mais n’atteint pas
systématiquement le fœtus. Le pronostic pour le fœtus est plus sombre si la contamination a
lieu en début de grossesse. Les principaux effets d’une listériose sur la grossesse sont un
accouchement prématuré, une souffrance fœtale, la naissance d’un mort-né ou un
avortement (Lamont, 2011).

4.1.2.2. Enjeux
Il s’agit d’une importante zoonose alimentaire, particulièrement liée à la consommation
de produits à base de lait cru, de viande ou fruits de mer non cuits (Hernandez-Milian,
2014). L’exposition aux Listeria spp. est fréquente, avec une détectée chez 70% de la
population (sauf femmes enceintes) dans des prélèvements répétés de selles. Cependant, la
présence à un instant « t » est bien moindre : 3,9% femmes enceintes en bonne santé ont
été positives sur échantillon rectal, et 0,13% sur échantillon vaginal parmi les 750 inclues
dans une étude (Lamont, 2011).
Malgré cette exposition majeure, les cas cliniques sont sporadiques. En France 0,4 cas de
listériose pour 100 000 habitants ont été recensés en 2011 dans la population générale. Il y a
parfois des pics d’infection. La listériose clinique atteint principalement les personnes
immunodéprimées, âgées, et les femmes enceintes. Ainsi, la prévalence clinique chez la
femme enceinte est 18 fois plus importante que dans le reste de la population (12 cas pour
100 000 habitants). Cela représente 16 à 26 % des listérioses cliniques (Charpentier, 1999 ;
Lamont, 2011 ; Hernandez-Milian, 2014).
Aucun vaccin n’existe à ce jour, il est donc important de mettre en place des mesures
d’hygiène adaptées pour limiter le risque de contamination (Lamont, 2011).

4.1.2.3. Microorganisme impliqué

Quatre espèces de Listeria peuvent infecter l’homme, la plus fréquente est Listeria
monocytogenes. Il s’agit d’un bacille à Gram positif, motile, flagellé et non sporulé. Il est
capable de se multiplier en milieu aérobie ou microaérobie, de 3 à 45°C avec un pH allant de
5,6 à 9,6 (Lamont, 2011 ; Hernandez-Milian, 2014).
Cette bactérie est sensible à l’amoxicilline (Geddes, 2010). Selon Madeo (2014), L.
monocytogenes présente rarement des résistances aux antibiotiques, bien qu’elles soient de
plus en plus fréquentes.

43
 Par ailleurs, Listeria sp. est un agent pathogène intracellulaire facultatif. En effet, elle peut
se trouver libre dans le milieu extracellulaire ou bien se multiplier dans le cytosol de diverses
cellules, telles que les macrophages ou les cellules épithéliales. Puis elle se propage de
cellule à cellule, sans passer par le milieu extracellulaire. Ce processus la protège de certains
antibiotiques et du système immunitaire (Lamont, 2011).

4.1.2.4. Traitement conventionnel avec l’amoxicilline

Compte-tenu du comportement de Listeria sp., l’antibiotique utilisé devrait avoir une
distribution intracellulaire et être actif dans ce milieu. Cependant, malgré une diffusion
intracellulaire modérée, les pénicillines permettent d’atteindre des résultats plus
satisfaisants que d’autres classes d’antibiotiques (chloramphénicol, quinolones,
céphalosporines) tout en étant sûres d’utilisation (Lamont, 2011).
La littérature cite le plus souvent la pénicilline G ou l’ampicilline comme béta-lactamines
de choix (Charpentier, 1999). Ainsi, Lamont (2011) présente comme recommandations en
première intention une cure d’ampicilline d’au moins 6g par jour par voie intraveineuse
pendant 14 jours.
Les recommandations de la Fédération Française d’Infectiologie émises en 2019 sont de
traiter les suspicions de listériose avec de l’amoxicilline à 200 mg/kg/jour par voie
intraveineuse, répartie en 4 à 6 perfusions ou en perfusion continue, pendant 14 à 21 jours.
Cette dose est plus élevée que celle utilisée en routine selon l’AMM (de 250 à 2000mg au
total par administration, jusqu’à 3 fois par jour). Il est possible de complémenter le
traitement avec de la gentamicine à 5 mg/kg/jour par voie intraveineuse pendant 5 jours
pour obtenir une action synergique, dont l’efficacité a seulement été prouvée in vitro
(Alfandari, 2019 ; Lamont, 2011).

44
 4.2. Traitement des affections de la mère
4.2.1. Types d’affections
Les indications d’utilisation de l’amoxicilline chez l’adulte sont nombreuses. Le tableau
suivant figure sur le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) d’une spécialité orale
d’amoxicilline, en médecine humaine (Clamoxyl®, 1 g comprimé dispersible). Il présente les
indications couvertes par l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les posologies
associées (figure 15).

Figure 15 : Indications thérapeutiques de l’amoxicilline orale chez l’adulte dans les RCP du Clamoxyl® (1 g,
comprimé dispersible)

Les prescriptions couvrent majoritairement des infections de la sphère ORL, des voies
respiratoires et de l’appareil urinaire. Ceci représente les utilisations les plus fréquentes de
l’amoxicilline durant la grossesse.
Selon le RCP du Clamoxyl®, l’usage de l’amoxicilline est recommandé pour traiter la
bactériurie asymptomatique gravidique. La Société de Pathologie Infectieuse de Langue
Française confirme dans ses recommandations de bonne pratique émises en 2015 (Caron,

45
2015), qu’il s’agit de l’antibiotique de choix, bien qu’il faille attendre les résultats d’un
antibiogramme pour mettre en place un traitement adapté.
Plus marginalement l’amoxicilline est indiquée lors d’atteinte digestive par Helicobacter
pylori, d’arthrites infectieuses, et de maladies systémiques telles que Lyme et la fièvre
typhoïde (RCP du Clamoxyl®).

4.2.2. Enjeux
La bactériurie est définie comme la détection dans deux analyses consécutives de 10 5
UFC/mL de bactéries identiques (Krcmery, 2001). La bactériurie asymptomatique a une
prévalence de 5% (Heikkilä, 1994) (de 2 à 15% selon Ipe, 2013) dans la population gravide,
comme dans le reste de la population (de 1 à 9%, selon Ipe, 2013).
La bactériurie, bien qu’asymptomatique, est préoccupante chez la femme enceinte car
elle peut se compliquer en pyélonéphrite aiguë dans 30% des cas, contre 2% pour les autres
femmes. Cette complication est probablement favorisée par le reflux vésico-urétéral
pouvant être présent à partir du second semestre. Une fois le rein atteint, les bactéries
peuvent se propager dans le sang et le fœtus peut être contaminé par voie hématogène
(Heikkilä, 1994). La bactériurie est donc prise en charge médicalement durant la grossesse.

Contrairement aux bactériuries asymptomatiques, les infections urinaires cliniques sont

trois fois plus fréquentes chez les femmes enceintes que dans le reste de la population. En
effet, des facteurs favorisants sont fréquemment rencontrés chez la femme enceinte : à
partir du second semestre de grossesse, l’utérus compresse l’appareil urinaire et engendre
une stase d’urine dans la vessie et un reflux possible dans les uretères. Par ailleurs,
l’apparition de glycosurie est fréquente chez la femme enceinte, ce qui favorise la
multiplication de germes (Delzell, 2000 ; Minardi, 2011).
Ces infections du tractus urinaire peuvent par ailleurs favoriser l’apparition d’une PPROM.
Elles peuvent aussi entrainer une contamination du fœtus par voie ascendante (Heikkilä,
1994).

Les atteintes respiratoires sévères, dont la pneumonie, sont plus préoccupantes chez la
femme enceinte que dans la population générale. En raison des adaptations du système
cardio-vasculaire et respiratoire, elle est plus facilement sujette à la décompensation. Une
bactériémie peut venir assombrir le pronostic dans 25 à 70% des cas. Il en résulte une
mortalité de 30% en absence de traitement lors de pneumonie durant la grossesse. Il en
résulterait également 70% d’accouchement prématurés avec des nourrissons de plus faible
poids (Graves, 2010 ; Ramsey, 2001).

De façon plus générale, les infections maternelles pouvant être à l’origine d’une
bactériémie présentent un danger pour le fœtus. Il est donc important de réaliser un bon
suivi médical de la mère et de traiter ses infections avec une antibiothérapie adaptée.

46
 4.2.3. Germes impliqués
4.2.3.1. Infections urinaires et bactériuries asymptomatiques
Les infections urinaires sont des conséquences de bactériuries asymptomatiques. Dans
une revue portant sur les bactériuries asymptomatiques, Ipe (2013) répertorie les principaux
germes impliqués en fonction de la population atteinte (figure 16).

Figure 16 : Répartition de l’étiologie en fonction de la population touchée par des bactériuries asymptomatiques.
D’après Ipe (2013).

Les principales bactéries détectées chez la femme enceinte sont :

o Escherichia coli, à 86 %
o Streptococcus agalactiae, à 26 % (streptocoque du groupe B)
o Staphylococcus aureus, à 24 %
o Klebsiella pneumoniae, à 16 %
o Gardnerella vaginalis, à 15 %
o Ureaplasma ureaolyticum, à 15%

On constate que les agents infectieux en jeu ici sont semblables à ceux causant les
chorioamnionites et sepsis (Saghafi, 2018).
La prévalence des bactériuries à streptocoques du groupe B est beaucoup plus
importante que pour le reste de la population. Elles posent davantage de problèmes et
peuvent notamment entrainer un sepsis néonatal. Un traitement est donc recommandé dès
lors que ces bactéries sont détectées (Ipe, 2013).

47
 Pour les autres bactéries impliquées, l’antibiothérapie est recommandée pour toute
concentration au-delà de 105 UFC/mL. Pour une concentration inférieure, il n’y a
actuellement pas de preuves d’un intérêt à mettre en place un traitement (Ipe, 2013).

4.2.3.2. Infections des voies respiratoires supérieures

Nous nous contenterons par la suite d’évoquer les principales infections respiratoires
susceptibles d’être rencontrées chez la femme enceinte. Ces affections tiennent leur
importance de leur fréquence ou de leur gravité. Les affections d’origine virale sont
nombreuses, mais des surinfections bactériennes peuvent se développer.

4.2.3.2.1. Rhinite de grossesse

Les rhinites de grossesse désignent les rhinites survenant après 6 semaines
d’aménorrhées. Elles sont favorisées par les modifications hormonales et peuvent atteindre
20% des grossesses (Ellegard, 2003).
L’atteinte en soit est légère : il s’agit d’une congestion nasale. Cependant, elle peut avoir
un impact important sur l’issue de la grossesse, avec un score Apgar plus faible à la naissance
et des retards de croissance fœtale (Ellegard, 2003). La rhinite peut par ailleurs se
compliquer en sinusite (Gwaltney, 1981).
Aucun traitement antimicrobien n’est nécessaire pour la rhinite, contrairement à la
sinusite. La principale difficulté concernant le choix thérapeutique repose dans le fait que
chez la femme enceinte, la rhinite et la sinusite sont confondues cliniquement (Ellegard,
2003).

4.2.3.2.2. Sinusite
On ne s’intéresse ici qu’aux formes aiguës de sinusite. Plus de la moitié d’entre elles est
causée par Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenza (bacille à Gram négatif). Ces
sinusites peuvent alors être traitées par des béta-lactamines, dont l’amoxicilline (Hamory,
1979).
Environ 10% de ces infections sont provoquées par des bactéries anaérobies, souvent
issues d’infections dentaires. Il s’agit de Fusobacterium spp., Streptocoques anaérobies et
Bacteroides (Gwaltney, 1981). Une part non négligeable correspond aussi à des sinusites
virales, parfois surinfectées (Hamory, 1979).
Cependant, les études prises en compte ici datent des années 1980 et les résistances
bactériennes envers l’amoxicilline ont pu augmenter depuis.

4.2.3.2.3. Exacerbation aiguë de bronchite chronique

La répartition des étiologies de ce type de bronchite est présentée en figure 17. Ces
infections sont dues à des bactéries aérobies pour 45% d’entre elles (Brunton, 2004).

48
Figure 17 : Proportions des différentes étiologies de l’exacerbation aiguë de bronchite chronique. D’après Brunton
(2004).
Les principales bactéries aérobies relevées par Brunton (2004) sont :
o Streptococcus pneumoniae. Le traitement de choix est à base de pénicillines.
o Haemophilus influenza. Elle fait partie du spectre d’action de l’amoxicilline mais en
résistance croissante du fait de la production d’une béta-lactamase (Geddes, 2010).
o Moraxella catarrhalis. De même, cette bactérie appartient au spectre d’action de
l’amoxicilline mais de plus en plus de souches sont productrices de béta-lactamases
(Geddes, 2010).
o Pseudomonas aeruginosa (naturellement résistante à l’amoxicilline) et des bacilles à
Gram négatif, associés à une forme plus grave
10% des cas sont la conséquence d’une infection par une bactérie atypique,
majoritairement Chlamydia pneumoniae. Les infections virales représentent 30% des
affections (Brunton, 2004).

