Plan

• Définition
• Classification
• Développement galénique
M2 Pharmacotechnie et Biopharmacie (2024-2025) • Préparation des gels
• Facteurs influençant les propriétés rhéologiques
Les Epaississants et Gélifiants : • Viscosifiants et produits cosmétiques
• Viscosifiants et produits pharmaceutiques
Applications pharmaceutiques
• Agents viscosifiants
et cosmétiques Dérivés cellulosiques
Acide hyaluronique
Pr Amélie Bochot Carbomers
[email protected] Poloxamers
Argiles
Silices
1 Pectines 2

Les Gels
Les Gels
Transparents ou Opaques
Le gel peut être considéré comme un système formant
un réseau tridimensionnel poreux au sein duquel un • Gels hydrophiles ou HYDROGELS
liquide de dispersion en forte proportion est retenu par Solvant : eau, ou mélange eau / alcool ou eau/glycérol
les macromolécules formant ce réseau.
cas particulier : “gel-crème” (opaque car fraction d’huile
dispersée au sein du gel)

• Gels lipophiles ou OLEOGELS

Gels chimiques : réseau réticulé (liaisons covalentes)
Gels physiques : réseau par interactions Van der Waals, Solvant : huile
3 4
Cours F. Agnely hydrogène, ioniques ou hydrophobes
 Les agents épaississants Propriétés épaississantes ou gélifiantes
des macromolécules
Macromolécules capables d’augmenter la viscosité d’une
macromolécules avant
solution en gênant la mobilité des molécules de solvant.
solvatation

• peu ou pas d’interactions avec les molécules voisines Zones de jonction

• enchevêtrement topologique

• selon la concentration la viscosité est faible ou élevée

épaississement gélification
5 6

Classification des agents viscosifiants Agents viscosifiants

Naturelle Microbienne Animale
• Agents naturels d’origine Extraits de graines Dérivés exocellulaires Protéine du lait
caroube, guar xanthane caséine
- végétale dextrane
Exsudats de plantes Peau-os
gellane
- microbienne gommes arabique, acide hyaluronique gélatine,
- minérale adragante, karaya collagène
Extraits de fruits Minérale Crête de coq
- animale Argiles
pectines acide
Extraits d’algues silicates d’aluminium hyaluronique
• Agents d’origine semi-synthétique silicates de magnésium
agar-agar (gelose), Carapace
alginates, Dioxydes de silicium chitosane
• Agents d’origine synthétique carraghénanes amorphes
silices hydratées
7 8
 Agents viscosifiants Agents viscosifiants Epaississants et Gélifiants
semi-synthétiques synthétiques
EPAISSISSANT GELIFIANT
Cellulose +++ Polymères acryliques +++
• Gommes • Alginates
Carboxyméthylcellulose Polyacrylamides
caroube • Carraghénanes
Hydroxypropylcellulose Poloxamères
guar • Pectines
Hydroxyéthylcellulose
Acide polyvinylique xanthane • Carbomères
Hydroxyéthylpropylcellulose
PEG • Poloxamers
Hydroxypropylméthylcellulose • Dérivés cellulosiques
• Argiles
• Acide hyaluronique • Silices
• Gomme gellane
9 10

Pouvoir viscosifiant INTERETS DES ÉPAISSISSANTS ET GÉLIFIANTS

% • Ajuster la consistance
• Collagène 0.2 - 0.4 • Contribuer à la stabilité du produit fini
• Gélatine 2 - 15
• Texture légère
• Alginates 0.5 - 1
• Acide hyaluronique 2 • Aspect
• Pectines 0.8 - 2 • Toucher frais
• Amidon 6
• Prolonger le temps de rétention
• Dérivés cellulosiques 2 - 25
• Carbomères 0.5 - 2 INCONVENIENTS DES ÉPAISSISSANTS ET GÉLIFIANTS
• Poloxamer 15 – 50
• Problème de synérèse
• Bentonite 5
• Laponite 2 • Effet desséchant possible
11 • Concentration élevée en conservateurs 12
 Exemple de composition des hydrogels Développement galénique
• Justifier le choix qualitatif et quantitatif des excipients
• SA Percutaféine® • Evaluer le comportement rhéologique de la préparation

