Module D – Evrard – Production industrielle des formes galéniques

I. Production des formes solides

Les excipients :

• Comprimé à libération conventionnelle

̵ Diluants :
o Soluble : lactose, mannitol
o Insoluble : talc, CMC, phosphate de calcium (utilisé pour extrait sec car absorbe
eau)
̵ Désintégrant : amidon, PVP réticulée/cross-povidone, cross-carmellose → gonfle pour
désintégrer le comprimé
̵ Lubrifiant :
o Soluble : PEG au moins 4000
o Insoluble : stéarate de Mg, Benzoate de Na, Leucine
̵ Agent d’écoulement : Aérosil → empêche interaction entre 2 particules → permet de
glisser l’une sur l’autre
̵ Liant : dépend de la voie de fabrication
o Voie sèche/compression directe : CMC
o Granulation humide : PVP ou HPMC, amidon pré-gélatinisé
o Granulation thermoplastique : PEG ou excipient gras

• Comprimé gastro-resistant :
3 grandes familles :
̵ Dérivé cellulosique : CAP, acétophtalate HPMC, acétobutyrate
̵ Dérivé métacrylate : Eudragit L et S
̵ Dérivé vinylique : phtalate de PVP

• Comprimé à libération prolongée :

̵ Matrice :
o Hydrophile : HPMC haut PM, gomme xanthane
o Lipidique : huile hydrogénée, cire, …
o Inerte : 3 familles de polymères insolubles
▪ Cellulosique : EC
▪ Vinylique : PVC, EVA
▪ Metacrylique : Eudragit RL et RS
̵ Forme réservoir :
o Utilise comme enrobage les polymères insolubles
Vue d’ensemble sur la production des formes solides

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 1. Opérations préliminaires :
̵ Pesée
̵ Broyage
̵ Tamisage

A. Pesée
Principe : isoler l’opération et limiter les risques d’erreurs et de contamination
Organisation en vue d’assurer :
̵ Respect des normes d’hygiène et de sécurité
̵ Sécurité (bon produit, bonne quantité, contrôlé et accepté)
̵ Garantie d’une précision adaptée et de traçabilité
̵ Flexibilité requise + protection opérateur
Pesée des petits volumes : manuelle sous captation ou sous flux laminaire (pour la sécurité
de l’opérateur
Pesée de gros volume (10kg à 100kg) : centrale de pesée
̵ Solution de transfert :
o Mécanique : on élève le container
o Pneumatique : sous-vide
o Gravitaire : implantation sur 2 étages
̵ Pesée :
o Balance à poser : il faut soulever le produit
o Balance encastrée : affleurantes au sol
o Capteurs de forces ou jauges de contraintes

B. Broyage
Tailles des particules intervient dans : vitesse de dissolution, homogénéité de répartition des
mélanges pulvérulents, …
Le broyage est une opération facultative qui est effectuée lorsque la matière 1ère reçue ne
correspond pas à des spécifications particulières.
Grosses particules à fines en plusieurs opérations → plusieurs appareils nécessaires
Différents types de broyeurs :
̵ Broyage grossier :
o Broyeur à marteau : pièces de métal forcent la poudre à travers le tamis

o Broyeur à boulets ou à billes (bowl miling) : billes s’entrechoquent et cassent la

poudre

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 o Broyeur vibrant : cylindre écrase la poudre

o Tamis conique : hélices tournent et forcent la poudre à passer à travres

̵ Broyage moyen :
o Broyeur à attrition : disque de rotation qui tourne sur disque fixe
(poudre est entre les 2) → finesse de la poudre dépend de l’écart
entre les 2 disques
o Broyeur à aiguille
̵ Broyage fin :
o Broyeur jet d’air : couronne d’air sous-
pression → jet d’air sous-pression +
impacts entre les particules
→ Le jet d’air permet de ne pas avoir une
augmentation de la température après
impact

C. Tamisage
Utilisé dans 3 cas principaux :
̵ Tamisage de « sécurité » : mailles relativement grosses → élimination des corps
étrangers introduits accidentellement dans la matière
̵ Tamisage de sélection d’une classe granulométrique → élimination des fines ou
grosses particules
̵ Tamisage permettant un démottage (amas de poudre agglomérée qu’on essaye de
casser) → éliminer ou diviser amas de poudre
Les différents appareils :
̵ Tamiseur vibrant : anneaux résonnance sous la toile de tamisage font vibrer la toile
ainsi que les pellets au-dessus de celle-ci
̵ Tamiseur centrifuge : mise en rotation de la matière qui passe à travers une grille fixe
→ particules les plus grosses continuent leur chemin à l’intérieure de la grille
̵ Tamiseur forcé (oscillant ou rotatif) : mise en rotation d’une pièce intérieure qui force le
passage de la poudre au travers des mailles du tamis → intéressant pour produits
collants (ex : granulés de granulation humide)

2. Mélange
Objectif : obtention d’un mélange homogène et conservation de cette homogénéité

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Le prémélange correspond au mélange des matières présentes en faibles quantités →
Nécessité de faire 1 ou plusieurs prémélange(s) (triturations)
Paramètres-clés pour tous les mélangeurs :
̵ Temps de mélange
̵ Vitesse d’agitation
̵ Taux de remplissage
Différents types de mélangeurs :
̵ Par retournement (cuve tourne) :
o À cuve fixe
▪ Mélangeurs cubiques ou biconques
▪ Mélangeurs en V : entrée et sortie du produit dans la pointe du V,
parfaite homogénéisation en un temps court, facilement nettoyable
o À cuve mobile
▪ Mélangeur en conteneur : conteneur mélangé sur plusieurs axes
▪ Turbula
̵ À outils mobiles
o Mélangeur planétaire : mouvement de rotation planétaire du bras mélangeur
o Mélangeur à vis : mouvement du bras mélangeur est de type hélicoïdal vertical
et planétaire
o Mélangeur horizontal :
▪ Mélangeur à socs : dans cuve horizontale, des pales en forme de
« socs » de charrue brassent le mélange
▪ Mélangeur à ruban : ruban métallique dans cuve horizontale
̵ Mélange en continu avec « vis sans fin » pour fonctionne out le temps

3. Granulation ou compression directe

A. Compression directe
Mélange à sec des constituants en 1 ou plusieurs étapes et ensuite le mélange est comprimé.
Conditions pour pouvoir utiliser la compression directe :
̵ Bon écoulement
̵ Matière comprimable
̵ Bonnes propriétés lubrifiantes