4.2.3.2.4. Pneumonie
Les pneumonies ont une faible prévalence et touchent moins de 1% des grossesses mais
représentent une atteinte sévère (Ramsey, 2001). La forme la plus fréquente de pneumonie,
la pneumonie communautaire, a la même prévalence chez les femmes enceintes que dans le
reste de la population, à environ 0.6% (Graves, 2010).
Parmi les bactéries les plus souvent impliquées (Brown, 2012 ; Graves, 2010 ; Ramsey,
2001) :
 Streptococcus pneumoniae est impliquée dans 50% des pneumonies chez les femmes
enceintes. Le traitement de choix est à base de pénicillines.
 Haemophilus influenza est la seconde bactérie la plus fréquemment détectée lors de
pneumonie communautaire. Elle est cependant de plus en plus fréquemment
résistante à l’amoxicilline (Geddes, 2010).
 Une forme atypique, correspondant à 10% des pneumonies, peut être provoquée par
Mycoplasma pneumoniae. Ici, un traitement à base d’amoxicilline se révèle inutile.
 Staphylococcus aureus est présent dans le cadre de pneumonie chez des individus
immunodéprimés ou avec surinfection. Ses résistances aux pénicillines sont de plus
en plus répandues (ECDC, 2019).
 De nombreux autres agents infectieux et opportunistes peuvent se multiplier lors
d’une pneumonie.

49
 Un diagnostic précoce suivi de la mise en place d’une antibiothérapie adaptée est
indispensable, et permet de s’orienter vers un bon pronostic.
Concernant l’ensemble des infections respiratoires, un traitement probabiliste à base
d’amoxicilline, qui atteint les principaux germes en cause, peut être mis en place en
attendant des résultats d’antibiogramme afin d’adapter au mieux l’antibiothérapie.

4.2.4. Traitement conventionnel à base d’amoxicilline

Comme spécifié dans le RCP du Clamoxyl®, différents protocoles peuvent être appliqués
selon l’infection en jeu. Le plus utilisé est d’administrer 500 mg d’amoxicilline par voie orale
deux à trois fois par jour. Il est possible d’augmenter la dose à 1g par prise si l’infection est
sévère. La durée du traitement est laissée à l’appréciation du prescripteur et il est
recommandé de la choisir pour être la plus courte possible (RCP du Clamoxyl®). Aucune
durée optimale de traitement n’a été établie pour le moment (Ipe, 2013).
Par ailleurs, un dépistage de routine de la bactériurie asymptomatique par culture sur
prélèvement d’urine est recommandé de 12 à 16 semaines de grossesse, pour faciliter le
traitement et limiter les complications (Ipe, 2013).

50
5. UTILISATION DE L’AMOXICILLINE DURANT LA GESTATION CHEZ LA
BREBIS

Le RCP du Clamoxyl® Longue Action cite comme indications pour l’espèce ovine les
« infections respiratoires dues aux bactéries Gram positif ou aux pasteurelles ». Le RCP du
Clamoxyl® Suspension ajoute également comme indication dans l’espèce ovine les
« infections digestives dues aux entérobactéries ».

La conduite d’élevage tient une place centrale en médecine des Ruminants. Un

environnement de qualité dégradée constitue un facteur favorisant pour de nombreuses
affections. Dans un souci de réduction de consommation d’antibiotiques, on recommande
aujourd’hui d’agir autant que possible sur ce levier pour prévenir et réduire les problèmes
rencontrés. L’autre axe mis en avant est celui de la vaccination. Ceci limite les cas de figure
dans lesquels les antibiotiques sont utilisés en élevage ovin (Scott, 2011 ; Lacasta, 2019 ;
Mearns, 2007).

5.1. Traitement du fœtus et de ses annexes

5.1.1. Les maladies infectieuses abortives chez la brebis
L’avortement a pour définition légale : « est considéré comme un avortement infectieux
l’expulsion d’un fœtus ou d’un animal mort-né ou succombant dans les douze heures suivant
la naissance, à l’exclusion des avortements d’origine manifestement accidentelle »
(Instruction technique DGAL/SDSPA/2015-463). Chez la brebis, l’avortement peut être
décrit comme l’expulsion du fœtus avant le 135e jour de gestation, c’est-à-dire avant qu’il ne
soit viable, sur une gestation de 148-150 jours (Fthenakis, 2012).

Les maladies infectieuses abortives ne sont pas couvertes par les AMM des spécialités à
base d’amoxicilline chez les ovins (RCP Clamoxyl® LA et Clamoxyl® Suspension) et il semble
en effet que l’intérêt de l’amoxicilline pour cette indication chez la brebis soit limité.
Le vétérinaire doit suivre la « cascade » de prescription prévue par l’article R 5143-4 du
Code de la Santé Publique pour les prescriptions hors AMM. Il a le droit de prescrire une
spécialité autorisée pour la même espèce mais pour une autre indication s’il n’existe pas de
médicament vétérinaire destiné à cette indication dans cette même espèce. Or il n’existe pas
d’AMM pour l’espèce ovine pour le traitement de la leptospirose et la listériose notamment,
donc l’utilisation de l’amoxicilline est autorisée dans ces cas-là.

Les maladies infectieuses abortives ont des causes variées chez la brebis. Selon des
données britanniques, présentées dans le diagramme suivant (figure 18), les avortements de
brebis sont le plus souvent attribués à la chlamydiose, à la toxoplasmose, à la
campylobactériose et à la listériose (Carson, 2018).

51
Figure 18 : Graphique de la répartition des principales étiologies d’avortements, selon les données nationales de
la base de données VIDA (Veterinary Investigation Diagnosis Analysis) au Royaume-Uni, entre 2011 et 2018.
D’après Carson (20018).

La majorité des infections abortives ne peut pas être traitée avec de l’amoxicilline.
Plusieurs cas de figure existent.
D’une part, certains agents infectieux abortifs de l’espèce ovine ne sont pas sensibles à
l’amoxicilline. Parmi eux se trouvent : Chlamydia sp., Mycoplasma spp., ainsi que des virus et
protozoaires (dont Toxoplasma sp.) (Geddes, 2010 ; Mearns, 2007). La localisation
intracellulaire des bactéries représente aussi un obstacle à l’action de l’amoxicilline. Cela
concerne principalement les bactéries intracellulaires obligatoires comme Mycoplasma spp.,
Chlamydia spp., Coxiella sp.. Le choix de l’amoxicilline lors d’infection par des intracellulaires
facultatives telles que Salmonella enterica subsp. Enterica ser. Abortusovis, Brucella sp., ou
encore Listeria sp. reste discutable.
D’autre part, il existe des affections abortives dont le traitement n’est pas envisagé d’un
point de vue pratique. En effet, certaines maladies sont difficilement détectables à temps
par manque de signes avant-coureurs. C’est le cas de la forme abortive de la listériose
(Mearns, 2007 ; Scott, 2007). Dans le cas de la campylobactériose, la guérison est spontanée
et les individus développent une immunité suffisante après infection (Mearns, 2007).
L’antibiothérapie a alors une utilité limitée et un poids financier non négligeable, en plus de
présenter des risques de développement de résistances au long terme.
Enfin, la législation française exclut le traitement d’infections classées parmi les Dangers
Sanitaires de première catégorie. Les affections concernées sont des zoonoses graves qui
présentent un danger pour la filière. C’est le cas de la brucellose (excepté celle causée par
Brucella ovis, qui ne provoque d’ailleurs pas d’avortement). Les brebis sont par conséquent
euthanasiées pour éviter la propagation de l’agent pathogène si elles sont détectées
positives lors de la surveillance sérologique programmée ou évènementielle (Castrucci,
Arrêté du 29 juillet 2013, Instruction technique DGAL/SDSPA/2015-463).
Nous pouvons ainsi constater que la majorité des infections abortives rencontrées ne
peuvent pas être traitées par l’amoxicilline.

52
 5.1.2. La listériose
5.1.2.1. Affection en cause
La listériose se manifeste principalement par une atteinte nerveuse centrale. Il existe plus
marginalement des formes digestives, septicémiques et abortives.
L’avortement se produit en général deux semaines après une contamination orale et fait
suite à une bactériémie entrainant une invasion du placenta. Il peut se produire à n’importe
quel stade de gestation, mais surtout durant le dernier mois. S’il a lieu près du terme,
l’agneau sera mort-né ou mourra rapidement d’une septicémie (Brugère-Picoux, 2008 ;
Mearns, 2007 ; Scott, 2007).
Chez la brebis, les signes cliniques précédant l’avortement peuvent être très discrets
(Mearns, 2007). On peut néanmoins constater une hyperthermie, un abattement, ainsi que
des écoulements vaginaux hémorragiques pendant plusieurs jours.

5.1.2.2. Enjeux
La listériose a été la quatrième cause d’avortements infectieux dans l’espèce ovine au
Royaume-Uni de 2011 à 2019, selon les données VIDA. Les cas sont généralement
sporadiques, avec moins de 2% du cheptel touché lorsqu’il est exposé à des facteurs
favorisants, tel qu’un ensilage trop peu acide. Cependant, la prévalence peut parfois
atteindre 10 à 30% du troupeau, en infectant particulièrement les animaux âgés de 1 à 2 ans
(Brugère-Picoux, 2008 ; Mearns, 2007 ; NADIS).
Par ailleurs, Listeria monocytogenes peut causer une zoonose alimentaire, transmise à
l’homme majoritairement par des produits à base de lait cru. Chez la femme enceinte,
l’infection peut compromettre l’issue de la grossesse (Hernandez-Milian, 2014 ; Scott,
2007).
Sachant que les signes avant-coureurs sont rares, une antibiothérapie prophylactique
peut être administrée aux brebis exposées lorsque la listériose a été diagnostiquée dans
l’élevage, mais la prévention tient une place plus importante dans la gestion de la listériose
(Mearns, 2007).

5.1.2.3. Microorganisme impliqué

Listeria monocytogenes provoque différentes formes de listériose, tandis que Listeria
ivanovii est uniquement à l’origine d’avortements chez les Ruminants (Mearns, 2007 ;
NADIS).
Il s’agit d’un bacille à Gram positif capable de se multiplier en milieu aérobie ou
microaérobie, de 3 à 45°C avec un pH de 5,6 à 9,6. Dans l’organisme, Listeria sp. se comporte
comme un intracellulaire facultatif. Elle peut se multiplier dans les monocytes et les
macrophages et contaminer les cellules de proche en proche (Hernandez-Milian, 2014 ;
Scott, 2007).
Listeria monocytogenes est sensible à l’amoxicilline et les résistances demeurent rares,
bien qu’en augmentation (Geddes, 2010 ; Madeo, 2014).

53
 5.1.2.4. Possibilité de traiter avec de l’amoxicilline
Selon Scott (2007), l’antibiotique de choix est la pénicilline G à forte dose (300 000 UI/kg
par voie intraveineuse le premier jour, puis 44 000 UI/kg une fois par jour pendant 5 jours).
Brugère-Picoux (2008) rapporte l’utilisation de l’association synergique d’ampicilline –
gentamicine comme traitement de première intention, comme Lamont (2011) le
recommande en médecine humaine. Tous deux présentent toutefois de nombreuses
alternatives. Il paraît donc possible d’appliquer un traitement similaire à base d’amoxicilline.

5.1.3. La leptospirose
5.1.3.1. Affection en cause
Plusieurs manifestations cliniques de la leptospirose sont rencontrées dans l’espèce
ovine. Leptospira interrogans de sérogroupe Sejroe et de sérovar Hardjo est une souche
presque exclusivement impliquée dans des troubles de la reproduction et des avortements.
Les autres sérovars sont à l’origine de présentations cliniques différentes, occasionnellement
abortives. La leptospirose étant souvent subclinique dans cette espèce, elle est
probablement sous-diagnostiquée. Elle serait également sous-diagnostiquée dans le cadre
des avortements qu’elle provoque (Ellis, 2015 ; Mearns, 2007).
L’animal se contamine par contact d’une plaie ou d’une muqueuse avec de l’urine
d’animal porteur. Les contaminations sont favorisées dans les milieux humides où des
rongeurs sont présents. Les leptospires peuvent ensuite se transmettre au sein du troupeau
par excrétion urinaire. Les ovins semblent rester porteurs au niveau rénal, ce qui favorise la
diffusion de la bactérie dans le cheptel. Les ovins pourraient eux-mêmes jouer un rôle de
réservoir pour le sérovar Hardjo (Ellis, 2015).
L’espèce ovine est considérée comme peu sensible à la leptospirose en comparaison aux
bovins et caprins (Leon-Vizcaino, 1987).

5.1.3.2. Enjeux
5.1.3.2.1. Epidémiologie
Sa prévalence chez les ovins en France ne semble pas avoir été documentée. Au
Royaume-Uni, sa répartition est sporadique (Mearns, 2007). Une étude épidémiologique a
été menée dans le Nord et le Centre de l’Italie entre 2002 et 2016 (Bertelloni, 2019) : des
prélèvements ont été réalisés sur des ovins en l’élevage ou à l’abattoir, sans symptômes
apparent. La séropositivité par Microscopic Agglutination Test (MAT) à un faible titre (de 1 :
100) était de 3,13% parmi les 2682 ovins testés. Ces animaux ont donc été précédemment
exposés à des leptospires.
Une publication plus ancienne de Leon-Vizcaino (1987) s’intéresse à la prévalence de
leptospires lors d’avortements en Espagne entre 1970 et 1985. Une bactériologie et de
l’immunofluorescence réalisées à partir d’organes fœtaux et du placenta, ainsi que la MAT
ont permis d’attribuer aux leptospires 1,7% des 973 foyers d’avortements.
Au sein d’un foyer, le taux d’avortements observés par Leon-Vizcaino (1987) dus aux
leptospiroses atteignait 33%. Ainsi, la leptospirose présente un enjeu économique à l’échelle
de l’élevage plus qu’à l’échelle nationale. Elle présente aussi un risque zoonotique (Ellis,
2015).

