Résumé du cour: généralités sur les hormones Bioch

Caractéristiques du Recepteur

💡 SACRé

Spécificité Saturabilité Affinité Couplage Réversibilité

Classement des recepteurs

(selon leur localisation)

À l’intérieur de la C Membranaire

Nucléaire Cytoplasmique Inotropique Non ionotropique

RCPG Récepteurs
Récepteurs
non PG associés à
des P intra-C

Récepteurs Enzyme Récepteurs couplés à TNF𝛼 couplé

une Enzyme indirectement
à des
Non protéine protéine protéases
kinase kinase À une À une
tyrosine sérine
kinase thréonione
Granulate P P sérine kinase
cyclase tyrosine thréonine
kinase kinase

❗lexique:
👉 Transduction du sig3al= le processus par lequel une C reçoit un sig3al et le t8ansfor:e
en une réponse biologique
👉 Translocation = déplacement d’une molécule d’un compar?iment à un aut8e
👉 Amplification du sig3al= le processus par lequel un seul sig3al ex?8a-C déclenche une
réponse massive à l’int de la C = CASCADE D’ACTIVATION
 Modalités de communication C à
messager chimique extra-C

Voie nerveuse Voie humorale Voie locale

Transmission Par Par

Endocrine Neuroendocrine
synaptique Messagers Médiateurs
chimiques locaux
àrecours à àassocie la réponse
des hormones synaptique rapide et
àtoutes les l’endocrine lente ü Cytokines
Transmission:
C reçoivent àrecours à des ü Facteurs de
ü Paracrine
toutes les neurohormones croissance
ü Intracrine
hormones et àune meme C peut ü Histamine
ne répondent recevoir +++ molécules ü Prostaglandine
qu’en fonction de signalisation & la
des réponse intra-C peut
recepteurs etre soit
dont elles cytoplasmique soit
agissent nucléaire

⚠ il arrive qu’une meme molécule de signalisation

(ex:ACh) au niveau de la C cible (ex: neurone post
ganglionnaire) possède les 2 types de réponses
enchevetrée: réponse synaptique (ex: par recepteurs
nicotiniques dépolarisation C et PA) & réponse
endocrine (ex: par récépteurs muscariniques à
changement d’activité enzymatique.)

Hormone= molécule de signalisation extra -C

Transmet un information à la C cible

organisation et intégration de la signalisation

extra-C avec la signalisation intra-C:

Réponse cellulaire controlée:

❗ (signalisation s’arrete une fois que la C assure ses besoins)

Les voies
❗ Ser$ent de suppor- Prolifération Motilité Survie
à l’encogénèse

Prolifération Différenciation Adhésion Migration Survie Mort

Les ordres
 Classification Chimique des hormones

Hormones dérivés d’AA Hormones stéroïdiennes Hormones protéiques

ü Dérivées du CHL (27C) ü Hormones

Ø Dérivées de la ü Hydrophobes liposolubles petidiques
tyrosine: T3,T4 ü Classés en fonction du ü Hormones
Ø Dérivées du nombre de leurs carbone polypetidiques
tryptophane: ü Chaque hormone est ü Protéines de
catécholamines synthétisée par une glande différentes
et indolamines endocrine particulière structures
ü La synthèse se fait par
ordre de filiation 27Cà
21C à cor?icoïdes et 21C à19C à18C Un 4ème groupe d’hormones
progéstérone s’ajoute: les éicosanoïdes dérivés
de l’Ac arachidonique:
18C à oest8ogènes -Prostaglandines, Thromboxanes,
19C à androgènes Lipoxines, Leucotriènes

Classification physiochimique des hormones

Hormones hydrosolubles Hormones liposolubles

- Hormones stéroïdes
- Hormones peptidiques et - Hormones thyroïdiennes T3,T4
protéiques - Rétnoides
- Neurotransmetteurs - Prostaglandines
- Cytokines - NO
- Facteurs de croissance
- Assurent une régulation à Ø Seul leur forme libre qui peut diffuser
court terme (activation ou dans les C est biologiquement active
désactivation des E è Ø Le niveau de réaction cellulaire est
définit par: la quantité d’hormone et la
influence l’activité de l’E)
quantité de transporteur
Ø Une modulation de la 𝑪 du transporteur
⚠ la 1/2 vie et la durée d’activité d’une horGone modifiera le taux d’une hormone libre
sont limitées et varient d’une C à une autJe