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→ Bonne maitrise des caractéristiques granulométriques et rhéologiques (ex : si poudre trop
fine, s’écoule mal car électrostatique et vole partout → ajout de particules plus grosses pour
améliorer écoulement)
2 moyens sont utilisés pour assurer cette maitrise :
̵ Traitement au préalable des matières premières (broyage et tamisage)
̵ Cahier des charges en collaboration avec fournisseur (URS)

Si stéarate de Mg mélangé trop

fort → recouvrement → agit
comme anti-liant → on le
mélange pendant 5-10min avant
la compression

B. Granulation par voie sèche

Utilisé pour PA instable dans l’eau ou thermosensible (ex : amoxicilline).
Ruban qu’on casse pour avoir granules → utilisation de CMC car capable de se déformer
(liant)

C. Granulation par voie thermoplastique

Excipient facilement fusible pour agglutiner à chaud les particules du mélange à comprimer.
Les liants utilisés sont des excipients à bas T°f comme PEG, acides gras, cires, …
→ Choix entre excipient hydrosoluble ou non conditionne la vitesse de libération (si
hydrophobe → le temps de libération augmente)
Deux mécanismes d’agglomération dans la granulation thermoplastique :
̵ Distribution : liant de même taille que PA qu’on chauffe pour qu’il forme un film autour
du PA, ensuite coalescence des différentes particules → libération prolongée

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 ̵ Immersion : liant plus gros que PA, fond et PA s’y colle

D. Granulation par voie humide

Procédé le plus couramment utilisé pour former des agglomérats solides plus ou moins poreux
dont les propriétés physiques vont permettre d’assurer au mélange initial des poudres :
̵ Meilleure homogénéité
̵ Écoulement optimal sans démélange
̵ Meilleure cohésion des comprimés
̵ Favorise dissolution du PA dans l’organisme et améliore biodisponibilité

Phase interne : PA +
diluant + liant (PVP)
Phase externe : lubrifiant
+ aerosil + désintégrant
(car si on met désintégrant
après, il va exploser en
contact de l’eau durant le
mouillage)

Formation du grain : liquide de mouillage va créer des liaisons entre les

particules qui, après séchage, formeront un véritable ciment
interparticulaire
3 phases successives :
̵ Nucléation : apparition du nuclei sous l’effet de la répartition du
liant et de l’agitation mécanique (eau forme liens entre
particules)
̵ Transition : phase de croissance contrôlée
̵ Grossissement : réunion de plusieurs grains entre eux
→ Plus on met de l’eau plus les particules grossissent
Mouillage provoque une coalescence des particules :
→ Liquide libre crée la force de liaison, tout en produisant une déformation plastique de leur
surface → plasticité engendre arrondissement des grains favorisé par agitation mécanique et
chocs entre particules
Equipements pour granulation humide :
A. Mélangeur malaxeur
Permet de faire mélange à sec des poudre → mouillage → granulation (ex : mélangeur
planétaire, à vis ou à socs)
2 possibilités : PVP mélangé en poudre avec PA puis pulvérisé avec eau (méthode préférée)
ou PVP liquide pulvérisé sur la poudre durant granulation

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 B. Mélangeur granulateur
Couteaux rotatifs « chopper » dont le rôle est de casser les mottes de granulés
au fur et à mesure de leur formation, et d’éviter une prise en masse du mélange
humide

C. Séchage
Elimination du solvant dans le granulé → taux d’humidité résiduelle adéquat jusque 5%

• Si trop faible : manque de cohésion du comprimé et friabilité (trop sec)

• Si trop élevé : collage aux poinçons (pas assez sec)
Procédés de séchage :
̵ Étuve à plateaux
̵ Lits d’air fluidisé
̵ Mélangeur granulateur sécheur (système de chauffage, vide, agitation)
̵ Utilisation des micro-ondes (apport d’énergie supplémentaire pour accélérer le procédé)

a. Mélangeur-granulateur-sécheur
Transfert d’énergie de la paroi de la cuve vers le produit avec cuve vide, et agitation lente du
grain pour favoriser les échanges thermiques → on arrête chopper durant le séchage car
augmente la friabilité
Avantages :

• Augmentation de la productivité
• Diminution du risque de contamination croisée
• Diminution du nombre de temps morts
• Nettoyage simplifié
Description du procédé :
1. Chargement de la machine : par aspiration ss vide, transfert depuis le container via
une liaison flexible; le filtre situé à côté de la prise de vide retient les particules de
poussière
2. Mélange : la turbine tripale est mise en rotation
3. Mouillage : le liquide mouillant est acheminé depuis une cuve pressurisée ou via une
pompe et d’une liaison flexible vers la buse de pulvérisation
4. Granulation : mise en route du chopper en fonction de la puissance consommée par le
moteur
5. Séchage : chauffage de la double enveloppe + mise en dépression de la cuve +mise
en rotation lente de la turbine
6. Refroidissement : diminution de la température de la double enveloppe avec agitation
faible ou on souffle gaz inerte
7. Déchargement de la machine
8. Nettoyage de la machine : système de nettoyage en place

b. Lit d’air fluidisé

Avantages :

• Système one pot

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 • Obtention d’un produit homogène
• Système totalement clos
• Granulé généralement moins dense qu’en mélangeur à cuve

Quand la
température de
l’air d’entrée = la
température d’air
de sortie →
particules sèches
Sinon → pas sec

Calibrage :

• Après granulation humide pour uniformiser la taille et favoriser un séchage régulier

• Après séchage ou granulation sèche pour améliorer les propriétés d’écoulement
Matériel : granulateur oscillant ou rotatif
4. Compression
2 types de machines (alternative ou rotative)
Caractéristiques des machines :

• Poinçons inférieurs et supérieurs → compression

• Matrice → chambre de compression (doit correspondre au poids du comprimé)
• Sabot d’alimentation de la poudre
/!\ Hauteur du poinçon inférieur détermine le volume de la chambre de compression

• Amidon : revient à sa forme quand on comprime

• Avicel et CMC : plastique, ils se déforment
• Lactose : cassant, se fragmente lors de la compression.
Fabrication des comprimés sur machine alternative

1) Remplissage de la chambre de compression

2) Arasage de la poudre par mouvement du sabot
3) Compression
4) Éjection du comprimé (avec le poinçon inférieur qui remonte)

CPP :

- Force de compression

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 o Dureté
o Porosité du comprimé
- Cadence de compression
o Temps de remplissage
- Hauteur du poinçon inférieur
o Poids du comprimé

Cycle de compression sur machine rotative :