54
 5.1.3.2.2. Pathogénie
Les avortements à leptospirose surviennent majoritairement durant le dernier tiers de
gestation, mais Leon-Vizcaino (1987) a constaté des avortements à des stades très variés de
gestation avec les sérovars Pomona, Grippotyphosa et Icterohaemoragiae.
La présentation clinique classique de la leptospirose consiste en une insuffisance rénale et
hépatique, accompagnée de fièvre. Les symptômes peuvent différer selon le sérovar en
cause (Adler, 2010 ; Ellis, 2015).
Une bactériémie d’une semaine apparaît un à deux jours après le début de l’infection. Les
leptospires peuvent être retrouvés dans les produits d’avortement : le fœtus est contaminé
(Ellis, 2015 ; Leon-Vizcaino, 1987).
Il est envisageable de traiter les brebis gravides qui ont été fortement exposées à l’agent
pathogène pour réduire le taux d’avortements dans l’élevage. Leur vaccination est conseillée
pour réduire chroniquement les troubles de la reproduction (Ellis, 2015 ; Mearns, 2007).

5.1.3.3. Microorganisme impliqué

Les leptospires appartiennent aux spirochètes. Leur membrane a une structure proche de
celle des bactéries à Gram négatif : un LPS de structure presque semblable est présent dans
la membrane externe. Ce sont des bactéries ubiquistes au métabolisme aérobie strict. Elles
restent dans l’espace extracellulaire (Adler, 2010).
Les leptospires sont sensibles à l’amoxicilline (Geddes, 2010).

5.1.3.4. Traitement conventionnel à base d’amoxicilline

L’antibiotique de choix selon Ellis (2015) est l’association de pénicilline et de
streptomycine : leur association limiterait le risque de portage chronique rénal. Cependant,
l’usage de la streptomycine dans ce contexte parait surprenant au vu de sa toxicité rénale.
L’emploi d’amoxicilline est possible.

55
 5.2. Traitement de la brebis gravide
5.2.1. Antibioprophylaxie lors d’une chirurgie obstétricale
5.2.1.1. Enjeux
La césarienne est notamment pratiquée lors de dystocie chez la brebis. La dystocie
majore le risque d’infection intra-utérine et de septicémie. La réalisation d’une césarienne
augmente le risque de développer une infection sous-cutanée, intramusculaire, voire
péritonéale. Ces risques sont particulièrement marqués du fait des conditions opératoires
difficilement stériles (Phythian, 2019).
De plus, ce type de procédure est considérée comme propre – contaminée, car un organe
cavitaire est ouvert. Elle est susceptible d’entrainer une infection du site opératoire dans 3,5
à 4,5% des cas, selon une étude réalisées sur des chiens et des chats (Nelson, 2011).
L’administration per-opératoire d’antibiotique augmente le taux de survie par la suite. Le
choix et la durée de l’antibioprophylaxie est à adapter à la flore susceptible de contaminer la
plaie (Phythian, 2019 ; Nelson, 2011).

5.2.1.2. Microorganismes impliqués

5.2.1.2.1. Identification des microorganismes impliqués
Les contaminations susceptibles d’intervenir durant la chirurgie ont trois principales
origines (Burgess, 2019) :
 la flore endogène de la brebis, c’est-à-dire sa flore cutanée pour la césarienne. Il s’agit
de la principale source de contamination de la plaie.
 la flore exogène provenant des chirurgiens, soit leur flore cutanée (manuportée) et
respiratoire supérieure (aéroportée). La fréquence de ces contaminations est moindre
lors d’opérations viscérales. Cependant, leur rôle dans le développement ultérieur
d’un sepsis pourrait être majeur (Whyte 1991, 1992).
 la flore exogène provenant de l’environnement (aéroportée).

Concernant la flore endogène, la flore résidente cutanée de la brebis est celle qui nous
intéresse. Une publication américaine de 2014 a comparé la flore cutanée de moutons
fréquemment manipulés à celle de moutons qui l’étaient rarement (Haarstad, 2014). Dans
les deux cas, les principales bactéries trouvées sont :
 des Staphylocoques à coagulase négative à 30% (coques à Gram positif)
 Bacillus spp. à 27% (bacilles à Gram positif)
 Streptococcus spp. à 17 % (coques à Gram positif)
Cette population bactérienne est très majoritairement à Gram positif. Elle est proche de
celle retrouvée chez l’homme et les animaux de compagnie.

Pour ce qui est de la flore exogène manuportée par le chirurgien, elle se compose
majoritairement de bactéries à Gram positif. Les principales bactéries résidentes sont
(Chiller, 2001) :
 Staphylococcus spp (coque à Gram positif)

56
  Micrococcus spp (coque à Gram positif)
 Coryneformes (bacilles à Gram positif)

Par ailleurs, la flore du tractus respiratoire humain peut contaminer la plaie chirurgicale.
Charlson (2011) a réalisé des analyses PCR sur des prélèvements provenant de plusieurs
niveaux de l’arbre respiratoire de 6 volontaires sains. L’oropharynx et le nasopharynx ont
notamment en commun les bactéries suivantes, présentes en abondance :
 Streptococcaceae (coques à Gram positif)
 Veillonellaceae (bactéries à Gram positif anaérobies)

5.2.1.2.2. Sensibilité à l’amoxicilline des germes impliqués

L’antibioprophylaxie en cas de chirurgie obstétricale doit cibler les principales bactéries
susceptibles d’infecter la plaie, et prioritairement celles de la flore cutanée ovine.
Parmi elles, les bactéries suivantes sont sensibles à l’amoxicilline :
 Les streptocoques, qui produisent peu de béta-lactamases (Albrich, 2004 ; EUCAST)
 Les Bacillus spp. (Geddes, 2010)
 Les coques et bacilles à Gram positif, donc probablement les Coryneformes et
Micrococcus spp. (Geddes, 2010)
 Les bactéries anaérobies à Gram positif, donc probablement les Veillonellaceae
(Geddes, 2010)
La concentration en amoxicilline au niveau de la plaie devra donc être suffisante pour
atteindre la CMI de ces germes.

En ce qui concerne les staphylocoques, représentant une large part des bactéries
impliquées, leur sensibilité à l’amoxicilline est variable. Les souches productrices de
bétalactamases sont relativement fréquentes chez l’homme en Europe (16%), selon le
rapport de l’ECDC (2019).
Les résistances développées par les staphylocoques prélevés en élevage en France sont
suivies par le réseau Résapath. Entre 2005 et 2019, les Staphylocoques à coagulase négative,
prélevés sur des mammites bovines en France présentaient entre 61 et 77% de sensibilité à
la pénicilline G (figure 19). Il est toutefois possible que le profil de résistances diffère entre la
population de staphylocoques prélevés dans le cadre de mammite bovine et ceux présents
sur la peau du mouton.

57
Figure 19 : Evolution de la sensibilité des Staphylocoques à coagulase négative à la pénicilline G, à partir de
prélèvements de mammites bovines en France, de 2005 à 2019. (IC : intervalle de confiance). D’après Résapath,
Anses.

L’amoxicilline apporte donc une couverture des principales bactéries pouvant présenter
un danger lors de césarienne de brebis, malgré la présence de résistance possible chez les
staphylocoques. Une éventuelle association à l’acide clavulanique pourrait palier ces
résistances. Cet ajout doit être décidé en fonction de la balance bénéfices-risques.

58
 5.2.2. Infections respiratoires
5.2.2.1. Enjeux
Les maladies respiratoires ovines sont fréquentes et ont un impact économique non
négligeable sur la filière. De fait, cette affection augmente la mortalité dans le cheptel,
réduit le GMQ (Gain Moyen Quotidien) et la qualité des carcasses, et entraîne des frais
vétérinaires (Lacasta, 2019 ; Scott, 2011).
L’hyperthermie générée par une affection respiratoire bactérienne peut menacer l’issue
de la gestation et provoquer un avortement (Edwards, 2006). Il est donc crucial de traiter
ces maladies chez les brebis gravides qui présentent des signes cliniques.
La maîtrise de ces affections constitue aussi un enjeu de bien-être animal car elles
dégradent la qualité de vie (Scott, 2011).

5.2.2.2. Microorganismes impliqués

5.2.2.2.1. Identification des microorganismes impliqués
Les infections bactériennes représentent environ 60% des affections respiratoires dont le
diagnostic étiologique a été réalisé. Les affections respiratoires parasitaires, virales et
tumorales peuvent également être compliquées par des infections bactériennes secondaires
(Bell, 2008 ; Lacasta, 2019).
Dans une étude exposée par Lacasta (2019), des bactéries ont été isolées à partir des
différentes lésions pulmonaires constatées en abattoir en Espagne, sur la base de l’analyse
de 42 ovins de réforme. Le résultat des analyses est présenté en figure 20.

Figure 20 : Proportions des différentes bactéries isolées dans les lésions pulmonaires chez 42 ovins de réforme en
Espagne en 2017. Certaines lésions hébergeaient plusieurs bactéries différentes. D’après Lacasta (2019).

59
 La moitié des bactéries isolées étaient des Pasteurelles : Pasteurella multocida,
Mannheimia ovipneumoniae, Mannheimia haemolytica, Bibersteinia trehalosi. P. multocida
ne représentait cependant que 1,15% des diagnostics étiologiques réalisés entre 2002 et
2005 en Angleterre et au Pays de Galle (Bell, 2008).
Les pasteurelles sont des cocco-bacilles à Gram négatif immobiles, à métabolisme aéro-
anaérobie avec une croissance optimale à 37-40 °C. Dans l’organisme, ces bactéries
demeurent dans le milieu extracellulaire (Boyce, 2010).

Trueperella pyogenes correspond à un tiers des bactéries détectées à l’abattoir par

Lacasta (2019). Précédemment nommée Arcanobacterium pyogenes, il s’agit d’un cocco-
bacille pléomorphe à Gram positif immobile, non sporulé. Elle appartient à la flore
« cutanée, oropharyngée, respiratoire supérieure, urogénitale, et gastro-intestinale des
animaux » (Ribeiro, 2015). C’est un agent pathogène opportuniste qui peut causer des abcès
pulmonaires (Bell, 2008 ; Lacasta, 2019).

Escherichia coli est également fréquemment isolée à l’examen nécropsique. Ce bacille à

Gram négatif appartient au groupe des entérobactéries. Il fait partie de la flore commensale
digestive. Certaines souches pathogènes sont capables d’envahir les cellules épithéliales
(Kaper, 2004).

Mycoplasma ovipneumoniae a été recensée dans 5% des atteintes respiratoires selon les
données épidémiologique britanniques VIDA (Veterinary Investigation Diagnosis Analysis),
entre 2009 et 2016. Elles sont à l’origine de pneumonies chroniques dont la présentation
clinique devient plus sévère en cas de complication par des pasteurelles (Bell, 2008). Ces
bactéries sont peut-être absentes de la détection en abattoir espagnol par Lacasta (2019) à
cause de leur culture difficile.

5.2.2.2.2. Sensibilité à l’amoxicilline des germes impliqués

En pratique, le diagnostic étiologique est rarement réalisé car les présentations cliniques
sont communes et les examens complémentaires se révèlent souvent trop coûteux pour la
filière ovine (Scott, 2011). Le traitement mis en place est donc probabiliste et doit
idéalement permettre de couvrir les principales étiologies inclues dans le diagnostic
différentiel.

Parmi des bactéries potentiellement impliquées dans les affections respiratoires, les
suivantes sont réputées sensibles à l’amoxicilline :
 Les pasteurelles :
o Concernant Mannheimia haemolytica, les souches prélevées lors d’affectionss
respiratoires ovines en France entre 2009 et 2019 transmises au réseau
Résapath ont révélé entre 93 et 98% de sensibilité à l’amoxicilline. Timsit
(2017) a également détecté une faible résistance (<5%) à la pénicilline dans un
cheptel bovin fortement traité (figure 21).

60
 o Timsit (2017) n’a détecté aucune résistance à la pénicilline chez des
Pasteurella multocida isolées dans des prélèvements trachéaux de 317 bovins
en feedlot au Canada (figure 21). Les bovins traités étaient sains ou atteints de
complexe respiratoire bovin.

Figure 21 : Pourcentage de résistance aux antibiotiques, établie par microdilution, de souches de pasteurelles et
de Histophilus sp. prélevés par aspiration transtrachéale chez des bovins sains ou atteints du complexe
respiratoire bovin, dans un contexte de traitements antibiotiques fréquents. (PEN : pénicilline) D’après Timsit
(2017).

 Trueperella pyogenes :
Ribeiro (2015) a étudié la sensibilité de souches de Trueperella pyogenes prélevées
sur des lésions chez diverses espèces domestiques dans un hôpital vétérinaire
universitaire brésilien entre 2002 et 2012. Sur 56 souches testées, 53 (94,6%) étaient
sensibles à l’amoxicilline avec la méthode de test de diffusion sur disque.
Galàn-Relano (2020) a obtenu des résultats semblables en Espagne en étudiant au
total 96 souches prélevées sur des bovins, ovins et caprins, avec des affections
diverses. La sensibilité à la pénicilline était de 93,7%.

Escherichia coli présente un taux de résistance à l’amoxicilline non négligeable. En

élevage en France, entre 2008 et 2019, plus de 50% des souches analysées étaient
résistantes, qu’elles proviennent de prélèvements digestifs d’ovins, de veaux, ou d’affections
caprines. Les souches provenant de mammites colibacillaires bovines étaient à 25-33% de
résistances (Résapath).

Enfin, le spectre d’action de l’amoxicilline ne couvre pas les mycoplasmes (Geddes, 2010).
Mais le traitement à l’amoxicilline peut permettre d’éviter la colonisation secondaire par les
pasteurelles qui aggravent les signes cliniques. L’association de l’amoxicilline à un autre
antibiotique pour élargir le spectre d’action est envisageable.