• Agent viscosifiant • Caféïne • Evaluer la texture du produit : dureté, consistance, adhésivité

• Eau • Carbomère • Evaluer l’influence de certaines étapes du processus de

• Cosolvants (solubilité) • Trolamine fabrication (mélange, agitation…) sur des modifications

• Macrogol 7
• Conservateurs éventuelles des propriétés rhéologiques
glycérol cocoate • Proposer des normes sur le produit fini pour suivre l’évolution du
• Tensio-actifs
• Eau purifiée comportement afin de fixer la date de péremption et conditions de
• Ethanol conservation
13 14

Développement galénique Comportements rhéologiques

Choix du viscosifiant
Epaississants
• Evaluation de son comportement rhéologique dans la
Plastique (Casson)
préparation + caractère thixotrope ou non + seuil d’écoulement
Plastique (Bingham) Hydratation
(Cf cours N. Huang) t (Pa)
Gel
Rhéofluidifiant
• Mesure de consistance (pénétromètre et analyseur de texture)
- sortie du tube : 1-100 s-1 Epaississant
Newtonien
• Adéquation avec la voie d’administration Rhéofluidifiant rapide Thixotrope
g lent
- étalement sur la peau : 100-1000 s-1 Rhéoépaississant
- fluidisation en bouche : 10 s-1
- tenue : 1s-1
.g (s-1)
15 16
 Mesure de la consistance par pénétrométrie Viscosimètre à rotation de type Brookfield: viscosimètre de type relatif
(Essai décrit à la Ph. Européenne)

• Ne sert pas à caractériser les

• Essai destiné à mesurer, dans des
propriétés rhéologiques
conditions déterminées et validées, la
pénétration d’un mobile dans le produit
• Toujours préciser type d’appareil, la
à examiner contenu dans un récipient de
géométrie de mesure et vitesse de
dimensions et forme définies
rotation
• Mesure de la profondeur de pénétration
• Mesure de viscosité Brookfield:
d’un mobile dans 1 intervalle de temps
Mesure relative
fixé
• Simple, rapide
Intérêt pour des mesures comparatives

17 18

Développement galénique
Autres appareillages Procédé de fabrication

VOIR COURS de Nicolas HUANG

• Mode de dispersion
• Vitesse de cisaillement

• Ordre des ajouts

• pH final
19 20
 Méthode de fabrication des gels
Développement galénique
Liquide Agent gélifiant + co-solvant
Etapes à réaliser pour le contrôle du produit agent gélifiant
fini et en stabilité
Dispersion par Liquide
saupoudrage sous agitation
1. Contrôles rhéologiques avec appareillage réduit
Agitation 15-60 min Agitation 15-60 min
2. pH, propreté microbienne, apparence, homogénéité
Gel incomplètement édifié Gel incomplètement édifié
3. Stabilité : au moins 6 mois conditions ICH
24h Débullage 24h Débullage
mûrissement mûrissement
Structure gel Structure gel
21 22

Facteurs influençant les propriétés rhéologiques Facteurs influençant les propriétés rhéologiques

1. Facteurs chimiques
2. Facteurs physiques
• Degré de polymérisation du polymère
• Température
• Grade de l’agent viscosifiant
• Incorporation d’air
• Ions
• Degré d’hydratation du polymère • Lumière

• pH • Procédé de fabrication (ordre d’incorporation)

• Produits hydroxylés
• Agents complexants, tampons 23 24
Facteurs influençant les propriétés rhéologiques Viscosifiants et produits cosmétiques

• Contraintes « techniques »

3. Autres facteurs – Actifs neutres ou ioniques?

– Agents tensioactifs?
• Contamination microbienne (variation du pH) – Eau ou solvant?
– pH?
– Suspension?
– Coût?

• Conservation
25 26

Viscosifiants et produits cosmétiques

Il ’y a pas que
Contraintes de formulation
la rhéologie
• Contraintes « utilisateur» qui compte!
– Perception sensorielle avant l’application

• Transparent?

• Luisant, Filant?