- Remplissage quand la tourelle

entraine l’outillage vers le
distributeur
- Dosage par arasage via une
barrette qui évacue le trop plein
vers une goulotte de récupération
- Pré-compression quand le
poinçon sup descend et qu’il
arrive au poste de pré-
compression guidé par sa came
- Compression quand le poinçon
supérieur entre sur sa came de
relevage et le poinçon inf sur sa
came d’éjection
- Ejection quand le poinçon
inférieur est à son niveau
maximum haut

Paramètres importants :

- Importance du volume de poudre à comprimer

- Régularité de remplissage
- Caractéristiques de la poudre

Influence de la forme, barrettes et gravure sur :

- Collage au poinçon
- Clivage → comprimé s’ouvre en 2 car quand on comprime trop vite l’air n’a pas le temps
de s’échapper et s’accumule au milieu du comprimé et casse
- Pelliculage

Réglages :

- Hauteur de la chambre
- Vitesse du distributeur
- Force de pré-compression
- Force de compression
- Vitesse de rotation de la tourelle

5. Mise en gélule et extrusion

A) Gélules
- Orientation des gélules vides

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 - Ouverture des gélules vides
- Remplissage du corps des gélules : bourrage et disque doseur
- Fermeture des gélules pleines
- Éjection

B) Extrusion – sphéroïdes
Les sphéroïdes sont des formes galéniques solides et sphériques dont la taille moyenne est
généralement comprise entre 500 μm et 2 mm.
Ils sont obtenus :
- Par extrusion-sphéronisation (pellets)
- Par drug layering ou fixation du principe actif sur un support sphérique suivie
d’opération d’enrobage (microgranules)

a. Fabrication par drug layering ou fixation du PA sur support sphérique

Fabrication en 2 étapes :
- Fixation du PA sur un support sphérique appelé non-pareil composé de saccharose et
d ’amidon de maïs ou de saccharose seul. Ces supports sont décrits dans l’USP sous
la référence « sugar spheres »
- Enrobage pour obtenir un produit correspondant aux spécifications de dissolution du
dossier d’enregistrement.

b. Extrusion-sphéronisation
Fabrication en 4 étapes :
- Mélange et mouillage du p.a avec divers excipients permettant l’obtention d’une pâte
- Passage de cette pâte au travers d’un extrudeur (obtention de « vermicelles » et
découpe de l’extrudat en petits bâtonnets).
- Sphéronisation des bâtonnets.
- Séchage

Hélice force pâte à

travers grille
d’extrusion → forme
vermicelles →
vermicelles s’usent
contre les parois →
forment sphères

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 6. Pelliculage
On pulvérise comprimé ou pellets avec liquide d’enrobage
Composition du film :
- Solvant : aqueux → latex on fait dispersion colloïdale du polymère
o Pouvoir solvant vis-à-vis du filmogène, vitesse d’évaporation, structuration du
film
o Ex : eau purifiée, alcool (méthanol, éthanol), …
- Filmogène : solubilité différentes → influence sur la désagrégation du comprimé et sur
le type de libération qu’il confère au PA
o Solubles : à tous pH, par ionisation en fonction du pH, par émulsification et
hydrolyse
o Non-solubles : poreux (libération par dissolution du PA puis diffusion à travers
les pores. Ex : EC + HPMC) ou non-poreux (libération par diffusion du PA dans
le film d’enrobage. Ex : EC : dérivés méthacrylate)
o Ex : HPMC bas PM
- Plastifiant : améliore souplesse du film → très important s’il y a une gravure
o Dure et cassant
o Hydrophile : glycérol, propylène glycol, PEG 300 à 600
o Lipophile : huile de ricin, triacétate de glycérol, citrate de triéthyle
- Substances de charge : inerte et peu couteux pour charger l’enrobage
o Opacification : dioxyde de titane
o Ex : talc, lactose micronisé, …
Techniques de pelliculage :
- Pulvérisation (gouttes coagulent, solvant s’évapore, il se forme un film)
- Immersion
- Compression
- Microencapsulation

A) Pulvérisation
2 types d’équipements permettent d’obtenir l’effet désiré :
- Turbines

- Lits d’air fluidisé

Principe : Les supports (pellets, granulés, poudres, comprimés) introduits dans la cuve sont
mis en suspension dans un courant d'air chaud qui arrive par la base perforée de la cuve.

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Le liquide d'enrobage est pulvérisé sur les comprimés en suspension. L'air est évacué au
fur et à mesure par aspiration dans la partie haute de l'appareil. Cette technique est aussi
utilisée pour sécher ou granuler des produits pulvérulents.

Défauts d’enrobage :
- Sur-mouillage (pulvériser trop vite ou pas assez sécher → collent les uns aux autres)
- Rugosité à la surface (petits points sur la surface car sèche trop fort)
- Peau d’orange (même principe que rugosité)
- Pontage et remplissage (enrobage ne se met pas dans la gravure → manque de
plastifiant)
- Variation de couleur (liquide pulvériser est une suspension et doit être agiter même
durant pulvérisation)
- Craquèlement du film (pas assez de plastifiant)

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 II. Granulation – Production en continue
1°) Granulation
Qu’est-ce que la granulation ? production de granules ou grains par agrandissement de la
taille des particules par granulation :

• Sèche
• Humide
• Thermoplastique
Avantages de la granulation :

• Améliorer l’écoulement des poudres et la compressibilité des poudres ➔ raisons les

plus importantes ;
• Éviter la ségrégation des mélanges
• Réduire la formation de poussière pendant la production
• Changer la densité des poudres
• Changer l’aspect visuel des poudres
• Changer la solubilité et la dissolution des poudres

A. Granulation sèche
On fabrique des grands comprimés peu denses (slugs). Ces comprimés vont être broyés sous
la forme de granules qui vont avoir une densité plus haute et un meilleur écoulement que les
matières premières.
Inconvénient :

• Densité et l’uniformité des comprimés (slugs) que l’on va produire ne sera pas très
bonne et les granulés résultants n’auront pas une bonne distribution de densité ou
d’uniformité
• Va générer beaucoup de poussière avec le procédé de broyage
Autre méthode → roller compaction :
On va appliquer une force mécanique sur les matières premières avec deux rouleaux et
générer des feuilles de produits qui vont être broyé en granules auront une densité plus haute
et un meilleur écoulement que les matières premières
Avantage :
Méthode simple et directe
Inconvénient :
Lorsqu’on introduit une force mécanique, on va réduire la possibilité de générer des liens entre
les particules quand on va produire les comprimés finaux → problème de dissolution PA
B. Granulation humide
Les méthodes de granulation sèche sont adaptées pour faire des granules dont on a besoin
d’une amélioration de la densité et de l’écoulement des produits. Si on doit influencer la
plasticité des produits ou la balance entre la plasticité et la fragilité, on a besoin de méthode
de granulation humide.
1ère méthode – low shear – mélangeur planétaire et en V:

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Le principe repose dans la réalisation de pate et on a besoin de beaucoup d’eau pour préparer
cela en générant des granules en les passant sur un broyeur humide. On a également besoin
d’un équipement séparé pour sécher les produits
Inconvénient : procédé assez long et on a besoin de beaucoup d’équipements pour faire ce
procédé → grande perte de matériel à la fin
2ème méthode – high shear :
On va appliquer une force plus haute par rapport à la low shear pour donner des granules plus
denses dans un temps plus court avec moins d’eau. Puisqu’on utilise un liquide pour la
granulation, il faut sécher et on peut utiliser des équipements différents (ex : lit d’air fluidisé ou
dans le même équipement = single pot)
3ème méthode – lit d’air fluidisé :
On ne l’utilise pas seulement pour sécher mais également pour granuler ! Il y a différentes
méthodes pour ajouter le liquide de granulation : top spray, bottom spray, tangential spray.
C’est une technique en un procédé (= single pot) car on va mélanger les granulés et les sécher
dans la même machine
4ème méthode – spray drying :
C’est un procédé qu’on utilise pour former des particules sphériques et on commence par des
solutions, émulsions ou suspension et c’est utilisé quand le produit final doit avoir des
caractéristiques très précises concernant les tailles des particules, l’humidité, la densité et
surtout la forme des particules
Inconvénient : complexe et coute cher
5ème méthode – twin screw :
Granulation en continue
1) Granulation humide – high shear
La force ne peut pas être trop grande au risque que le procédé de compression ne puisse se
faire mais assez pour résister au traitement du granulé après la granulation
Force d’agglomérat dépend de :

• La taille des particules et la distribution de taille

• La porosité (si pas assez de pores la densité sera trop élevée)
• La tension de surface du liquide de granulation (influence distribution du liquide dans
les poudres)
• La saturation du liquide
• Les paramètres utilisés dans le procédé lui-même (ex : vitesse du mélangeur)
Pour créer la compaction des granulés, on utilise la force centrifuge et la force centripète. La
force centrifuge est influencée par la masse des particules, la vitesse des particules et le rayon
de la cuve. La vitesse des particules est la plus importante car elle est exposée au carré. Le
rayon de la cuve a aussi une importance mais c’est surtout lors du scale-up ou lors du scale
down.
L’arrondissement des granulés est suite à une force d’accélération et une résistance de la
cuve qui vont créer un mouvement rotatoire et cela va arrondir les granules. Pour agrandir cet
effet, il faut augmenter la vitesse du mélangeur.

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L’influence de la vitesse du mélangeur intervient dans la caractéristique des granulés (ex :
densification, sphéronisation).
Le nom émotteur suggère qu’il est utilisé pour casser les mottes dans la machine pour
influencer la taille des granulés et éviter d’avoir les mottes dans la granulation → son rôle est
surtout de créer une turbulence dans le mouvement du produit et d’améliorer la distribution
des liquides dans les poudres
Détermination du point final de la granulation :
Principale est la torsion et la puissance du mélangeur. On va mesurer la torsion sur le
mélangeur directement et on va calculer la puissance que le mélangeur utilise pour faire la
granulation soit on va appliquer des mesures immédiatement sur le mélangeur pour mesurer
la déformation du mélangeur ou alors on utilise un « load cell »
Avantage :

• Mesure directe sur le mélangeur

• Calculer la consommation de puissance du mélangeur de manière correcte
• Procédure de calibrage est répétable et peut être validée
Scale-up du processus de granulation
1) Linéairement
• Taille des lots agrandies linéairement à la taille de la machine
• Quantité de liquide et vitesse d’ajout de liquide doit se faire linéairement
2) Équation de Froude
• Ou garder le même numéro de Froude quand on fait notre scale-up → si le même
numéro → résultats seront identiques !
3) Puissance ou torsion du mélangeur
• Diviser la puissance finale qu’on a dans la petite machine par la puissance maximale
que l’on peut obtenir dans cette machine et on multiple ça par la puissance maximale
que l’on peut obtenir dans la machine de production (règle de 3)
• Doit avoir la même technique de mesure de la puissance

2) Single pot drying technology

Le single pot est un granulateur high shear qui possède également un système de séchage.
Les techniques utilisées pour sécher en single pot sont :

• Principe de base : séchage sous-vide

• Autres options que l’on peut ajouter pour améliorer le séchage
o Balayage des gaz ou le TRANSFLOTM
o Micro-onde
o Cuve oscillante
a. Séchage sous-vide

Le séchage sous-vide est le principe de base qui repose sur le fait que lorsque l’on va appliquer
un vide dans un liquide, on va réduire le point d’ébullition de ce liquide.

Temps de séchage est influencé par :

• Le produit lui-même ;

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 • La porosité ; (pour la granulation elle influence le résultat dans la machine à comprimer)
→ si pas beaucoup de pores et très denses : très difficile à sécher
• Manière dont le liquide est lié sur les granules ;
• Surface des granules ;
• Conductivité ;
• Absorption de l’énergie (perte de facteur) dans les séchages par micro-ondes.

Différentes phases de séchage :

1ère phase : Séchage assez vite – la vitesse de séchage est constante et c’est le liquide qui
est sur la surface des granulés qui va être séché (utilisation de l’énergie dans le système et
on ne va pas apporter de l’énergie dans le système). Cette phase est assez rapide.

2ème phase : Quand la vitesse de séchage va diminuer, cela va prendre plus de temps pour
sécher → liquides intégrés dans les pores des granulés à sécher et on doit ajouter de l’énergie
d’une manière ou d’une autre pour sécher

La dernière phase correspond à la fin de séchage et c’est la phase où il n’y a presque plus de
séchage même si on peut encore détecter des liquides/humidité dans les granulés → liquides
qui sont liés hygroscopiquement/chimiquement qu’on ne peut presque pas éliminer par le
séchage sous vide

/!\ Temps de séchage moindre avec d’autres solvants qu’avec l’eau

Quand on va granuler, on va apporter de l’énergie au produit et la température du produit va

augmenter dépendant de la température à la fin de la granulation (entre 30-40°C) et cette
énergie peut être utilisée au début du séchage pour évaporer l’eau ou le solvant libre en
surface des granulés.