61
 5.2.2.3. Possibilité de traiter avec de l’amoxicilline
Les traitements antibiotiques sont intéressants dans le cas d’épizootie ou d’atteinte d’un
individu de valeur avec un diagnostic suffisamment précis. Les avis divergent selon les
publications (Donachie, 2007 ; Scott, 2011).

Le volet préventif de la gestion de ces affections respiratoires est important pour en

réduire l’incidence et réduire les pertes. La vaccination est conseillée. Un vaccin inactivé
sous-unitaire est disponible contre les pasteurelles (Scott, 2011). Une bonne conduite
d’élevage limite aussi la survenue de ces troubles. Il est recommandé d’isoler les animaux
identifiés comme infectés (Bell, 2008).

5.2.3. Affections digestives

Bien que l’AMM de RCP du Clamoxyl® Suspension couvre également les « infections
digestives dues aux entérobactéries », ces affections ne sont rencontrées que
marginalement chez la brebis adulte en Europe.
Par exemple, les infections à Yersinia spp. sont peu fréquentes et se manifestent surtout
chez les jeunes ovins (Gumbrell, 2007).

62
 5.2.4. Affections du pied
5.2.4.1. Enjeux
Ces affections présentent aussi bien un enjeu économique que de bien-être animal. Au
Royaume-Uni, il a été estimé dans une étude de 2015 que 4,9% des brebis souffraient de
boiterie, sur la base de 1260 réponses à des questionnaires envoyés à des éleveurs (Winter,
2015). Cela entraînerait un coût de 24 à 80 millions de Livres pour la filière ovine
britannique.
Ces pertes s’expliquent par une réduction de la prise alimentaire car les animaux se
déplacent moins, une baisse du taux de reproduction, ainsi que l’augmentation du risque de
blessures et de myiases, et qu’une perte de valeur de la laine (Egerton, 2007).

5.2.4.2. Affection en cause : le piétin

Le piétin peut être à l’origine d’une boiterie sévère. A un stade précoce, il se présente
comme une dermatite interdigitée. En progressant, l’infection provoque une séparation de
la corne commençant médialement, à proximité de la sole (Duncan, 2019).
Le piétin est présent dans 80 à 95% des troupeaux britanniques, avec en moyenne une
prévalence de 5% par cheptel. Elle correspond à 70 voire 80% des boiteries rencontrées au
Royaume-Uni.
Le piétin doit être traité précocement pour de meilleurs résultats et pour limiter la
transmission au sein du troupeau. Il est recommandé de ne traiter que les animaux atteints
et d’éviter la métaphylaxie. L’association d’un traitement antibiotique local et systémique
permet d’être plus efficace.
Par ailleurs, pour être efficace à long terme, le traitement doit s’accompagner de
vaccination et de mesures de biosécurité (Duncan, 2019 ; Green, 2008 ; Green, 2017).

5.2.4.3. Microorganismes impliqués

Cette infection est majoritairement due à deux bactéries (Clifton, 2017 ; Duncan, 2019 ;
Egerton, 2007) :
 Dichelobacter nodosus, qui s’installe sur une peau fragilisée. C’est un bacille à Gram
négatif non sporulé et au métabolisme anaérobie. Jimenez (2004) a étudié sa
sensibilité aux antimicrobiens pour 69 souches prélevées sur des lésions de piétin
ovin. Au seuil de CMI fixé, les souches étaient respectivement sensibles à 71 et 74 % à
la pénicilline G et à l’ampicilline. La sensibilité à l’amoxicilline n’a pas été étudiée.
Green (2017) rapporte qu’aucune résistance n’a été détectée jusqu’alors pour cette
bactérie.

 Fusobacterium spp., dont F. necrophorum, qui aggraverait les lésions. Ce sont aussi
des bacilles à Gram négatif non sporulés au métabolisme anaérobie. Cette bactérie
est sensible à l’amoxicilline. Jimenez (2004) a obtenu une sensibilité aux béta-
lactamines de plus de 89% pour 108 souches prélevées sur des lésions de piétin ovin,
sauf pour l’ampicilline (65%). L’amoxicilline n’a pas été testée.

63
 5.2.4.4. Possibilité de traiter avec de l’amoxicilline
Duncan en 2012 a traité avec 15 mg/kg d’amoxicilline trihydratée longue action 195
agneaux croisés, atteints du piétin à l’engraissement. Aux semaines 0, 5 et 9, leur état a été
documenté et l’antibiotique leur a été injecté s’ils présentaient une atteinte podale.
Finalement, 81,5% des animaux touchés ont guéri du piétin avec une administration
d’amoxicilline (et sans vaccin). Le traitement a permis de passer de 47,1% de prévalence
dans le groupe à 18,5% à l’issue de l’étude. La vaccination, combinée à la même
antibiothérapie dans un autre groupe, a permis d’améliorer ces résultats. L’amoxicilline est
donc un bon candidat pour traiter le piétin.

Par ailleurs, selon son RCP, la Terramycine Longue Action (Oxytétracycline) injectable
dispose de l’indication « panaris interdigités dus à des germes sensibles à l’oxytétracycline ».
Bien qu’il n’y ait pas d’effet tératogénique déclaré, le passage de la barrière placentaire
entraîne « une coloration des dents et un ralentissement de la croissance fœtale ». Ces
effets justifient l’utilisation d’une autre molécule durant la gestation de la brebis, selon le
principe de la cascade.

5.3. Conclusion sur l’utilisation de l’amoxicilline chez la brebis

gravide
Les cas d’utilisation de l’amoxicilline pour traiter le fœtus ovin sont rares. Son usage est
cependant plus fréquent pour traiter l’ovin adulte, donc potentiellement la brebis gravide.
Les traitements administrés aux animaux d’élevages sont encadrés par la législation.
Ainsi, le schéma thérapeutique applicable est celui indiqué par les RCP. Ainsi, pour le
Clamoxyl® suspension, la posologie est : 7 mg/kg « une fois par jour […] pendant 3 à 5 jours,
par voie intramusculaire ». Le RCP du Clamoxyl® longue action recommande 15 mg/kg
« deux fois à 48h d’intervalle par voie intramusculaire ».

64
 ETUDE EXPERIMENTALE
6. OBJECTIFS DE L’ETUDE
Cette étude expérimentale a visé dans un premier temps à déterminer la concentration
en amoxicilline dans le plasma de brebis, le plasma fœtal et le liquide amniotique, 24h et 48h
après une administration d’amoxicilline longue action par voie intramusculaire, en fin de
gestation.
Ces données ont servi à étudier la diffusion de cet antibiotique de la mère au fœtus et à
proposer une extrapolation pour l’espèce humaine.
Les valeurs obtenues ont ensuite été utilisées pour prédire si la dose administrée lors de
protocoles conventionnels d’antibiothérapie était suffisante pour traiter des infections
courantes chez la femme enceinte et la brebis gestante.

7. MATERIEL ET METHODE
7.1. Animaux
Cette étude a été réalisée en parallèle d’une autre, qui évaluait l’impact d’une exposition
au Bisphénol S (BPS) à faible dose sur le métabolisme de brebis gravides. Elle portait
notamment sur la réponse insulinique du fœtus lors d’une hyperglycémie. La présence de
cette étude conjointe permet de comprendre le protocole auquel les brebis ont été
soumises.
Le projet a été déclaré au Comité d’Ethique « Toxcométhique » (Comité d’Ethique de
Pharmacologie-Toxicologie de Toulouse Midi-Pyrénées – n°86). Les expérimentations ont été
acceptées par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche sous le numéro
APAFIS#23515_2020010814364558.

Quarante-huit brebis de race Ile-de-France ont été réparties aléatoirement en 2 groupes

de 24 individus : un groupe de brebis grasses avec un objectif de Note d’Etat Corporel (NEC)
de 4, et un second, de brebis maigres avec une NEC cible de 2. Les rations alimentaires ont
donc été différenciées entre les deux groupes. Les brebis ont été entretenues à l’ENVT.
La moitié des brebis grasses et des brebis maigres, réparties aléatoirement, a reçu 0,05
mg/kg/j de BPS par voie sous-cutanée durant 103 jours de gestation (du 33e au 135e jour de
gestation). Les autres individus ont constitué le groupe témoin de l’expérimentation sur le
BPS et ont reçu quotidiennement le solvant par voie sous-cutanée pendant la même durée.
Les brebis ont été divisées en quatre lots comprenant chacun autant de brebis maigres
que de brebis grasses. Les gestations ont été espacées dans le temps entre les quatre lots
pour permettre une meilleure organisation. La répartition globale des brebis est récapitulée
dans le tableau 1.

65
Tableau 1 : Nombre de brebis dans les différents groupes : lots, état d’engraissement et exposition au BPS. Entre
parenthèses, nombre de brebis prises en compte à la fin des manipulations.
Brebis maigres Brebis grasses

BPS Contrôle BPS Contrôle

Lot 1 3 (2) 3 (2) 3 (2) 4 (4)

Lot 2 3 (2) 3 (3) 3 (3) 3 (3)

Lot 3 3 (3) 3 (3) 3 (3) 3 (3)

Lot 4 3 (2) 2 (2) 2 (2) 1 (0)

Total 23 (19) 22 (20)

Les brebis sont arrivées à l’ENVT le 20 et 22 août 2019 et la mise à la reproduction des
différents lots s’est étalée de septembre à novembre 2019.

Les brebis étaient logées dans 4 boxes (maigres + BPS, maigres + contrôle, grasses + BPS
et grasses + contrôle) jusqu’à leur chirurgie. Par la suite, elles ont été placées en box paillé
individuel. Les boxes ont été paillés quotidiennement et curés une fois par mois.
Les brebis avaient à disposition de l’eau et de la paille à volonté. Les concentrés ont été
distribués deux fois par jour et les refus ont été notés. Les deux rations étaient constituées
de la façon suivante :
- Pour le groupe gras : paille à volonté, 1 kg de concentré composé de 18 % de matière
azotée totale, 20g de complément minéral (25g à partir du 100 e jour de gestation)
- Pour le groupe maigre : paille à volonté, 350 g de concentré composé de 25 % de
matière azotée totale, 20g de complément minéral (25g à partir du 100e jour de
gestation)
Les rations ont été adaptées en cours de manipulation en fonction de la NEC atteinte par
les brebis.

Des chirurgies ont été effectuées entre le 120e et le 130e jour de gestation, soit entre
janvier et mars 2020. 24h heures avant la chirurgie, de l’amoxicilline longue action était
administrée par voie intramusculaire. Les prélèvements pour les dosages d’amoxicilline ont
été réalisés durant la chirurgie et 24h plus tard, comme précisé dans la figure 22.

Les brebis et leurs fœtus ont été euthanasiés à l’issue des manipulations.

66
Figure 22 : Schéma de l’organisation temporelle du projet

7.2. Amoxicilline
La spécialité d’amoxicilline utilisée était LongAmox®, commercialisée par Vétoquinol
(Magny Vernois, 70200 Lure, France) (RCP LongAmox®). Il s’agit d’une suspension
d’amoxicilline sous forme de trihydrate, concentrée à 150 mg/mL. C’est une forme longue
action qui peut être administrée toutes les 48h. La posologie recommandée est de 15 mg/kg
par administration.
Elle a été administrée en prophylaxie 24h avant la chirurgie et injectée par voie
intramusculaire. Pour faciliter la préparation des seringues, elle a été administrée à un
volume fixe en fonction du groupe d’engraissement : 10mL pour les brebis maigres et 12mL
pour les brebis grasses.

7.3. Intervention chirurgicale

Les brebis ont été opérées entre leurs 120e et 130e jours de gestation afin d’instrumenter
leur fœtus : des cathéters centraux ont été placés pour prélever du sang veineux et artériel
fœtal.

7.3.1. Préparation à la chirurgie

Les brebis ont reçu pour l’anesthésie :

67
 - Médétomidine (Domitor®) par voie intramusculaire pour la prémédication, 1h avant
la chirurgie
- Lidocaïne (Lurocaïne®, 10mL par brebis soit 200mg), en anesthésie traçante (au
niveau du site opératoire) en préopératoire immédiat
- Propofol (Propovet®, 10mL par brebis soit 100mg) par voie intraveineuse (après
fixation d’un cathéter jugulaire) pour l’induction
- Maintien de l’anesthésie gazeuse à l’isoflurane (à 2% en moyenne)
Le site opératoire a été nettoyé et désinfecté à la povidone iodée (Vétédine® Savon et
Solution).
En cours de chirurgie, de l’ampicilline (500mg) a été administrée dans le liquide
amniotique après réalisation des prélèvements.
Les brebis ont été monitorées pendant l’anesthésie, qui durait en moyenne 1h30.

7.3.2. Méthode chirurgicale

La chirurgie a consisté en une césarienne, durant laquelle les membranes fœtales ont été
ouvertes, puis la tête et le cou du fœtus ont été externalisés afin de placer deux cathéters
centraux.
La laparotomie a été effectuée sur le flanc gauche. La portion d’utérus dans laquelle se
situait la tête du fœtus a été externalisée et incisée. Puis les enveloppes fœtales ont été
ouvertes à distance des caroncules et des vaisseaux visibles. Les membranes ont ensuite été
maintenues de façon à limiter les pertes de liquide amniotique.
Par la suite, la peau du fœtus a été incisée en regard de la veine jugulaire et de la
carotide. Pour cela, chaque vaisseau a été ponctionné à l’aide d’une aiguille courbe, tout en
limitant l’afflux sanguin avec un fil en amont et en maintenant l’aval aligné avec un second
fil. Puis le cathéter a été inséré et fixé sur le vaisseau par ces deux fils avant d’être suturé
plus distalement à la peau du fœtus. La peau fœtale a ensuite été suturée et le fœtus
replacé dans l’utérus. Un surjet enfouissant a été réalisé à la fois sur l’utérus et l’ensemble
des enveloppes fœtales. Pour finir, les plans musculaires et cutanés ont été suturés un à un.
Les cathéters fœtaux ont été placés de manière à traverser toutes ces sutures, et ont été
cathéterisés dans le tissu sous-cutané pour aboucher au niveau du flanc de la mère, à
distance du site de laparotomie. Afin de maintenir leur stérilité, leur extrémité a été
recouverte de compresses imbibées de povidone iodée (Vétédine®Solution) et d’alcool dans
une poche plastique imperméable. Le tout a été maintenu en place et protégé par un boitier
solide positionné sur le bandage abdominal.
Cette mise en place des cathéters a impliqué par la suite un entretien quotidien,
consistant en la vérification de leur perméabilité ainsi que deux flushs successifs (1 mL de
NaCl 0.9% suivi de 1 mL de sérum physiologique hépariné) jusqu’à la fin des manipulations.