Hormones Forme de circulation Demi vie 𝑪

Soit sous forme libre soit
Agissent à de très
Hydrosolubles sous forme faiblement liée Courte (min)
faibles 𝑪
à des P vectrices
forme liée à des P vectrices
Demi vie
spécifiques dont elles se Hormone liée
Liposolubles plasmatique = cst
dissocient avant de pénétrer Hormone libre
longue (h-J)
dans la C cible
 Recepteurs des hormones

Hormones hydrosolubles Hormones liposolubles

Recepteur Membranaire Recepteur intra-C qui se

capable de les reconnaitre à retrouve souvent dans le
l’extérieur de la C quel soit le cytoplasme
mécanisme de transduction (cytoplasmique ou nucléaire)
RCPG, RTK…

Le récepteur membranaire Les récepteurs nucléaires:

est formé de 3 parties ü Sont des P monocaténaires de
structure modulaire commune
organisée en 6 domaines fonctionnels
Domaine N Domaine Domaine C notés de A (N terminal) à F (C
terminal transmembranaire terminal intra-C terminal)
ü Regroupent des facteurs de
transcription : un recepteur activé est
Liaison de Transmet Régulation du
un facteur de transcription
l’hormone l’information récepteur
ü Activés par un ligand (hormone) ❗ces
ligands concourent à la différenciation cellulaire
ü Une fois activés ils se fixent sur des
séquences d’ADN spécifiques
ü Leur mécanisme d’action consiste en un nommmés HRE
changement à long terme du profil enzymatique ü Ils modifient l’activité
d’une C ; ils agissent tel un interrupteur transcriptionnelle (l’expression du
génétique gène) soit en l’activant soit en le
ü Ils n’influencent pas l’activité de l’E mais sa réprimant
biosynthèse donc le nombre de molécules d’E ü En l’absence de ligand/ hormone: le
présent: recepteur est associé dans le
❌ Ils ne modifient pas directement l’activité cytoplasme à des P HSP 90 dont le
d’une E dèja présente dans la C role est les protéger contre la
❌ Il n’activent pas directement une cascade dégradation protéique, et de les
enzymatique maintenir dans l’état inactif
✅ Il changent la quantité d’enzymes produites
par une C
✅ Ils modifient l’expression des gènes liés à
cette E

Mécanisme d’action Classification

NR1 NR2 NR3

Ø T3 & T4 à TR𝛼 & 𝛽 Ø Dérivés de l’Ac

Hormones stéroïdiennes:
Ø Vita D à VDR Rétinoïque
Ø ER 𝛼 & ER 𝛽 à Oestrogènes
Ø Ac Rétinoïque à RAR Ø Facteurs de
Ø PR à Progestérone
croissance
Ø MR à Minéralcorticoïdes
Ø Facteurs de
Ø GR à Glucocorticoïdes
différenciation
à Recepteurs membranaire des hormones hydrosolubles: les protéines G
Un RCPG est un acteur essentiel de la transduction membranaire proprement dite
Structure d’un RCPG

3 boucles extra 7 domaines 3 boucles intra

cellulaires transmembranaires cellulaires

E1, E2, E3 Hélice 𝜶 forme le cœur de C1, C2, C3

la structure et ses
transconformations jouent
un role majeur dans la
transduction du signal de
l’ext vers l’int de la C

Mécanisme de transduction du signal de l’ext vers l’int

1 à Complexe Ligand+ Domaine Extra-C

2 à Modification des orientations relatives

des segments trans-Membraniare

3 à changement de conformation des boucles

intra-C

4 à Interactions des boucles intra-C avec

leurs partenaires sous membranaire et intra
cytoplasmiques

Ligand + RCPG Activation de la PG Activation d’une E

Synthèse d’un
Réponse cellulaire
second messager
 Classification structuralle des protéines G

Les grandes protéines G Les petites Les autres PG

hétérotrimériques à activité protéines G apparentés
GTPasique intrinsèque

✔ Sont des
✔ Sont formés de 3 monomères
chaines polypeptidiques: non liées à la ❗les PG jouent un
𝛼, 𝛽, 𝛾 membrane role de régWlateurs
✔ 𝛽, 𝛾 sont liées ✔ Appartiennent
👉 Au repos: 𝛼 est lié à dans la sig3alisation
à la grande
𝛽 𝛾 et porte de GDP famille des cellulaire
👉 lors de l’activation de la RAS ❗la PG existe sous
PG : 𝛼 utilise l’échange ✔ Lient la GTP,
de GTP en GDP comme
for:e stimulante et
GDP, petites
interrupteur moléculaire GTPases
inhibit8ice
pour déclencher ou
inhiber les réactions
biochimiques