– Perception sensorielle pendant l’application

• Fluidité adaptée et bonne maniabilité

– Perception sensorielle après l’application

27 28
 Crèmes, gels coiffants, laits, shampoings, Crèmes, gels coiffants, laits, shampoings,
masques,… masques,…
ce qui peut ne pas aller,… ce qui peut ne pas aller,…

• Prise de contact:
– Trop/pas assez épais
• Ecoulement:
– Ne coule pas / Ne reste pas dans la main
• Application sur la peau
– Collant, rêche, granuleux, pelucheux, aspect gras,
glissant, filant,…
29 30

Agents viscosifiants en cosmétique Viscosifiants et produits pharmaceutiques

• Quels agents rhéologiques pour faire quoi?

• Etre attentif aux grades des excipients
• Formulaires des producteurs d’excipients
• Tenir compte des contraintes liées aux voies
• Expérience interne
d’administration
• Tendance au développement de nouveaux
• Tenir compte des caractéristiques physico-chimiques
polymères plus adaptés, mais plus chers!
• Tenir compte des contraintes réglementaires
• Pas de produit miracle, pas de recette miracle en
• Tenir compte des profils de libération
formulation!
31 32
 Médicaments commercialisés en France Voie orale
179 spécialités sous forme de gel (Thériaque 2018) Choix du viscosifiant • Hydrogels

• 128 voie cutanée +++ • Non toxique • Suspensions buvables

• Matrices hydrophiles
• 11 voie orale • Contrôle de la libération
• Sticks
• 12 voie ophtalmique
• Maintien de la stabilité
• 4 voie vaginale • Dérivés cellulosiques

• 3 voie buccale • Comportement rhéologique • Carbomères

• Poloxamers
• Spécialités à base de carbomères +++
• Gommes
• Spécialités à base de dérivés cellulosiques ++
33 • Carraghénates 34

Voie cutanée Voie ophtalmique

• Thixotropie Choix du viscosifiant

• Bon étalement
• Sans gras • Optiquement clair
• Pectines
• Optiquement clair
• Stérile
• Facilement lavable • Dérivés cellulosiques
• Bioadhésif
• Emollient • Carbomères
• Soluble ou miscible dans l’eau • Non irritant, non sensibilisant
• Poloxamers
• Non comédogène • Soluble ou miscible dans l’eau
• Matité aux peaux grasses • Gomme xanthane …
• Non thixotrope, rhéofluidifiant
• Texture agréable
• Sensation de fraîcheur
35 36
 Voie ophtalmique Voie vaginale

Choix du viscosifiant
• Carbomères • Larmes artificielles
• Dérivés cellulosiques (HEC) • Opération de la cataracte • Stable en milieu acide

• Poloxamers (Provisc, Healon) • Bioadhésif

• Forme LP (Timoptol LP)… • Pas de liquéfaction à T° corporelle
• Acide hyaluronique
• Gomme gellane • Dissolution lente

• Collagène • Non irritant

• Acide polyvinylique
37 38

Voie vaginale Exemples d’agents viscosifiants

• Dérivés cellulosiques
• Gels spermicides
• Acide hyaluronique
• Traitement ménopause
• Dérivés cellulosiques • Carbomers
• Déclenchement • Poloxamers
• Carbomères
accouchement • Argiles
• Traitement fécondation • Silices
• Pectines
in vitro

39 40
 Cellulose
Epaississants et gélifiants hémi- synthétiques

• ETHERS DE CELLULOSE
– Carboxyméthyl cellulose (CMC)

– Hydroxyéthyl cellulose (HEC) +/- hydrophobisée Homopolymère de glucose (liaison b1,4)

Interactions intra et inter moléculaires importantes
– Hydroxypropyl cellulose (HPC)
 Insoluble dans l’eau
– Méthyl cellulose (MC)
Origine: - Pâtes de bois : 85 MT dont 5MT cellulose purifiée
– Hydroxypropyl méthyl cellulose (HPMC) - Linters de coton
Applications: Pharmaceutique, cosmétique, agro-alimentaire
41 42

Produits de la cellulose Ethers de cellulose :