• La relation entre le volume de la cuve et la surface de la cuve en contact avec le produit

a une influence importante
• La différence entre la température de la paroi de la cuve qui apporte l’énergie par
chauffage de la paroi et le produit est importante, au plus cette différence est élevée
au plus l’apport d’énergie sera important
• La pression dans la cuve est importante
• Conditions de la machine – épaisseur de la paroi est importante car si c’est trop épais,
on va utiliser l’énergie → on va utiliser une paroi le moins épais possible
• Micro-onde : la puissance du micro-onde est importante

Paramètres importants pour scale-up :

• Relation entre la surface disponible en contact avec le produit et le volume de la cuve

Avantages ☺ Désavantages 

• On sèche à une température très basse (40 • Apport d’énergie est assez limitée →
mbar) → l’eau s’évapore à 28°C (avantageux seulement la paroi de la cuve utilisée pour
pour les PA) apporter l’énergie ; temps de séchage assez
• Si on veut avoir un processeur single pot qui long surtout si on utilise l’eau comme liquide
nécessite moins d’espace dans la zone GMP de granulation

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 → technique confinée car on ne doit pas • Agrandissement d’échelle n’est pas linéaire à
transférer le produit d’une machine vers l’autre cause du ratio entre le volume et la surface
• Technique la moins chère pour • On va sécher les granules de l’extérieur à
l’investissement l’intérieur et il y a un risque qu’il y ait quelques
• Quand on utilise des solvants pour la « mottes » dans le produit qu’il soit humide
granulation, il y a une considération qu’on doit même si les autres granules sont secs
avoir pour l’environnement → on ne peut pas • Besoin du mélangeur pour mettre le produit en
seulement évaporer le solvant → on doit le contact avec la paroi chauffée → besoin d’un
récupérer avec une technique de séchage stress mécanique sur les granulés et on risque
sous-vide, c’est assez simple et pas cher car de détruire les granulés pendant le temps de
on peut simplement condenser les vapeurs. séchage

Une chose importante pour le séchage sous-vide est d’essayer d’obtenir le vide le plus bas
possible pour le procédé. Si on veut obtenir un vide plus bas, cela va donner beaucoup
d’avantages sur le temps de séchage et sur la capacité ainsi que l’efficacité du procédé.

b. Balayage des gaz

Principe : filtre au fond de la cuve à travers lequel l’azote est ajouté et on a développé ce
système pour être intégré dans le nettoyage et c’est facile à installer et à démonter + inspecter

• Passage d’un certain taux de gaz inerte à travers le produit pendant le séchage sous-
vide
• On va améliorer le transport/apport d’énergie dans le produit et le transport des vapeurs
vers le système de vide
• Influencer la pression dans la cuve dans la relation de pression dans les granules et
dans la cuve
• On va mélanger les produits sans avoir besoin du mélangeur
• On veut obtenir une évaporation plus rapide et un temps de séchage réduit
• Effet du balayage des gaz pas si grand mais c’est surtout avantageux quand on a
besoin d’un taux d’humidité très basse mais pas vraiment pour réduire le temps de
séchage

Avantages ☺ Inconvénients 

• Réduire le risque d’avoir des • Toujours contraint par le séchage

morceaux humides à l’intérieur des sous-vide
granulés • Plus compliqué et + cher

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 • On travaille toujours avec une • On va ajouter aux vapeurs qui vont
température basse de séchage vers le système de vide des gaz qui
• Gaz inerte – pas de problème ne sont pas condensables (azote) →
d’acceptation récupération des liquides un peu plus
• On peut réduire le temps de séchage difficile
→ moins utiliser le mélangeur –
moins de risque de détruire les
granulés

c. Micro-ondes
• Ondes électromagnétiques entre les ondes radio et visuelles avec des fréquences entre
300 MHz à 300 GHz
• La fréquence qu’on utilise en industrie est de 2.45 GHz (= 2450 MHz)
• Matériaux qui absorbent les micro-ondes (absorption) → caractéristiques que l’on veut
utiliser pour sécher en industrie avec les micro-ondes

Avantages ☺ Inconvénients 
• Limites pour des produits qui ont une
• Cela va pénétrer dans le produit (pas de risque température assez basse (à ne pas excédée) et
d’avoir des morceaux encore humides) qd on a besoin d’un taux d’humidité final très
• Indépendant de la conduction de la chaleur (de bas
la température de la cuve) • Les micro-ondes vont quand même chauffer les
• Avantage dans le développement du procédé poudres plus que le séchage sous-vide → c’est
→ sous-vide, on doit chauffer parois de la cuve possible que vers la fin du séchage, on aura
et produits ont tendance à coller contre les une température du produit plus haute que ce
parois (rendement plus bas) et si on a un que peut supporter le principe actif (mais pas un
problème de ce type, on peut utiliser les micro- grand problème car on peut couper les micro-
ondes pour sécher et garder la température de ondes et continuer à sécher sous-vide) →
la cuve la plus basse seulement une limitation pour l’application
• Immédiat (on a l’énergie dès qu’on allume • Les micro-ondes ne peuvent pas dégrader les
micro-ondes) principes actifs et n’ont pas l’énergie pour ça
• Solvants vont être chauffés et pas les produits mais certains clients sont réticents à ce sujet…
• Pas vraiment vu d’effets sur les ingrédients • Méthode cher
utilisés pour le principe de granulation
• Temps de séchage réduit significativement
• Agrandissement de l’échelle est linéaire →
temps de séchage reste le même peu importe
taille de la machine
• Source d’énergie indépendante et on peut
augmenter l’énergie (en Hz) linéairement avec
la taille des machines

d. Cuve oscillante

Option qu’on peut utiliser pour améliorer la qualité du granulé pendant le séchage. On va
augmenter la surface de la cuve en contact avec le produit et ainsi réduire le temps de séchage
en augmentant l’apport d’énergie. À cause du mouvement de la cuve, le produit va bouger et
être mis en contact avec la paroi plus facilement sans utiliser le mélangeur ;

On peut utiliser la cuve oscillante pour réduire le temps de séchage → effet sur le coût et
effet sur la qualité du granule surtout quand on a une formulation qui n’est pas très forte et

18
puisqu’on a une qualité des granulés plus haute, ça va améliorer les procédés qui suivent
comme la compression et l’effet de la cuve oscillante permet d’avoir moins de collage sur les
parois avec un rendement plus haut.
Applications des processus single pot :

• Hormones
• Oncologie → produit qui ont besoin de confinement
• Production d’effervescent
• Technique simple et peu couteuse, peut récupérer les solvants organiques
• Pour les produits thermosensibles