7.4. Prélèvements
Des prélèvements sanguins et de liquide amniotique ont été réalisés pendant et après la
chirurgie.
Durant la chirurgie (soit 24h post-injection d’amoxicilline), ont été prélevés :

68
 - 2 mL de sang maternel par ponction de la veine jugulaire
- 1 mL de sang fœtal par ponction dans le cathéter veineux jugulaire
- 1 mL de liquide amniotique par ponction dans la cavité amniotique
24h après la chirurgie (soit 48h post-injection d’amoxicilline) :
- 2 mL de sang maternel par ponction de la veine jugulaire
- 1 mL de sang fœtal par ponction dans le cathéter veineux jugulaire
Les prélèvements sanguins ont été placés dans des tubes contenant 2µL d’une solution
d’héparine à 5000UI/mL diluée à 10%, les prélèvements de liquide amniotique ont été mis
dans des tubes secs. Ils ont été maintenus dans de la glace pendant au maximum 30 min
avant centrifugation.
Les échantillons ont ensuite été centrifugés à 7000g à 4°C durant 10 minutes. Puis 200µL
de plasma (ou de surnageant dans le cas du liquide amniotique) ont été prélevés pour être
conservés à – 80°C.

7.5. Dosage de l’amoxicilline

Le dosage de l’amoxicilline a été réalisé par chromatographie en phase liquide avec
spectrométrie de masse en tandem.

7.5.1. Validation du dosage

Les dosages d’amoxicilline dans le plasma et le liquide amniotique ont été réalisés
séparément pour prendre en compte l’effet matrice.
Une gamme étalon a été préparée préalablement sur la même matrice que les
échantillons. Elle comprend les concentrations d’amoxicilline suivantes : 5 ; 1 ; 0,5 ; 0,1 ;
0,05 ; et 0,01 µg/mL. Elle a subi les mêmes traitements que les échantillons et a permis
d’établir une droite de calibration incluant une pondération plus importante pour les plus
petites concentrations.
Des contrôles qualité ont été effectués. Il s’agit de solutions dont la concentration initiale
en amoxicilline est connue, à 2,5 ; 0,25 ; et 0,025 µg/mL. Ils ont pour vocation d’être
analysés tous les 5 échantillons pour vérifier l’absence de déviation au cours du temps dans
la méthode. Les résultats sont validés à condition que les contrôles qualités soient bons.
Enfin, 2 types de témoin ont été analysés en parallèle des échantillons. L’un comprend
uniquement de la matrice, l’autre contient de la matrice et du standard interne.

7.5.2. Préparation des échantillons

Les échantillons ont été répartis en aliquots de 100µL.
Un standard interne a été ajouté à chaque tube (y compris ceux de la gamme, des
contrôles qualité et d’un témoin), afin d’avoir un pic de référence correspondant à une
concentration constante pour une molécule donnée. Le standard interne choisi est
l’ampicilline pour les dosages du premier jour, qui a une structure et des propriétés
chimiques proches de celles de l’amoxicilline, donc un comportement proche dans la

69
colonne de chromatographie et l’amoxicilline D4 pour les dosages du second jour (car il était
impossible d’utiliser l’ampicilline ; il en avait été ajouté dans le liquide amniotique lors de la
chirurgie)

7.5.3. Epuration des échantillons

Les protéines ont été dans un premier temps précipitées avec 400µL de méthanol. Les
tubes ont ensuite été placés à l’incubateur à 1400 tr/min pendant 10 min à 10°C. Puis ils ont
été centrifugés à 20 000 g pendant 10 min à 4°C.
400µL de surnageant ont été récupérés pour être ensuite évaporés sous N2 à 45°C. Cette
étape durait environ 1h.
Après évaporation, il a été ajouté 100µL de solution tampon à pH 5, composée d’acétate
d’ammonium. Ce tampon a été choisi pour ses qualités d’éluant. Par ailleurs, son pH
intermédiaire entre les deux pKa de l’amoxicilline (3,2 et 11,7) favorise la présence de cette
molécule sous une seule forme à détecter en spectrométrie.
Ces solutions ont été de nouveau passées à l’incubateur à 1400 tr/min pendant 10 min à
10°C puis à la centrifugeuse à 20 000 g pendant 10 min à 4°C.
Les surnageants ont finalement été prélevés pour l’analyse par spectrométrie.

7.5.4. Analyse des échantillons

Les échantillons ont été analysés à l’aide d’une chromatographie en phase liquide avec
spectrométrie de masse en tandem (système Acquity UPLC et Xevo TQ-MS, Laboratoire
Waters).
Un premier chromatogramme obtenu a permis de visualiser les pics correspondant à
l’ensemble des molécules détectées. Après sélection des ratios [m/z] recherchés, seule
l’amoxicilline, l’ampicilline ou l’amoxicilline D4, ainsi que les molécules issues de leur
fractionnement ont été conservées sur un second chromatogramme.
La mesure de l’aire sous la courbe au niveau des pics a ensuite permis de calculer la
concentration en amoxicilline, en µg/mL grâce à une courbe de calibration.

7.6. Analyse des données

Les concentrations obtenues ont été analysées par catégories, désignées par l’individu
(mère ou fœtus) ou le milieu (plasma ou liquide amniotique) et jour de prélèvement : B1
(plasma de brebis, jour 1), B2 (plasma de brebis, jour 2), F1 (plasma de fœtus, jour 1), F2
(plasma de fœtus, jour 2) et LA (liquide amniotique, jour 1). Pour chaque catégorie, les
calculs de moyennes, d’écarts-types ainsi que de médianes et de quartiles ont été réalisés
sur le logiciel Excel® (Microsoft).
L’étude statistique a intégré les paramètres suivants : le lot, l’état d’engraissement, la
dose d’amoxicilline reçue, l’exposition au BPS et le nombre de fœtus. L’effet des paramètres
a été testé par analyse de modèles linéaires généraux sur le logiciel Systat® (Systat

70
Software). L’effet d’un paramètre a été considéré comme significatif lorsque la p-value était
inférieure à 0,05.
Sur les 45 brebis présentes initialement, 39 ont été incluses dans l’ensemble des
manipulations. Par ailleurs, les dosages d’un échantillon de F1 et d’un échantillon de F2
n’ont pas pu être réalisés.

7.7. Prédiction des concentrations fœtales atteignables chez

l’humain
Nous souhaitons établir une prédiction de la concentration en amoxicilline chez le fœtus
humain dans le cadre de deux protocoles d’antibiothérapie par voie orale que la femme peut
recevoir durant la grossesse. Le premier consiste en 3 prises quotidiennes de 1g
d’amoxicilline, et est recommandé pour traiter des infections urinaires ou respiratoires
sévères (RCP de Clamoxyl®). Le second est actuellement recommandé en cas de PPROM et
correspond à 3 prises quotidiennes de 250mg (ACOG, 2018 ; Mercer, 1998 ; Yudin, 2017).
L’utilisation de l’AUC (Area Under the Curve of concentrations over time) permet
d’approcher la concentration plasmatique moyenne d’une molécule sur un intervalle de
temps. Celle-ci est plus représentative qu’une mesure à un instant donné et permet une
comparaison aux CMI en ce qui concerne les antibiotiques.

7.7.1. Calcul de l’AUC chez les brebis de notre étude

Une approximation de l’AUC de l’amoxicilline chez les brebis incluses dans notre étude a
été réalisée à partir de l’article de Delis (2009), qui décrit la pharmacocinétique de
l’amoxicilline longue action (Clamoxyl® LA) chez le mouton après une injection
intramusculaire. Pour cela, nous avons supposé que l’AUC était proportionnelle à la dose. La
formule suivant a donc été appliquée :
𝑑𝑜𝑠𝑒𝑏𝑟𝑒𝑏𝑖𝑠
𝐴𝑈𝐶𝑏𝑟𝑒𝑏𝑖𝑠 = 𝐴𝑈𝐶𝐷𝑒𝑙𝑖𝑠 ×
𝑑𝑜𝑠𝑒𝐷𝑒𝑙𝑖𝑠

7.7.2. Calcul de l’AUC chez la femme recevant un traitement aux doses

recommandées
L’article de de Velde (2016) s’intéresse à la pharmacocinétique de l’amoxicilline par voie
orale chez l’homme en administrant différentes doses d’amoxicilline (de 250 à 875mg) deux
à trois fois par jour, de façon isolée (séparées d’une semaine). Il fournit une AUC0-24
normalisée par gramme d’en moyenne 34,6 µg.h/mL. Pour l’administration de 250 mg
d’amoxicilline 3 fois par jour, il a calculé une AUC0-24 de 27,29 µg.h/mL.
En considérant l’AUC0-24 proportionnelle à la dose administrée durant la journée, nous
pouvons calculer l’AUC0-24 chez la femme dans le cadre des deux traitements choisis en
multipliant l’AUC0-24 normalisée par la dose administrée en une journée.
L’extrapolation de notre modèle à un cas de bolus intraveineux n’est pas proposée car
elle comprendrait davantage de biais. En effet, le profil de concentration chez la mère diffère
alors, avec un pic marqué et une élimination rapide de la molécule. Ce pic majeur pourrait

71
entrainer une dynamique différente de passage de la barrière placentaire et il n’est pas
certain qu’un équilibre puisse être atteint en quelques minutes ou quelques heures chez le
fœtus.

7.7.3. Extrapolation à la concentration plasmatique fœtale chez l’homme

A partir des valeurs d’AUC chez les brebis et de concentration fœtale obtenues dans notre
étude, ainsi que de l’AUC calculée chez la femme, nous pouvons estimer la concentration en
amoxicilline chez le fœtus humain lorsque la mère reçoit de l’amoxicilline par voie orale, via
la formule suivant :
𝐴𝑈𝐶𝑓
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛𝑓𝑜𝑒𝑡𝑢𝑠ℎ = 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛𝑓𝑜𝑒𝑡𝑢𝑠𝑏 ×
𝐴𝑈𝐶𝑏

72
8. ANALYSE DES RESULTATS
Les concentrations suivantes ont été analysées : B1 (plasma de brebis au jour 1, soit
environ 24h après l’administration d’amoxicilline), B2 (plasma de brebis au jour 2, soit
environ 48h après l’administration d’amoxicilline), F1 (plasma de fœtus au jour 1), F2
(plasma de fœtus au jour 2) et LA (liquide amniotique prélevé au jour 1). Les rapports F1/B1,
LA/B1, F2/B2 ont aussi été intégrés à l’étude. La moyenne et écart-type des concentrations
obtenues chez les différents individus sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Moyennes et écarts-types des concentrations d’amoxicilline mesurées (en µg/mL). « n » désigne le
nombre de dosages réalisés par catégorie.

Prélèvements Moyenne Ecart-type

B1 (n=39) 2,133 0,678
amoxicilline (µg/mL)
Concentrations en

B2 (n=39) 0,840 1,053

F1 (n=38) 0,069 0,043
F2 (n=38) 0,053 0,031
LA (n=39) 0,058 0,039

8.1. Recherche d’interactions

Les effets des paramètres de lot, d’état d’engraissement, du nombre de fœtus et
d’administration de BPS ont été recherchés dans un modèle linéaire général. On considère
un effet significatif du paramètre si la p-value est inférieure à 0,05.

Aucun effet de l’administration de BPS ni du nombre de fœtus n’a été mis en évidence.
Un effet du lot a été détecté uniquement entre les lots 1 et 3 pour le dosage de B1.

Concernant l’impact de l’état d’engraissement, plusieurs effets (résumés dans le tableau

3) ont été mis en évidence :
 Des concentrations plus élevées pour F1 dans le groupe maigre (p=1,1x10-5)
 Un ratio F1/B1 plus élevé dans le groupe maigre (p=2,0x10-4)

Deux tendances ont été constatées, cependant sans différence significative :

 Des valeurs F2 plus élevées dans le groupe maigre (p=0,070), avec la présence d’une
différence significative (p=2,62x10-3) en répétant l’analyse sans les 3 valeurs
aberrantes de F2 repérées par le logiciel Systat®.
 Un ratio F2/B2 plus élevé dans le groupe maigre (p=0,054), avec toutefois la
disparition de cette tendance après retrait des valeurs aberrantes (p=0,157).