Synthèse

CELLULOSE CELLULOSE
purifiée
Produits naturels Dérivés chimiques
65% 35% Broyage
Alcalinisation
Esters Ethers Ethérification
25% 10% Neutralisation
Cellulose native Purification
Polymères
Cellulose microcristalline gastrorésistants Polymères d’enrobage Séchage
Cellulose granulée Broyage et tamisage
Ex: CAP Polymères FLP (EC, HPMC)
Polymères épaississants
Polymères gélifiants ETHER DE CELLULOSE
43 44
 CMC Na HPMC Dérivés cellulosiques

• Très bien tolérés

• Gamme étendue de produits

• Gamme de viscosités

HEC HPC • Solvants hydrosolubles possibles

• Peu d’incompatibilités

• Stables pour pH 4 et 10

• Grande stabilité thermique (Réversibilité)

45
• Compatibilités avec la plupart des surfactifs 46

Ethers de cellulose : caractéristiques

moléculaires

• DEGRE DE POLYMERISATION (DP) VISCOSITE

Origine (Pâtes de cellulose, Linters de coton…)
DP influence viscosité et filance
CMC Na DS = 1
• DEGRE DE SUBSTITUTION (DS)
– Nbre moyen d’OH substitué / unité de glucose (Max théo = 3)

• UNIFORMITE DE SUBSTITUTION
– Uniformité réduit la cristallinité des régions

47 48
 Caractéristiques
Ethers de cellulose : caractéristiques
macroscopiques /mise en œuvre Charge Solubilité Solubilité Solubilité Solubilité Sensibilité
sels
eau eau éthanol autres
chaude solvants
CMCNa Soluble Soluble Insoluble insoluble +++
• TAILLE DES PARTICULES (poudres fines, granulés) -
– Influence : - la facilité de dispersion *HEC Non Soluble Soluble Insoluble Partielle Faible

- la vitesse de dissolution MHEC Non Soluble Soluble Soluble insoluble Faible

Agitation nécessaire pour séparer particules *HPC Non Soluble Insoluble Soluble Nbreux SO Faible

Dérivés Non Diffici- Insoluble Soluble Soluble Faible

Problèmes de mouillage des fines dispersions : lement
MC
 - pré-mouillage avec solvant miscible à l’eau
- pré-mélange avec poudre hydrophile 49 *Largement utilisés en cosmétologie 50

Ethers cellulosiques Ethers de cellulose :

Sélection Propriétés en solution aqueuse

Dépend de: • Epaississants

- Compatibilité avec autres excipients de la – Pseudo plastiques, Thixotropes
formulation • Liants
• Emulsifiants
• Stabilisants des émulsions
- Rhéologie et sensation désirée • Filmogènes
Grades de viscosité importante / effet max
Propriétés rhéologiques + Applications liées à
Grades de viscosité faible / solubilité max
- la nature de la substitution
- la structure moléculaire
51 52
 L’acide hyaluronique
Dérivés cellulosiques
Polysaccharide
Très utilisés en formulation
Polymère de l’acide D-glucuronique et de D-N-acétylglucosamine
Constituant naturel de l’œil et de la peau

Cosmétique Pharmacie
Applications biomédicales
• Lotions et suspensions
• Dentifrice • Chirurgie ophtalmique
• Gels
• Shampooing • Sirops • Traitement de l’ostéoarthrite
• Crèmes et lotions • Collyres du genou
• Mascara • Laxatifs retard
• Médecine esthétique (4 à 9 mois )
• Gels coiffants • Injection SC, musculaire HA réticulé ou non
• Formulation des produits anti-âge
formes retard

53 54

Les argiles Les argiles

• Silicates d’aluminium BENTONITES Structure en château de cartes
• Silicates de magnésium HECTORITES (Veegum) Interactions électrostatiques
• Agent de suspension
dioxyde de silicium (-)

+++++++++++++++ +

-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
+++++++++++++++
+++++++++++++++ +