2°) Production en continue

• La taille du lot est déterminée par le temps et pas par la taille des machines.
• Dans la phase commerciale, les équipements sont plus petits et occupent moins
d’espace dans la zone GMP
• La production continue commence à la pesée jusqu’à l’enrobage dans une zone et
peut être contrôlé par 1 opérateur
• Moins de variabilité dans le processus → rendement plus haut
• Mesure in ligne
A – Technologies utilisées pour la production en continue
➢ Lignes de granulation et compression
Les lignes sont basées sur la granulation humide et le séchage en lit d’air fluidisé et on a un
traitement des granules (broyage et préparation) pour faire un comprimé (machine à comprimé
est intégrée et on peut aussi mettre un enrobeur).
Ces systèmes sont adaptés à des entreprises assez grandes qui développent des nouveaux
médicaments et ça donne des avantages le fait qu’on peut contrôler la granulation de manière
précise → pas besoin d’agrandissement d’échelle (comme on développe sur la même
machine)
Étapes de la production en continue :

• On peut commencer avec un prémélange ou avec des systèmes de pesées

individuelles des produits et un mélangeur en continu pour doser le granulateur
humide ;
• Le mélange va être dosé vers la machine à granulation et c’est un système qui est
basé sur la granulation twin-screw → sortie ouverte où on peut faire des granulés et
pas de l’extrudât
• La granulation se fait par deux vis (twin screw) avec une zone de transport et une zone
de malaxage pour obtenir une granulation optimale
• Notion de pug flow (ce qui rentre en 1er, sort en 1er) avec une constante de densité =>
quantité de produit dans le procédé est minimal (quelques gr) et le temps de résidence
dans le granulateur est de quelques secondes. Ensuite, le produit est dosé dans le
sécheur.
• Le sécheur = lit d’air fluidisé avec 6 segments et la vanne de chargement va tourner
d’un segment vers un autre pour charger les segments consécutivement (1 qui est
chargé pendant que les autres sèchent et 1 se fait décharger)

19
 • Traitement de granulation : étape de broyage des granules – mesurer la qualité → le
taux d’humidité ou la taille des particules et après ça, on produit un granulé (après 15
minutes de production, on a un granulé fini)
• Après le broyage, on peut s’arrêter (module de granulation et séchage) et on peut
intégrer un mélangeur pour mélanger le lubrifiant et la phase externe pour aller vers la
machine à comprimé → après 20min on a comprimé

➢ Contrôles et PAT
On a des contrôles sur les machines et des PAT pour être sûr que le procédé est stable et que
tout est en ordre. On peut modifier le paramètre si nécessaire quand on voit qu’il y a un drift
sur la qualité par exemple et parce qu’il y a tant de méthode de contrôle, on peut travailler
sans qu’une personne soit là pour monitorer et voir le procédé

• Données des systèmes d’alimentation

• Données d’addition de liquide , masse ,densité ,etc
• Mesure de torsion du granulateur
• Température du produit pendant le séchage

On peut ajouter des sondes PAT comme des systèmes à lumière IR – spectre Raman ou des
systèmes pour mesurer le poids, l’épaisseur, la dureté des comprimés séparés

Quand on fait une carte de contrôle, on voit que les mesures vont passer graduellement à
travers certaines limites (dérive) : limite d’action et limite d’alarme.

• Si les mesures passent les limites d’action, le système va modifier les paramètres pour
que les mesures soient de nouveau dans les spécifications pour éviter que les mesures
passent les limites d’alarmes.
• Si les mesures dépassent les limites d’alarmes, soit le système s’arrête, soit le produit
est éjecté ou écarté.

➢ Compression directe

On a deux systèmes de production de compression directe dont le premier est un système

complètement intégré (DCLB – Direct Compression Linear Blender) avec un mélangeur
linéaire en continu et on peut intégrer et faire une formulation de 6 ingrédients sur cette
machine et il y a deux mélangeurs pour changer le stress/shear force qu’on applique pendant
le mélange car pour une compression directe, il y a une partie du mélange qui doit avoir assez
de shear force pour obtenir un mélange homogène mais quand l’on ajoute le lubrifiant et qu’on
applique beaucoup de shear force, le lubrifiant ne va pas être efficace donc c’est pour ça qu’on
a deux mélangeurs : un où l’on applique une shear force/mélange intense et un deuxième
mélangeur qui va appliquer une shear force beaucoup moins intense pour mélanger le
lubrifiant.
Mécanisme :

• Système d’alimentation des produits par des feeders qui sont dessinés pour être très
précis
• On alimente les produits individuellement dans un mélangeur et le système va remplir
les systèmes d’alimentation automatiquement

20
 • Les produits sont dosés individuellement dans le mélangeur qui a des pales afin de
donner un mélange intense
• Le 2ème mélangeur va être beaucoup moins intense pour mélanger et incorporer le
lubrifiant
• Entre le 2ème mélangeur et la comprimeuse, on a un système de contrôle de qualité et
on va mesurer et monitorer l’uniformité du mélange avec un système de contrôlé qualité
en ligne basé sur le proche infrarouge (NIR) et c’est vraiment indispensable pour ces
systèmes parce qu’on a aussi un système de feed-back quand le système va détecter
une déviation dans l’uniformité du mélange, la machine va éjecter le comprimé car il
est hors spécification et le système va aussi donner un signal que ce n’est pas correcte
et corriger ça automatiquement

Le deuxième système de compression directe est le DCRB (Direct Compression Ribbon

Blender) – c’est un système avec un autre type de mélangeur et c’est un mélangeur pour des
produits qui n’ont pas des grandes exigences pour le mélange. Pour les produits qui ont besoin
de beaucoup de shear pour être mélangé, on a besoin d’un mélangeur linéaire alors qu’avec
le DCRB, c’est pour les formulations mélangées assez facilement et qui n’ont pas beaucoup
d’ingrédients (max 4 ingrédients pour ce système).

➢ Enrobage des comprimés

Le système est semi-continu qui traite les comprimés en petits lots et de manière consécutive.
On peut charger les systèmes d’enrobage soit immédiatement d’une machine à comprimé en
production continue ou soit via un container.

Mécanismes :

• On va charger les comprimés dans l’enrobeur et au lieu d’un mouvement assez lent
(des enrobeurs traditionnels), on va vraiment avoir un mouvement du rouleau très vite
pour que les comprimés collent contre les parois et on va appliquer de l’air pour créer
une cascade
• On va arroser les comprimés quand ils sont libres dans l’air dans cette cascade →
toutes les faces du comprimé vont être exposées à la solution d’enrobage pour obtenir
un enrobage plus homogène et efficace et on peut obtenir une protection très bonne
avec moins de liquide d’enrobage dont on a besoin dans un enrobeur traditionnel

➢ Avantages de la production en continue

- Réduire les couts

- Développement des procédés efficace et robustes
- Assurance qualité améliorée
- Flexibilité
- Réduction de l’impact environnemental

21
 III. Compression des poudres

Les comprimés sont des préparations, de consistance solide, contenant chacun une unité de
prise d’un ou plusieurs principes actifs et sont obtenus en agglomérant par compression un
volume constant de particules.