73
Tableau 3 : Moyennes et écarts-types des concentrations en amoxicilline (en µg/mL) et des ratios calculés (sans
unité) en fonction de l’état d’engraissement « maigre » ou « gras ». L’existence d’une différence significative est
renseignée par la p-value (significative si p<0,05).
Ecart-type Ecart-type
Maigre Gras p-value Significativité
Maigre Gras
B1 2,289 0,562 1,985 0,756 0,305 ns
amoxicilline (µg/mL)
Concentrations en

B2 0,690 0,747 0,983 1,282 0,759 ns

F1 0,099 0,040 0,040 0,020 1,1E-05 ***
F2 0,061 0,035 0,046 0,025 0,070 ns
LA 0,062 0,034 0,055 0,043 0,653 ns
F1/B1 0,045 0,017 0,022 0,013 2,0E-04 ***
Ratios

LA/B1 0,028 0,016 0,034 0,037 0,650 ns

F2/B2 0,145 0,112 0,085 0,044 0,054 ns

Cette première étude a été menée avant d’avoir accès au fichier des poids des brebis et
donc en considérant que la dose d’amoxicilline par kg reçue par les brebis était la même (les
volumes administrés avaient été ajustés pour le groupe maigre et le groupe gras). Suite à
l’obtention des données de poids des brebis au moment de la chirurgie, nous avons refait les
analyses en intégrant la dose par kg exacte pour chaque animal.

Tout d’abord, une différence significative de poids entre le groupe maigre et gras (p-value
de 1,15x10-15) a été confirmée, avec un poids moyen de 59,98±4,89 kg pour les brebis
maigres et 83,66±6,89 kg pour les grasses.

L’administration d’amoxicilline a été réalisée avec un volume fixe par groupe d’état
d’engraissement et il s’est avéré a posteriori qu’il existait une différence significative de dose
d’amoxicilline en fonction de l’état d’engraissement (p-value de 5.7 x10-7), avec une dose
moyenne dans le groupe maigre de 25,42±2,21 mg/kg et pour le groupe gras 21,64±1,68
mg/kg. La moyenne générale était de 23,49 ±7,37 mg/kg.

Un impact de la dose a donc été recherché. Elle a eu uniquement un effet sur F1

(p=0,025) en prenant en compte les paramètres de dose, de lot, d’exposition au BPS ainsi
que leurs interactions dans un modèle linéaire général. Une régression linéaire avec la
méthode des moindres carrés (voir figure 23) a révélé une croissance de la concentration F1
en fonction de la dose d’amoxicilline, avec toutefois un R² de seulement 0,316.

74
Figure 23 : Régression linéaire selon la méthode des moindres carrés de la concentration F1 en fonction de la dose
d’amoxicilline administrée. R² = 0,316.

Il est par ailleurs notable que les effets des paramètres de l’état d’engraissement et de la
dose disparaissent lorsqu’un modèle les prend tous deux en compte.

D’après ces analyses, il est donc possible que l’effet (ou une partie de l’effet) de l’état
d’engraissement sur la concentration F1 provienne d’un biais et soit la conséquence de la
différence de dose reçue entre les groupes maigre et gras.

8.2. Etude du ratio des concentrations mère-fœtus

Le passage de l’amoxicilline au compartiment fœtal est étudié par le rapport de la
concentration mesurée dans le plasma fœtal et celle mesurée dans le plasma maternel, au
même instant (tableau 4).

Tableau 4 : Moyennes de rapports entre les concentrations d’amoxicilline obtenues chez la mère et le fœtus au
même instant et leurs écart-types (sans unité).

Moyenne Ecart-type
F1/B1 0,033 0,019
LA/B1 0,031 0,029
F2/B2 0,113 0,088

Un jour après l’administration d’amoxicilline, la concentration dans le plasma du fœtus

correspond en moyenne à 3,3% de la concentration dans le plasma maternel. Le ratio entre
la concentration dans le liquide amniotique et dans le plasma maternel est de 3,1% en
moyenne et est semblable à celui obtenu avec le plasma fœtal.

75
 Deux jours après l’administration d’amoxicilline, le rapport moyen entre la concentration
plasmatique chez le fœtus et chez la mère a augmenté à 11,3%. Cette augmentation semble
influencée par une diminution plus rapide de la concentration en amoxicilline chez la mère
que chez le fœtus. Il y aurait donc potentiellement une accumulation dans le fœtus.

A notre connaissance, il n’existe pas de publication portant sur la concentration

d’amoxicilline chez le fœtus ovin. Il n’existe donc pas de référence de ratio mère-fœtus dans
cette espèce.

8.3. Prédiction de la concentration en amoxicilline chez le

fœtus humain
8.3.1. Calcul de l’AUC chez les brebis de notre étude
Selon Delis (2009), l’AUC0-∞ (l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps
de 0 à l’infini) est d’environ 50 µg.h/mL suite à une administration unique par voie
intramusculaire de 15 mg/kg d’amoxicilline longue action chez les ovins adultes. En
considérant que la cinétique de l’amoxicilline est linéaire (dose-proportionnelle), nous avons
pu estimer l’AUC0-∞ chez les brebis en tenant compte de la dose administrée dans notre
étude, soit : 72 µg.h/mL chez les brebis maigres qui ont reçu 25,42 mg/kg d’amoxicilline, 85
µg.h/mL chez les brebis grasses qui ont reçu 21,64 mg/kg d’amoxicilline, et 78 µg.h/mL en
moyenne sur l’ensemble des brebis (avec une dose moyenne de 23,49 mg/kg d’amoxicilline).

8.3.2. Calcul de l’AUC chez la femme recevant un traitement aux doses

recommandées
Dans son étude pharmacocinétique, de Velde (2016) indique que l’AUC0-24 pour
l’amoxicilline chez la femme est d’en moyenne 34,6 µg.h/mL par gramme d’amoxicilline
administrée par voie orale. Avec l’hypothèse d’une relation de proportionnalité entre la dose
quotidienne et l’AUC0-24, l’AUC0-24 chez la femme est estimée à 104 µg.h/mL avec le premier
protocole d’antibiothérapie envisagé (1g par voie orale, 3 fois par jour).
En ce qui concerne le second protocole, à 250 mg d’amoxicilline par voie orale trois fois
par jour, il a été étudié par de Velde et l’AUC0-24 obtenue est de 27,29 µg.h/mL.

8.3.3. Extrapolation à la concentration plasmatique fœtale chez l’homme

A partir des estimations des AUC chez la femme (104 et 27,29 µg.h/mL) et chez
l’ensemble des brebis de l’étude (78 µg.h/mL), ainsi que des concentrations moyennes chez
le fœtus ovin (moyenne de F1 et F2, de 0,061 µg/mL), une approximation de la
concentration atteinte chez le fœtus humain est proposée selon la formule suivante :
𝐴𝑈𝐶𝑓
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛𝑓𝑜𝑒𝑡𝑢𝑠𝑓 = 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛𝑓𝑜𝑒𝑡𝑢𝑠𝑏 ×
𝐴𝑈𝐶𝑏

76
 En administrant 1g d’amoxicilline par voie orale 3 fois par jour à la mère, la concentration
moyenne en amoxicilline dans le plasma fœtal humain serait de 0,081 µg/mL. Elle serait de
0,021 µg/mL avec une administration de 250mg par voie orale, 3 fois par jour (tableau 5).

De même, en se basant sur la concentration moyenne dans le liquide amniotique dans

notre étude (0,058 µg/kg), la concentration estimée dans le liquide amniotique humain avec
le protocole n°1 (1g, 3 fois par jour) serait de 0,077 µg/mL, et elle serait de 0,020 µg/mL avec
le protocole n°2 (250mg, 3 fois par jour) (tableau 5).

Tableau 5 : Prédictions de valeurs de concentration en amoxicilline chez le fœtus et dans le liquide amniotique (en
µg/mL) à partir de notre modèle, pour 2 traitements par voie orale actuellement recommandés chez la femme
enceinte.

Concentrations en TRAITEMENT 1 TRAITEMENT 2

amoxicilline estimées 1g 3 fois/jour 250mg 3 fois/jour
Plasma fœtal
0,081 0,021
µg/mL
Liquide amniotique
0,077 0,020
µg/mL

8.3.4. Comparaison aux CMI ciblées chez le fœtus humain

Chez la femme, la principale bactérie visée par l’amoxicilline dans le compartiment fœtal
est le streptocoque du groupe B (Streptococcus agalactiae). Un traitement préventif voire
curatif est notamment mis en place en cas de PPROM. Selon les données de l’EUCAST, sur
338 souches testées, les CMI recensées pour ce microorganisme sont à 75% égales ou
inférieures à 0,060 µg/mL d’amoxicilline. Les souches les plus sensibles ont une CMI de 0,016
µg/mL et celle des plus résistantes est de 0,125 µg/mL.

Concernant le traitement de la listériose à Listeria monocytogenes, des valeurs de CMI

divergentes sont proposées dans la littérature (Aureli, 2003 ; Boivison, 1993 ; Grayo, 2008 ;
Michelet, 1993). Les valeurs de CMI que nous avons retenues sont issues d’une publication
de Madeo (2014) qui a étudié 96 souches isolées à partir de cas humains en Italie entre 2008
et 2010, en appliquant la méthode de microdilution recommandée par l’EUCAST. Les CMI
obtenues sont comprises entre 0,06 µg/mL (correspondant à la plus faible concentration
testée) et 1 µg/mL d’amoxicilline, avec une CMI 50 à 0,06 µg/mL d’amoxicilline (soit 50% des
souches testées sont sensibles à cette concentration) et une CMI90 à 0,12 µg/mL
d’amoxicilline (90% des souches testées sont sensibles à cette concentration).

Ces CMI ont été comparées aux valeurs de concentrations estimées pour le compartiment
fœtal humain à partir de notre modèle, résumées dans le tableau 5. Cette comparaison est
possible du fait de la part importante d’amoxicilline libre dans le plasma, de l’ordre de 80%
chez le mouton et chez l’homme (Delis, 2009 ; Vidal Clamoxyl® comprimé dispersible). Le
traitement consistant en 1g d’amoxicilline administrée 3 fois par jour permettrait d’atteindre
une concentration moyenne de 0,081 µg/mL dans le plasma fœtal et de 0,077 µg/mL

77
d’amoxicilline dans le liquide amniotique. Ces deux concentrations seraient donc supérieures
à 0,060 µg/mL, qui correspond à la CMI75 des streptocoques du groupe B selon l’EUCAST.
Donc la majorité des souches de streptocoques du groupe B pourrait être traitée par ce
protocole.
La concentration en amoxicilline permettrait également d’atteindre la CMI 50 à 0,06 µg/mL
de L. monocytogenes mais pas la CMI90 à 0,12 µg/mL (Madeo, 2014).

En ce qui concerne le protocole consistant en 250mg d’amoxicilline par voie orale prise 3
fois par jour, la concentration moyenne en antibiotique serait de 0,021 µg/mL dans le
plasma fœtal et de 0,020 µg/mL dans le liquide amniotique. Ces deux estimations sont
supérieures à 0,016 µg/mL et inférieures à 0,060 µg/mL : la concentration en amoxicilline
dans le compartiment fœtal serait donc suffisante pour traiter uniquement les souches de
streptocoques du groupe B les plus sensibles à l’amoxicilline.
La CMI50 de Listeria monocytogenes ne serait pas atteinte dans le liquide amniotique et
dans le sang fœtal avec ce protocole.

8.4. Comparaison aux CMI ciblées chez la brebis

8.4.1. Exemple du traitement d’un germe commun chez la brebis
D’après Delis (2009), lors d’une injection par voie intramusculaire de formulation longue
action, un premier pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 3h, puis un second,
moins élevé, entre 7 et 18h. Nos deux mesures se situeraient donc après l’atteinte des
concentrations maximales. Pour rappel, nos mesures de B1 et B2 sont résumées dans le
tableau 6.

Tableau 6 : moyennes et leurs écart-types des concentrations en amoxicilline mesurées, ainsi que les quartiles (en
µg/mL).
Moyenne Ecart-type Minimum 1er Quartile Médiane 3e Quartile
B1 (µg/mL) 2,133 0,678 0,622 1,721 2,222 2,520
B2 (µg/mL) 0,840 1,053 0,104 0,347 0,478 0,822

Le RCP du LongAmox® recommande un renouvellement de l’injection 48h après la

première.

Mannheimia haemolytica est la principale bactérie impliquée dans les infections

respiratoires ovines. D’après le réseau Résapath, 95% des 174 souches de M. haemolytica
prélevées sur des ovins français en 2019 étaient sensibles à l’amoxicilline. Selon l’EUCAST, la
CMI seuil pour cette bactérie est fixée à 0,5 µg/mL, mais Résapath ne communique pas le
seuil utilisé.
Les brebis de notre étude sont toutes exposées à une concentration d’amoxicilline
supérieure à ce seuil à 24h post-administration. Cependant, à 48h post-injection, seule la
moitié des brebis avait une concentration plasmatique supérieure à 0,478 µg/mL.

78
 Donc sur 48h, avant la réinjection d’amoxicilline prévue par le RCP, l’ensemble des brebis
a un T>CMI au moins égal à 50% et la moitié des brebis considérées ont un T>CMI à 100%.Il
nous est impossible ici de déduire la valeur exacte de T>CMI pour les brebis dont la
concentration plasmatique n’atteint pas la CMI à 48h post-injection.
Or, d’après Craig (2003), le T>CMI à atteindre de façon générale est de 40 à 50% pour les
antibiotiques temps-dépendants. En moyenne, pour les pénicillines, un T>CMI de 30±15% de
l’intervalle d’administration serait suffisant. Cette dose serait donc suffisante pour traiter les
brebis contre les souches de M. haemolytica sensibles.