+++++++++++++++ +
-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
+++++++++++++++ +
+++++++++++++++ +
-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- • Gélifiant
-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -+- +++++++++++++++ +
+
• Agent adsorbant
Particule d’argile +++++++++++++++ +
+ oxyde d’Al ou Mg (+) +++++++++++++++ +
1 à 2 mm +++++++++++++++ +++ +++++++++++++++
+++++++++++++++ (masque, poudre)

dioxyde de silicium (-) -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- • Shampooings

+++++++++++++++ +
+++++++++++++++ ++ • Crèmes
• Gélifiants thixotropes +++++++++++++++
• Pâtes dentifrice…
+

• Incompatibilités avec les ions 2+ et 3+

• pH entre 6 et 10 55 Attention risque de synérèse 56
 Les silices (1 à 5%) Gélification induite par un stimuli
Dioxyde de silicium (SiO2)

Liaison hydrogène Stimuli (chimique, physique ou biologique)

SOL GEL

• Polymères « intelligents »
particules réseau • Formes LP, systèmes de délivrance pulsée
agrégats
primaires tridimensionnel
• Facilité d’administration
Gels transparents, toucher granuleux, comportement rhéofluidifiant
• Nouvelles voies d’administration
thixotrope • Formulation de molécules issues des biotechnologies
57 58

Gélification induite par un stimuli Carbomères

700.000 à 4.000.000 (pH)
Homopolymères de l’acide
acrylique réticulés par de
• pH Carbomères l’allylpentaérythritol ou l’allysucrose
(Carbopol®)
• Température Poloxamer
Copolymères: carbomères greffés
• Ions Carraghénanes, (acrylates/C10-30 alkylacrylate
crosspolymer) (Pemulen®)
Gomme gellane,
• Hydratation puis Gélification
Alginates de Ca2+ et Na+ par NEUTRALISATION par bases
minérales ou organiques,
Pectines • Addition de donneurs d’hydroxyles
59 (liaisons hydrogène) 60
pH
 Carbomères Carbomères
Stabilité aux pH : 5-10 Sensibilité aux électrolytes Tenir compte du statut réglementaire du produit retenu
(fonction du type de carbomère) Polymères sensibles à la lumière

• Gélifiant efficace
• Ecoulement rhéofluidifiant
• Compatibles avec les solvants miscibles à l’eau
• Solutions et gels clairs
• Utilisation en cosmétique et pharmacie
• Voies orale, buccale, cutanée, vaginale, oculaire

61 62

Carbomères Poloxamers (Pluronics, Lutrols)

Copolymère d'oxyde d'éthylène et de propylène
• Hydrogels (Larmes artificielles, Panogel) = tensio-actif non ionique)
• Gels hydro-alcooliques (Percutaféine, Kétum, Niflugel…) CH3
• Produits capillaires POE POP POE
H(O-CH2-CH2)A(O-CH-CH2)B(O-CH2-CH2)AOH
• Produits de nettoyage (gel douche) H L H
• Produits solaires
T°
• Emulsions SOL GEL
• Suspensions buvables (Gaviscon)
•…
Thermosensibilité pour 20 à 30% (Gel à 37°C pour 20%)
Facilité d’administration (gouttes oculaires, traitement des brulûres)
63
Injection possible (Formes LP) 64
 Traitement de l’œil sec : larmes artificielles Pectines
polysaccharide d’acide aD-galacturonique
Film lipidique partiellement sous forme d’esters méthyliques

Pectine méthylée (LM ou HM)

Couche aqueuse

Mucus
Gélification influencée par le degré de méthylation

cornée 65 66

Gélification ionique Formation de billes de pectine par gélification ionique

Pectine LM
pompe 0.8 mm
Gélification ionique en présence de Ca2+ aiguille
péristaltique
Modèle de la « Boîte à œufs » chlorure de calcium
ou acétate de zinc

pectinate de
Solution de pectine calcium
bille
Filtration

Polysaccharide 67 séchage 2H à 37°C 68

 Pectine LM

• Non toxique, stable en présence d’ions

• Agent stabilisant des suspensions, anti-diarrhéïque,

• spécifiquement dégradée par les enzymes

pectinolytiques de la flore colique Questions ?
Libération spécifique dans le colon d’actifs

69 70