Pourquoi développer des comprimés ?

- Dose très précise au niveau de la quantité de PA
- Léger et compact
- Modifier la libération d’actif (libération immédiate ou libération contrôlée)
- Augmenter la compliance des patients
- Raison économique – jusqu’à 500 000 comprimés à l’heure à coût de production plus
faible par rapport à d’autres formes pharmaceutiques
A – Fondamentaux de la compression
Qu’est-ce qu’une poudre ?
Une poudre est une dispersion de particules solides dans l’air. Les particules solides
permettent la création de liaisons.
La caractéristique principale d’un solide est que son volume ne varie pas. Le volume total des
particules solides ne change pas au cours de la compression. L’air peut se comprimer mais ce
n’est pas un comportement recherché en compression.
- La compression implique un mélange de différentes poudres et il faut différents attraits :
- La poudre doit s’écouler
- Les différentes poudres doivent être bien mélangées et le mélange doit être homogène
et il ne faut pas de ségrégation de la poudre
- Pendant la compression, les différentes particules doivent se coller entre elles et être
compact avec une dureté suffisante
- Il faut également une compatibilité de l’actif avec les différents excipients qu’il y a
dedans à risque de réaction chimique à dégradation du PA ou une décoloration des
comprimés (mal perçu par le patient)
- La poudre soit stable en fonction du temps (pas de problème de stabilité)
Grosse problématique en industrie : rentrer le même volume de poudre dans les matrices de
compression
Définition de la compression
La compression consiste à obtenir un comprimé soit directement à partir d’un mélange de
poudre (pas idéal pour poudre qui ne s’écoule pas bien et peu dense), soit à partir d’un grain
obtenu par granulation ou par tout autre procédé (atomisation, extrusion, …)
La compression d’une poudre est le processus permettant la transformation de la poudre en
comprimé à travers la réduction du volume. Les poudres sont généralement comprimées par
compression axiale. Deux poinçons se déplacent par une poudre contenue dans une matrice
rigide.
En raison de la présence de la matrice de remplissage, la poudre est soumise à différentes
contraintes (densification de la poudre) :
- Contrainte axiale : est exercée par les poinçons dans la direction de la compression
- Contrainte radiale : est exercée par la matrice et est perpendiculaire à la compression

22
Les différentes étapes de la compression :
- Tassement/Réarrangement : la poudre contient une certaine quantité d’air et on va
rapprocher les 2 poinçons et on va éjecter l’air de la poudre
- Compression : les particules vont être proche l’une de l’autre et à partir de ce moment,
on aura la formation de lien entre les différentes particules et en fonction des liens
produits, on aura une dureté +/- importante
- Décompression : le poinçon supérieur va se rétracter – étape de décompression
(relaxation de la poudre +/- importante) et si c’est trop important, on va recasser les
liens formés (le comprimé aura des fissures)
- Éjection : éjecter le comprimé de la matrice
Compression et densité
- Une poudre ou un compact est un mélange d’air et de particules solides
- La porosité = la quantité d’air dans le volume de poudre
- La fraction solide = quantité de particules solides par rapport au volume de poudre →
En compression, on va essayer d’obtenir une certaine fraction solide
- Lors de la compression, le volume de poudre diminue. Or, le volume des particules
solides ne change pas → La réduction du volume est donc liée au retrait de l’air → Lors
de la compression, la masse de poudre ne change pas
Au cours de la compression, cette densité ou cette porosité va changer et au début, on aura
la poudre libre → différence de volume aux environs de 0,4 et 0,6)
Quand on parle de comprimé, on parle de 0,8 et 0,95 (sans unité g/ml ) car si on augmente la
densité, on aura des problèmes de désagrégation. Quand la densité augmente, la porosité va
diminuer.
Dureté
Évaluation de la dureté par un testeur de dureté : on met le comprimé dans une machine et
au moment où le comprimé se casse, elle va mesurer une force.
Dans toute compression, on aura +/- le même phénomène : au plus on augmente la force de
compression, la dureté augmente → si on applique une pression importante, on aura un
maximum et puis la dureté du comprimé va commencer à diminuer → à fissures qui vont
apparaître dans le comprimé
Compression et force(s)
On maintient une distance entre le poinçon supérieur et le poinçon inférieur et on va mesurer
une résultante qui est une certaine force. On veut cibler une résultante de certaines forces
pour obtenir des comprimés à la bonne masse qui ont une dureté suffisante → on mesure
cette force pour obtenir qualité de mesure de la dureté des comprimés
Dans les presses industrielles, pour faire un contrôle, on n’est pas capable de mesurer en
permanence le poids et on va mettre des limites de force et si la force dévie un peu trop,
l’écoulement dévie et on va demander à la presse de s’auto-réguler en modifiant la quantité
de poudre ou alors on va éjecter le comprimé.
Normaliser pour comparer
Parfois, on veut comparer des comprimés de tailles différentes et dans certains cas, on va
essayer de comprimer la densité = masse/volume afin d’obtenir une densité par exemple de
0,85.

23
La masse des comprimés est critique car elle décrit la quantité d’actif et pour comparer des
comprimés de tailles différentes, on va se baser sur la densité des comprimés.
Pour comparer des comprimés de tailles différentes on va transformer la force de
compression en pression de compression qui prend en compte la surface de compression →
Sur des gros comprimés, la pression sera plus faible
On compare aussi les différentes tailles avec la valeur de résistance à la traction