8.4.2. Exemple de l’antibioprophylaxie en cas de césarienne

Lors d’une césarienne, l’antibioprophylaxie vise les principaux germes pouvant
contaminer la plaie. Il s’agit des staphylocoques, Bacillus spp. et Streptococcus spp. cutanés
de la brebis (Haarstad, 2014), ainsi que des staphylocoques manuportés par le chirurgien
(Chiller, 2001).
Selon Craig (2003), le T>CMI nécessaire pour une activité bactériostatique sur les
staphylocoques est plus faible que pour les autres bactéries, à 15-25% de l’intervalle
d’administration. Cependant, Staphylococcus aureus présente une résistance croissante aux
béta-lactamines, si bien qu’elles sont de moins en moins envisagées pour traiter ces
infections. Ainsi, la base de données de l’EUCAST ne comporte que 32 antibiogrammes
confrontant l’amoxicilline au S. aureus ATCC 29213. La CMI établie est de 1 à 2 µg/mL.
Or, la médiane de B1 est de 2,222 µg/mL. La moitié des brebis serait donc exposée à une
concentration plasmatique supérieure à la CMI avec T>CMI d’au moins 50%. Une prévention
d’une infection aux staphylocoques serait envisageable pour ces individus si les
staphylocoques retrouvés ont la même sensibilité que la souche de référence.

Concernant les germes d’origine ovine pouvant être impliqués, nous ne disposons pas de
données sur leur sensibilité et sur la valeur de leur CMI, à notre connaissance. Cependant,
pour les Streptocoques, les CMI les plus élevées établies par l’EUCAST sont de 0,125 µg/mL.
En se basant sur cette valeur, au moins 75% des brebis de notre étude ont été exposées à
l’amoxicilline à une concentration plasmatique supérieure à cette CMI pour l’ensemble de
l’intervalle entre 2 injections. Les autres ont au moins une exposition suffisante durant les
premières 24h. Cette exposition serait suffisante d’après Craig (2003).

8.4.3. Traitement de la leptospirose

Lorsque des avortements à leptospires ont été diagnostiqués dans un élevage, la pression
infectieuse peut être forte. Il est possible de réaliser un traitement ou une
antibioprophylaxie avec de l’amoxicilline pour protéger la brebis et son fœtus.
Liegeon (2018) a étudié les CMI de 35 souches de leptospires isolées sur des animaux
d’élevages, comprenant différents sérovars. La concentration en amoxicilline permettant de
traiter 90% des 35 souches testées de leptospires est de 0,032 µg/mL. Les CMI les plus
élevées étaient à 0,064 µg/mL.

79
Tableau 7 : moyennes et leurs écart-types des concentrations en amoxicilline mesurées, ainsi que les quartiles (en
µg/mL).
Moyenne Ecart-type Minimum 1er Quartile Médiane 3e Quartile
B1 (µg/mL) 2,133 0,678 0,622 1,721 2,222 2,520
B2 (µg/mL) 0,840 1,053 0,104 0,347 0,478 0,822
F1 (µg/mL) 0,069 0,043 0,006 0,038 0,054 0,088
F2 (µg/mL) 0,053 0,031 0,018 0,036 0,047 0,056
LA (µg/mL) 0,058 0,039 0,008 0,034 0,051 0,077

Le tableau 7 récapitule les concentrations (moyenne, écart-type, médiane et quartiles)

mesurées dans notre étude.
L’ensemble des concentrations en amoxicilline mesurées dans le plasma de brebis était
supérieur à 0,032 µg/mL, 24 et 48h après l’administration d’amoxicilline. Les brebis auraient
donc des concentrations plasmatiques suffisantes durant 48h pour traiter 90% des souches
de leptospires.
Pour les mesures réalisées dans le plasma fœtal (au premier et au second jour post
administration) et dans le liquide amniotique, le premier quartile est supérieur au seuil de
0,032 µg/mL. Ainsi, pour au moins 75% des fœtus, les concentrations en amoxicilline
seraient suffisantes pour traiter 90% des souches de leptospires.
Une antibiothérapie ou antibioprophylaxie pourrait donc être réalisée avec de
l’amoxicilline lors de leptospirose. Cependant, la concentration dans le compartiment fœtal
pourrait être insuffisante chez certains individus et une augmentation de dose ne pourrait
probablement pas être recommandée car la dose moyenne administrée dans cette étude
(23,49 mg/kg) était déjà supérieure à celle indiquée par le RCP (15 mg/kg).

80
9. DISCUSSION
9.1. Comparaison aux valeurs dans l’espèce humaine
Dans notre étude, les prélèvements ont été faits 24 et 48h après l’administration
d’amoxicilline. Les rapports moyens fœtaux/maternels, de 3,3% à 24h et 11,3% à 48h,
démontrent que le fœtus et le liquide amniotique sont beaucoup moins exposés à
l’amoxicilline que la mère. De plus, la légère augmentation du rapport mère/fœtus entre 24h
et 48h semblerait suggérer que l’atteinte de l’équilibre est lente.

Chez la femme, quelques publications évaluent un ratio de concentrations entre la mère

et le fœtus.
L’article de Muller (2008) propose une étude rétrospective de la pharmacocinétique de
l’amoxicilline dans le sérum maternel, ombilical et néonatal, ayant porté sur 44 femmes
enceintes à terme. Un groupe a reçu de l’amoxicilline seule avec une perfusion initiale de 2g
sur 30 min, suivie d’une seconde perfusion de 1g sur 15 min, 4h heures plus tard. Un second
groupe a reçu de l’amoxicilline associée à de l’acide clavulanique (Augmentin ND) en
perfusions répétées toutes les 8h, avec 1g d’amoxicilline injectée sur 15 min. La perfusion
d’antibiotique a été arrêtée 24,4 à 316,8 min avant le travail. Plusieurs modalités
d’accouchement ont été incluses dans l’étude. La concentration en amoxicilline chez le
fœtus a été approchée par la concentration dans l’artère ombilicale, avec 28 échantillons
récupérés peu de temps après l’accouchement. Le dosage a ensuite été réalisé par
chromatographie liquide à haute performance.
Le pic de concentration dans le cordon ombilical était égal à 18% du pic de concentration
plasmatique maternelle. D’après le modèle utilisé, l’équilibre mère – artère ombilicale était
atteint quelques minutes après le pic de concentration. Ce ratio s’approche de celui que
nous avons obtenu au deuxième jour dans notre modèle.
Cependant, dans cet article, les données brutes ne sont pas disponibles et les conclusions
proviennent d’un modèle. Il n’y a pas d’information sur les concentrations chez le fœtus lui-
même. Des prélèvements ont été réalisés chez les nouveau-nés mais aucune valeur brute
n’est communiquée.

L’étude de Zareba (2017) a porté sur le dosage de l’amoxicilline dans le sang maternel et
dans le sang ombilical 2h après la prise orale de 500 mg d’amoxicilline (spécialité non
précisée) avant césarienne. Les échantillons ont été prélevés durant la césarienne, chez 30
patientes. L’amoxicilline a ensuite été dosée par test de diffusion sur gélose avec des
bacilles.
Cette étude suggère une concentration dans le cordon ombilical égale à 46% de la
concentration dans le sang maternel. Celle du liquide amniotique serait égale à 31% de la
concentration sanguine maternelle. Ces résultats sont bien plus élevés que ceux constatés
dans notre étude.
Cependant, la méthode de dosage employée par Zareba souffre d’imprécisions et la
dégradation rapide de l’amoxicilline dans les milieux de culture ajoute un biais
supplémentaire.

81
 Le faible nombre de publications étudiant la distribution de l’amoxicilline au fœtus chez la
femme ainsi que la présence des biais exposés ci-dessus empêche de pouvoir comparer ces
ratios à nos résultats.

9.2. Comparaison aux valeurs de ratio de concentration

fœtus/mère disponibles pour d’autres antibiotiques
En ce qui concerne d’autres pénicillines, l’étude de Maberry (1992) a notamment porté
sur cinq femmes atteintes de PPROM ayant reçu de l’ampicilline selon un protocole non
précisé pendant l’accouchement. Des prélèvements de sang maternel et ombilical ont été
réalisés peu de temps après. Un ratio de concentrations fœtus/mère d’environ 100% pour
l’ampicilline a été calculé.
Le problème est que cette étude fournit très peu de précisions sur le protocole et les
résultats. Ces résultats diffèrent largement de ceux que nous avons obtenus et paraissent
surprenants. En effet, l’ampicilline a des caractéristiques physico-chimiques proches de
celles de l’amoxicilline, excepté que l’ampicilline est un peu plus lipophile (Pubchem).

D’après l’ouvrage de référence de Briggs (1994), la distribution de la pénicilline G à

travers la barrière placentaire à terme est à l’équilibre après 60 à 90 minutes. La
concentration en antibiotique serait alors égale dans le sérum maternel, ombilical, et dans le
liquide amniotique. Ce résultat est semblable à celui présenté par Maberry (1992) mais
diffère largement du nôtre.
Cependant, cette affirmation se base uniquement sur un article de 1945 dont la méthode
de dosage est imprécise.

Les macrolides sont des antibiotiques proposés pour le traitement de PPROM en cas
d’allergie connue aux pénicillines chez la mère. Heikkinen (2000) a étudié la distribution
detrois macrolides à travers le placenta humain sur un modèle ex vivo. Des cotylédons de
placenta humain ont été isolés et perfusés par l’artère maternelle avec une solution
contenant un macrolide et une molécule de référence diffusant passivement à travers la
barrière placentaire. La manipulation a eu lieu rapidement après l’accouchement. La
concentration moyenne mesurée dans la veine fœtale après 2h de perfusion était égale à 3%
de la concentration dans l’artère maternelle, sans différence entre les 3 macrolides testés.
Concernant la molécule de référence, sa concentration dans le compartiment fœtal était
égale à 40% de la concentration maternelle.
Cependant, ce modèle comporte plusieurs biais, parmi lesquels : l’isolement du
cotylédon, l’évolution du tissu après l’accouchement, l’absence de compartiment fœtal
complet avec lequel les molécules vont interagir. En effet, ces molécules ont un logP élevé
(>3) et diffusent beaucoup dans les tissus (Heikkinen, 2000 ; Pubchem).
Le ratio de concentration fœtus/mère présenté par Heikkinen (2000) est du même ordre
que celui trouvé dans notre étude 24h après l’administration d’amoxicilline.

82
 9.3. Limites de la méthode d’extrapolation
Nous avons fait plusieurs approximations lors de cette extrapolation. Nous avons
notamment considéré que les cinétiques étaient dose-proportionnelles chez l’homme et
chez la brebis quelle que soit la formulation. Par ailleurs, nous avons négligé le fait qu’une
AUC0-∞ ait été utilisée chez la brebis et une AUC0-24 chez la femme. Cette différence a une
importance dans notre cas puisque nous utilisons une formulation longue action dont la
concentration n’est pas négligeable après 24h post administration.
Par ailleurs, Delis a étudié la pharmacocinétique de l’amoxicilline longue action en
utilisant du Clamoxyl® Longue Action. Ses excipients diffèrent de ceux du LongAmox® utilisé
pour nos manipulations. Cette différence peut avoir un impact sur le profil
pharmacocinétique.
Nous avons aussi considéré que, pour une même AUC chez la mère, la concentration chez
le fœtus serait la même dans les deux espèces, ce qui conduit à interpréter les résultats avec
prudence.

9.4. Limites d’une extrapolation de la brebis à la femme

L’expérimentation sur la brebis nous permet d’accéder à des données que nous ne
pourrions obtenir par soucis éthique chez la femme. Cependant, il faut garder à l’esprit que
les différences de barrière placentaire existant entre les deux espèces peuvent être à
l’origine de biais lors de l’extrapolation de l’une à l’autre.

D’une part, les placentas de la brebis et de la femme ont une organisation générale
similaire, avec une placentation chorioallantoïque et des zones spécialisées dans les
échanges subdivisées en cotylédons, bien que ceux de la femme ne soient pas indépendants
les uns des autres.
Chez les deux espèces, les flux sanguins maternels et fœtaux circulent à contre-courant et
en courant transverse via un réseau de capillaires développé, permettant des échanges
généraux théoriquement similaires. Or, il s’agirait du principal paramètre influençant le
passage de xénobiotiques (Enders, 2004 ; Furukawa, 2014 ; Mihaly, 1983 ; Wooding, 2008).

D’autre part, leur structure histologique diverge : le placenta ovin est synépithéliochorial
et comporte 6 couches cellulaires séparant le sang maternel du sang fœtal, au lieu de 3
couches pour le placenta hémomonochorial humain. Cette différence impacterait davantage
le transfert de nutriments (Furukawa, 2014 ; Wooding, 2008).
Par ailleurs, le syncytium chez la brebis est d’origine mixte maternelle et fœtale, ce qui
pourrait faciliter le passage de certaines molécules endogènes. Ce syncytium est uniquement
d’origine fœtale chez la femme (Enders, 2004).

Enfin, l’amoxicilline est une molécule faiblement lipophile, qui diffuse donc lentement à
travers les parois cellulaires (Pubchem). Cette diffusion simple pourrait être plus importante

83
à travers le placenta humain, mais son rôle resterait toutefois négligeable en présence de
transporteurs transmembranaires (Syme, 2004).
Les transporteurs transmembranaires pourraient alors jouer un rôle majeur sur une
diffusion facilitée à travers le placenta, plus rapide. La connaissance des transporteurs
transmembranaires placentaires est plus étendue chez la femme que chez la brebis.
Chez la femme, des transporteurs transmembranaires ayant des pénicillines pour
différents substrats sont présents au niveau de la barrière placentaire. Il s’agit de l’OATP-C et
de l’OATP-E, pouvant transporter respectivement la nafcilline et la benzylpénicilline
(Dallmann, 2019 ; Staud, 2012 ; Turnidge, 2010). Cependant, ces deux molécules sont
hydrophobes et il n’est pas certain que l’amoxicilline, plus hydrophile, soit prise en charge
par les mêmes transporteurs (PubChem).
En ce qui concerne le placenta ovin, les transporteurs susceptibles de prendre en charge
l’amoxicilline restent inconnus à ce jour.