Activation du RCPG:
1. Liaison de l’hormone au
recepteur entrainant un
changement de sa conformation
et son interaction avec la PG
2. Reconnaissance de la sous unité
𝛼 de la PG
3. Dissociation des sous unités 𝛽 𝛾
de l’ 𝛼GDP
4. Remplacement du GDP par GTP:
échange réalisé grace aux P GEF
5. Dissociation de l’ 𝛼GTP du
recepteur et son interaction
avec l’effecteur E (AC ou LPC
ou A2 ou GC ) à son activation
6. Détachement de l’ 𝛼GTP et
hydrolyse du GTP en GDPpar des
P enzymatiques GAPS= GTPase
activating proteins
7. Recyclage du GDP pour former
l’ 𝛼GDP𝛽𝛾
 Régulation des RCPG

Quand un RCPG est trop stimulé la C doit arreter la

signalisation cellulaire pour éviter une surréaction ou
toxicité de la C et ce malgré la présence continue du signal

Régulation rapide pour Désensibilisation si signal fort et persistant

arreter le signal
à phosphorylation du recepteur: par
Hydrolyse du GTP de la PKA, PKC, GRK et son internalisation
sous unité 𝛼 à
inactivation de la PG
à Fixation de la 𝜷 arrestine :
protéine régulatrice pour empecher
l’activation de nouvelles PG

àEndocytose du recepteur

à Phosphatases qui désactivent les P

phosphorylées
à Recepteurs membranaire des hormones hydrosolubles: recepteurs à activité
Enzyme ou Recepteurs Enzyme

Classification en fonction de
l’activité enzymatique

Activité Activité sérine

tyrosine kinase thréonine kinase Recepteurs couplés à une
activité kinase cytosolique
RTKs
RSTKs
Importants peu
fréquents
Inhibiteurs:
Médicament & Antagonistes qui bolquent
la croissance te la division cellulaire

Récepteurs à activité Tyrosine Kinase

Ligands caractéristiques

Facteurs stimulant de la
Le niveau
prolifération cellulaire:
Structure: Mécanisme de
double
transduction
ü Insuline à IgF1 & IgF2 d’activation
ü Hormones protéiques
ü Facteurs de croissance Assuré grace à ü Réponse
à EGF & HER & PDGF l’activité tyrosine cytosolique
& PGF & NGF & HGF kinase métabolique
ü GF= Growth factor ü Réponse
nucléaire
mitotique

Domaine domaine domaine intra-C

extra-C 𝜶 transmembranaire cytosolique 𝜷

Fixe un Formé par Région Région

ligand l’hélice 𝜶 régulatrice catalytique

Résponsable de Porte l’activité

l’autophosphorylation tyrosine kinase
 L’activation des récepteurs à activité
Tyrosine Kinase: x

1 à fixation du ligand sur le domaine extra-C entraine sa

transconformation

2 à dimérisation des recepteurs (association de 2 RTK voisins) :

interaction des régions régulatrices du domaine intra-C

3 à autophosphorylation croisée: chaque recepteur phosphoryle les

tyrosines kinases présentes sur le recepteur en face (fixation d’ATP sans
intervention d’E) créant ainsi des sites d’ancrage pour les P intra-C qui
vont propager le signal: activité TK stimulée = recepteur activé

4 à recrutement de P cytosoliques spécifiques = molécules signal qui

permetteront l’organisation de la réponse cellulaire
Ces molécules se fixent sur les tyrosines phosphorylées

5 à déclenchement des voies de signalisation intra-C induit par les

molécules cytosoliques:
Ø Voie de la MAPK
Ø Voie de la PI3K
Ø Voie de la PLC𝛾
 Les molécules signal = P cytosoliques
recrutées (4ème étape d’activation du RTK)

Role Mécanisme Caractéristiques

structurales
ü Forment un véritable ⚠ Ne possèdent
réseau pour relayer pas d’activité de Domaine Domaines
Motif PH
le signal extra-C au signalisation par SH PTB
noyau elles même
ü Dans le noyau elles ⚠ mais possèdent Interagit S’associe
se fixent sur des avec les à des
des modules Interagit
tyrosines lipides
facteurs de d’interaction avec les
phosphorylé membran
transcriptions permettant le tyrosines
aires ce
es et les
induisant rapprochement phosphor
sites de qui
l’expression des fonctionnel des ylées
liaisons de entraine
gènes cibles acteurs des l’ATP l’incorpor
ü Elle transportent de voies de taion de P
signal d’une partie à signalisation dans la
une autre dans la C memebra
ü Adaptateurs ne
ü Amplificateurs
ü Transducteurs
ü Permettent le
regroupement de +++
P en créant un
échafaudage
ü Modulent l’effet
d’autres molécules

Exemple:
 Les voies de signalisation intra-C déclenchées
par les RTK

Le type et le degré d’activation de chacune de ces voies

= le résultat final de la réponse C dépend du :
ü Ligand
ü Dimère concerné

Voie Caractéristiques Mécanisme Régulation

✔ Elle régule les ✔ La RAS possède une

1. RTK activé
fonctions de activité GTPasique qui
2. Cascade de réactions
croissance et de lui permet de
3. Activation de la RAS par
différenciation retourner vers la
remplacement du GDP en
✔ Voie de forme inactive
GTP grace à l’interaction
signalisation en ✔ Si mutation de la
SOS-RAS
cascade repose région qui porte
4. La RAS déclenche une
sur des l’activité GTPasique de
cascade de 3
phosphorylations la RAS à La RAS est
phosphorylations successives
MAPK successives incapable d’hydrolyser
se terminant par la
✔ Signal intégré au le GTP en GDP à
phosphorylation de la MAPK
noyau par des activation perpétuelle
5. MAPK gagne le noyau où
facteurs de de la RAS à
elle phosphoryle des
transcription stimulation de
facteurs de transcription et
✔ La famille des l’activité mitotiqueà
déclenche la transcription
RAS est la P prolifération aléatoire
d’autres
cytosolique la + à Cancer (90%
6. Prolifération Différenciation
importante de cancer pancréas, 40%
et Croissance cellulaire
cette voie cancer du colon)
1. RTK activé
2. p85 interagit avec les sites
✔ Elle aboutit à la
de phosphorylation des
transcription de
tyrosines par son domaine
gènes impliqués
SH2
dans la survie
3. Activation de la p110
cellulaire L’E de régulation
4. Transformation du lipide
✔ Se fait phosphatase appelée
membranaire PIP2 en PIP3
parallèlement à la PTEN hydrolyse le
par la p110
voie MAPK groupement phosphate
PI3K 5. Reconnaissance du phosphate
✔ La molécule en position 3 de
en positon 3 de la PIP3 et
cytosolique la + PIP3 le transformant en
activation de la PDK
importante de PIP2 freinant l’activation
6. Activation de la PKC &
cette voie est la de la AKT
PKB=AKT
PI3K formée de 2
7. Phosphorylation de la mTOR
sous unités:
8. Synthèse protéique &
✏ Régulatrice p85
stimulation de l’angiogénèse
✏ Catalytique p110
à croissance cellulaire et
survie

PLC𝜸
 Application au récepteur d’insuline :

RTK dimérique:
👉 Sous unité 𝜶 extra-C
Fixation
fixe l’insuline
Ligand : Insuline
👉 Sous unité 𝜷 intra-C
transmet le signal

Dimérisation

Transconformation et
Les P IRS (molécules signal) avec
interaction des sous unités 𝜷
domaine PTB interagissent avec le
qui s’autophosphorylent :
récepteur activé qui les phosphorylent
Activation du RTK

Recrutement d’autres P cytosoliques

spécifiques

2 voies sont activées en parallèle

La voie
La voie MAPK
PI3Kà AKt

Voie métabolique de Croissance et

l’insuline: prolifération
ü translocation des
GLUT4 par activation
de AS160
ü Synthèse de glycogène
ü Inhibition de la
néoglucogénèse
ü Lipogénèse
ü Inhibe l’apoptose

Fin de la première par?ie du cour

‫ﻻ ﺗﻧﺳوﻧﺎ ﻣن ﺻﺎﻟﺢ دﻋﺎﺋﻛم‬