Ainsi, compte tenu du rapport des flux sanguins, l’extrapolation d’une espèce à l’autre est
cohérente, bien que des incertitudes demeurent, notamment en ce qui concerne les
transporteurs.

9.5. Efficacité des protocoles d’antibiothérapie proposés chez

la femme
Le premier protocole d’antibiothérapie étudié, à 1g d’amoxicilline administré trois fois par
jour par voie orale, est habituellement prescrit pour traiter des affections respiratoires ou
urinaires sévères. Il permettrait, selon notre modèle, d’atteindre la CMI75 des Streptocoques
du groupe B recensés par l’EUCAST, au niveau du plasma fœtal et du liquide amniotique. Il
pourrait donc être envisagé pour traiter une chorioamnionite même si des échecs
resteraient possibles.

En ce qui concerne le second protocole, qui consiste en 250mg d’amoxicilline administré

trois fois par jour par voie orale, seule la CMI des Streptocoques du groupe B les plus
sensibles serait atteinte. Ce protocole seul apparait alors insuffisant pour traiter une
infection du compartiment fœtal par des Streptocoques du groupe B. Il parait donc
surprenant que cette antibiothérapie à faible dose d’amoxicilline soit particulièrement
recommandée en cas de PPROM, à moins qu’une concentration suffisante dans le
compartiment maternel ne suffise pour prévenir une contamination fœtale.

Par ailleurs, dans ces deux cas, le traitement d’une chorioamnionite nécessiterait l’ajout
d’un second antibiotique afin d’avoir un spectre d’action permettant de cibler d’autres
bactéries telle que l’érythromycine, également recommandée dans les protocoles de prise
en charge de PPROM.

Selon notre modèle, la concentration en amoxicilline atteinte suite à une administration

conventionnelle à forte dose (à 1g par voie orale trois fois par jour) serait suffisante pour

84
atteindre la CMI50 de Listeria monocytogenes dans le compartiment fœtal (Madeo, 2014).
Lre traitement e serait donc pas efficace dans l’ensemble des cas.
Cela justifierait les recommandations d’un protocole spécifique pour traiter la listériose,
avec l’administration d’une dose d’amoxicilline plus importante, à 200 mg/kg/j en 4 à 6
perfusions quotidiennes par voie intraveineuse ou en CRI (Alfandari, 2019).

85
10. CONCLUSION
L’amoxicilline peut être prescrite durant la gestation puisqu’elle n’est pas tératogène et
est classée B en termes de sûreté par la FDA (Food and Drug Administration). Cette
substance présente peu d’effets indésirables, correspondant majoritairement à des troubles
digestifs. Son spectre d’action permet de viser des bactéries à Gram positif et certaines
bactéries à Gram négatif. L’association à l’acide clavulanique peut permettre de contourner
des résistances liées à la production de béta-lactamases par les bactéries, mais l’ajout de ce
dernier doit prendre en compte une augmentation du risque d’effets secondaires.
L’amoxicilline est bien absorbée par voie entérale chez l’homme, ce qui permet de la
prescrire par voie orale.

Bien que macroscopiquement différents, les placentas humains et ovins présentent des
similitudes pouvant impacter le transfert de molécules, notamment au niveau des relations
des flux sanguins. Cependant, le passage de l’amoxicilline, faiblement lipophile, dépend
majoritairement des transporteurs protéiques pour traverser les membranes
cytoplasmiques. Or, les transporteurs prenant en charge l’amoxicilline au niveau du placenta
ne sont pas connus précisément pour la femme et la brebis. Il reste donc actuellement
difficile de prédire s’il existe une différence interspécifique notable au niveau de la barrière
placentaire pour le passage de l’amoxicilline.

Selon notre étude, l’amoxicilline est peu distribuée dans le compartiment fœtal ovin, avec
un ratio de la concentration plasmatique fœtale sur la concentration plasmatique maternelle
de l’ordre de 3% au premier jour et de 11% au second jour après l’injection intramusculaire
d’amoxicilline longue action aux brebis.

Chez la femme enceinte, l’amoxicilline est indiquée pour le traitement d’une PPROM
pouvant évoluer en chorioamnionite. Le principal germe ciblé par cette molécule est alors le
streptocoque du groupe B. Un protocole particulier est recommandé dans ce contexte et
nous l’avons inclus dans notre modèle. Cependant, d’après nos simulations, la concentration
atteinte dans le compartiment fœtal avec ce protocole serait insuffisante pour y atteindre la
CMI75 des streptocoques de groupe B. Avec un protocole adapté aux affections respiratoires
et urinaires sévères, la concentration moyenne en amoxicilline dans le plasma fœtal et dans
le liquide amniotique s’est en revanche révélée suffisante pour traiter 75% des souches de
streptocoques du groupe B.
La listériose est une affection abortive transmise par l’alimentation pouvant également
être traitée avec l’amoxicilline. Selon notre modèle, le protocole d’antibiothérapie à dose
élevée permettrait uniquement d’atteindre la CMI 50 de Listeria monocytogenes. Le protocole
dédié au traitement des PPROM ne permettrait pas quant à lui d’avoir une concentration en
amoxicilline suffisante chez le fœtus pour cibler cette bactérie. Ces résultats sont en accord
avec le fait qu’un protocole spécifique, à forte dose, est recommandé pour cette infection.

Chez la brebis gravide, les indications d’antibiothérapie avec de l’amoxicilline pour traiter
le fœtus sont rares. La listériose et la leptospirose peuvent être ciblées par cet antimicrobien
mais le traitement ne sera pas appliqué systématiquement car leur diagnostic est souvent

86
trop tardif et l’efficacité du traitement est incertaine. La dose d’amoxicilline administrée
dans notre étude, qui dépasse toutefois celle recommandée par l’AMM, serait suffisante
pour atteindre la CMI90 des leptospires au niveau du fœtus dans 75% des cas.
En ce qui concerne la brebis elle-même, les principales indications pour l’amoxicilline sont
l’antibioprophylaxie réalisée lors d’une césarienne et le traitement d’affections respiratoires
et podales. Nos données confirment que la CMI de Mannheimia haemolytica, largement
impliquée dans les cas d’infections respiratoires, est atteinte avec un [T>CMI] ≥ 50% dans le
plasma maternel par un traitement standard avec de l’amoxicilline longue action.

Pour conclure, une meilleure connaissance des transporteurs transmembranaires au

niveau de la barrière placentaire permettrait de savoir si le modèle proposé ici est fiable, et
le cas échéant, d’adapter certains protocoles d’antibiothérapie chez la femme enceinte.

87
88
 11. BIBLIOGRAPHIE
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amniotic fluid, placenta, umbilical cord blood and maternal serum two hours after oral
administration. In : 2017. pp. 7.

99
 12. ANNEXES
Résultats bruts des dosages et paramètres pris en compte pour l’analyse.

Concentration Volume Dose

Identifi- Concentration plasma Concentration plasma LA Poids
Engraisse- BPS / Nombre Longamox® amoxicilline
cation Lot maternel [µg/mL] fœtal [µg/mL] brebis
ment fœtus J1 administré administrée
brebis Solvant
J1 J2 J1 J2 µg/mL kg mL mg/kg
B3 M 1 Solvant 2 2.839 0.751 0.056 0.043 0.050 57.800 10.000 25.952
B4 M 1 BPS 1 2.108 0.204 0.065 0.027 0.024 61.600 10.000 24.351
B5 M 1 Solvant 2 2.775 0.481 0.137 0.089 0.082 66.200 10.000 22.659
B6 M 1 BPS 1 2.751 1.782 0.155 0.177 0.077 62.800 10.000 23.885
B7 M 2 Solvant 3 3.277 0.643 0.063 - 0.038 60.000 10.000 25.000
B9 M 2 Solvant 1 1.661 0.104 0.092 0.046 0.011 58.800 10.000 25.510
B10 M 2 BPS 2 1.862 0.385 0.132 0.071 0.123 57.000 10.000 26.316
B11 M 2 Solvant 2 2.222 0.675 0.075 0.047 0.054 63.600 10.000 23.585
B12 M 2 BPS 1 2.299 0.365 0.077 0.047 0.081 70.000 10.000 21.429
B13 M 3 Solvant 2 2.263 0.129 0.115 0.050 0.081 60.400 10.000 24.834
B14 M 3 BPS 2 2.454 0.478 0.117 0.056 0.087 53.400 10.000 28.090
B15 M 3 Solvant 1 1.786 0.376 0.061 0.028 0.091 56.400 10.000 26.596
B16 M 3 BPS 2 1.656 0.413 0.086 0.047 0.043 50.400 10.000 29.762
B17 M 3 Solvant 3 2.198 3.335 0.044 0.063 0.036 55.000 10.000 27.273
B18 M 3 BPS 3 0.921 0.324 0.052 0.021 0.037 65.800 10.000 22.796
B19 M 4 Solvant 2 2.551 0.362 0.164 0.055 0.008 55.800 10.000 26.882
B20 M 4 BPS 1 2.542 1.064 0.097 0.084 0.063 62.400 12.000 28.846
B21 M 4 Solvant 1 3.097 0.836 0.116 0.061 0.131 64.200 10.000 23.364
B22 M 4 BPS 2 2.228 0.403 0.172 0.091 0.067 58.000 10.000 25.862
B25 G 1 Solvant 1 1.735 5.023 0.080 0.036 0.070 79.600 12.000 22.613
B27 G 1 Solvant 2 2.989 3.595 0.088 0.080 0.036 75.000 12.000 24.000
B28 G 1 BPS 2 3.125 0.730 0.046 0.039 0.083 73.000 12.000 24.658
B29 G 1 Solvant 2 0.623 0.473 0.036 0.029 0.062 82.200 12.000 21.898
B30 G 1 BPS 3 2.282 0.337 0.050 0.043 0.051 81.400 12.000 22.113
B31 G 1 Solvant 3 3.268 0.679 0.055 0.052 0.111 77.800 12.000 23.136
B32 G 2 BPS 2 1.937 0.189 0.006 0.018 0.045 96.800 12.000 18.595
B33 G 2 Solvant 3 1.954 0.465 0.041 0.040 0.023 86.000 12.000 20.930
B34 G 2 BPS 2 2.354 0.926 0.043 0.046 0.043 81.600 12.000 22.059
B35 G 2 Solvant 3 2.613 0.320 0.045 0.050 0.042 101.800 12.000 17.682
B36 G 2 BPS 2 0.941 0.560 0.029 0.053 0.008 82.400 12.000 21.845
B37 G 2 Solvant 2 1.707 0.616 - 0.036 0.026 89.000 12.000 20.225
B38 G 3 BPS 2 0.788 0.261 0.010 0.037 0.074 87.200 12.000 20.642
B39 G 3 Solvant 2 1.360 0.358 0.037 0.048 0.206 84.200 12.000 21.378
B40 G 3 BPS 1 2.298 0.780 0.034 0.057 0.032 80.600 12.000 22.333
B41 G 3 Solvant 1 1.512 0.187 0.025 0.028 0.025 78.200 12.000 23.018
B42 G 3 BPS 1 1.992 2.747 0.047 0.138 0.030 83.200 12.000 21.635
B43 G 3 Solvant 1 1.283 0.734 0.024 0.032 0.030 89.400 12.000 20.134
B44 G 4 BPS 2 2.259 0.230 0.031 0.031 0.057 85.200 12.000 21.127
B46 G 4 BPS 2 2.684 0.451 0.028 0.034 0.037 78.600 12.000 22.901

100
101
Lise BARDIN

Etude pharmacocinétique de l’amoxicilline durant la gestation, sur le modèle de la

brebis gravide.

RESUME
L’amoxicilline est un antibiotique fréquemment prescrit durant la grossesse chez la
femme, mais les connaissances sur sa pharmacocinétique et sa distribution au fœtus sont
limitées. L’objectif de cette thèse était donc d’étudier la pharmacocinétique de l’amoxicilline
chez la brebis gravide.
Des prélèvements sanguins maternels et fœtaux ont été réalisés sur 39 brebis gravides
proches du terme, 24 et 48h après l’administration par voie intramusculaire d’amoxicilline
longue action (LongAmox®). Un échantillon de liquide amniotique a également été prélevé
24h après l’injection. A partir des dosages d’amoxicilline réalisés sur ces milieux, une
extrapolation a été proposée pour estimer les concentrations en amoxicilline qui pourraient
être atteinte dans le plasma fœtal lors de deux protocoles d’antibiothérapie proposés chez la
femme enceinte. Les concentrations ont ensuite été comparées aux concentrations
minimales inhibitrices des principaux agents pathogènes.

MOTS-CLES : amoxicilline, distribution, grossesse, gestation, fœtus, modèle ovin,

pharmacocinétique

Pharmacokinetic study of amoxicillin during gestation using the gravid ewe model.

ABSTRACT
Amoxicillin is an antibiotic which is frequently prescribed to pregnant women, but there is
a lack of knowledge about its pharmacokinetics and its distribution to fetus. The aim of this
work is to study the amoxicillin pharmacokinetics in gravid ewe.
Maternal and fetal blood samples were taken on 39 gravid ewes near term, 24 and 48h
after intramuscular administration of long-acting amoxicillin (LongAmox®). Amniotic liquid
samples were also collected 24h after the injection. Amoxicillin dosages were performed on
each media. An extrapolation was made to estimate amoxicillin concentration that could be
reached in human fetal plasma for two antibiotic regimens recommended to pregnant
women. Then, calculated concentrations were compared to the minimum inhibitory
concentration of the main pathogens.

KEYWORDS: amoxicillin, distribution, pregnancy, gestation, fetus, ovine model,

pharmacokinetics