Compressibilité
On peut appliquer une contrainte axiale et la porosité au cours du temps va diminuer et c’est
le phénomène de compressibilité car on va réduire le volume.
Dans un mélange, on aura une déformation des 3 et il faudra voir le comprimé qu’on va
obtenir. Il n’y a pas de composantes qui sont purement élastique, plastique ou fragmentaire.
Par exemple, le lactose est plastique et fragmentaire.
Compaction réussite
Il est bien d’avoir un mélange d’un comportement plastique et fragmentaire. On peut éviter
une déformation élastique en utilisant des excipients pour diminuer l’élasticité.
- La déformation plastique :
o Intéressante car formation de liens entre les particules
o Comprimé d’une dureté généralement très importante
o Inconvénient : elle va être sensible à la vitesse de compression et à la
quantité de lubrifiant → une déformation plastique prend un certain temps car
si compression trop rapide, la compression ne sera pas la même à basse ou à
grande vitesse
- La déformation fragmentaire :
o On va fabriquer des comprimés d’une porosité plus importante
o Comprimés bcp – durs
o Pas sensible à la vitesse et à la présence de stéarate de Mg
Equation de Heckel, qui en fonction de la pression, va permettre de voir si le produit est
malléable (élastique, plastique), fragmentaire ou très fragmentaire
Compactibilité
La compactibilité indique l’évolution de la résistance à la traction en fonction de la porosité
ou de la fraction solide d’un comprimé. Elle représente la capacité d’une poudre à acquérir
de la cohésion pendant la compression.
Forces d’éjection
La force d’éjection = force nécessaire pour éjecter le comprimé de la matrice. Pour l’éjecter,
le poinçon inférieur va remontrer et on va éjecter le comprimé. Si on compare des

24
comprimés de tailles similaires, on va plutôt se focaliser sur la pression d’éjection. Si la
pression d’éjection trop importante, le comprimé va commencer à « exploser ».
B – Comment développer un comprimé ?
Introduction :
- Principe actif
o Tester la taille des particules, l’écoulement, réaliser un profil de compression
avec une lubrification externe et tester les temps de désagrégation des
comprimés obtenus
o Déterminer s’il est fragmentaire, plastique ou élastique pour savoir dans
quelle direction on veut aller
- Excipient(s) à choisir → Certaines liberté mais parfois on peut se limiter à une seule
liste
- On doit définir le processus de granulation → Savoir la machine qu’on va utiliser en
production (conditions, forces à utiliser, aussi donner une idée de la vitesse maximale
à utiliser)
- Déterminer les attributs du produit fini → Forme souhaité, masse cible, …
Choisir les excipients et le procédé :
- Compression directe : Idéal car c’est la plus facile mais il y aura parfois des
problèmes de désintégration + ne fonctionne pas si écoulement mauvais et densité
trop basse
- Granulation sèche : moins chère qu’humide et pas d’étape de séchage → permet de
densifier la poudre MAIS n’aide pas avec la compaction
- Ajout de liant améliore compaction et robustesse car permet un mélange plus
plastique
Utilisation de granulation quand PA > 0.1% car problème d’uniformité de mélange. Quand on
a une formulation, on va tester la compatibilité des excipients (ex : lubrifiant peut poser un
problème). On peut tester la compaction des mélanges et voir si on arrive à obtenir la dureté
cible.
Caractérisation des comprimés :
Quand on veut caractériser un actif, on doit caractériser :
- La masse
- Les dimensions du comprimé
- La dureté
- La friabilité où on met des comprimés dans une roue
- Désagrégation
- Dissolution
/!\ Études de stabilité (changement des caractéristiques avec le temps : dureté diminue, …)
Choix des excipients :
Formulation générale est composée de :
- En phase interne :
o Un ou plusieurs PA
o Un diluant
o Un liant (dont tout ou partie peut être dans la solution de mouillage)

25
 o Un désintégrant (dont tout ou partie peut être en phase externe)
- En phase externe :
o Un désintégrant
o Un ou plusieurs lubrifiants

C – Problèmes en compression
Dépend du PA et des caractéristiques du mélange :
- Faible quantité PA → remplissage insuffisant de la matrice
- Cisaillement important avec certains mélangeurs
- Vitesse de la comprimeuse
Problèmes connus au niveau de la formulation :
- Capping : le sommet du comprimé s’enlève en un coup (plutôt convexe) → Diminuer
capping en réduisant vitesse de la presse ou la force de compression
- Lamination : micro-fracture dans le comprimé (plutôt pour un comprimé plat) →
Déterminer par test de dureté, dès que dureté diminue on est certain qu’il y a
lamination
Écoulement des poudres
Améliorer l’écoulement :

• Micronisation du PA
• Granulation

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 • Système d’alimentation forcée qui force poudre dans la matrice
Si on a trop d’humidité, l’écoulement va être diminué mais si on a un environnement trop
sec, électricité statique et si on augmente l’écoulement, l’agent d’agent de glissement va
permettre d’augmenter l’écoulement.
Mesure de l’écoulement se fait par la force en fonction du temps
Lubrification
Les lubrifiants diminuent la force d’éjection. Le stéarate de Mg peut avoir un effet sur la
dureté des comprimés et la désintégration.
Si trop de lubrifiant → forme feuillet autour de PA et empêche la formation de liens
Principaux défauts rencontrés lors de compression

• Décalottage
• Lamination
• Collage
D – Outil de compression
Jeu d’outillage
̵ Poinçon supérieur : entre et sort de la matrice au cours du processus de compression
̵ Matrice : les poinçons s’y déplacent à l’intérieure
̵ Poinçon inférieur
Temps de maintien = Dwell time : Temps où le galet est sur la partie plate du poinçon ou on
peut calculer 90% de la force maximum. On peut envisager d’augmenter le Dwell time pour
montrer une amélioration au niveau de la dureté du comprimé et ils utilisent ça pour d’autres
raisons pour réguler la masse du comprimé
Multitips
Il existe des poinçons multitips : jusqu’à 20 à 30 empreintes et en faisant une compression, on
va fabriquer 20 à 30 comprimés à la fois. Ces systèmes sont plus efficaces au niveau de la
productivité.
Problématique : il faut remplir de façon égale tous les différents volumes de poudre et si
l’écoulement de la poudre n’est pas parfait, on aura des comprimés de poids différents et la
régulation va être basée sur la force mais il se peut que ça soit rempli de la même façon.
E – Comprimés bicouche
La première couche est qu’on veut remplir la poudre : appliquer une force pour diminuer le
volume mais si on fait ça trop fort, trop de tassement et si on veut appliquer la deuxième
couche, il n’y aura pas d’adhérence entre les couches.
La force de tassement est utilisée pour diminuer le volume et sert aussi à contrôler le
remplissage et en fonction de la force appliquée à système de régulation. On veut que la force
soit minimum mais si c’est trop faible, la régulation va être compliquée. Suffisamment de
pression pour diminuer la surface.
F – Double noyau

27
On va remplir la première couche et on va comprimer et on va remplir et former un comprimé
et dans ce comprimé, il y aura un autre comprimé à l’intérieur. On peut avoir à l’intérieur un
comprimé qui a une libération différente du comprimé extérieur et on pourra avoir un actif dans
la couche bleue et un actif dans la couche jaune. On peut donner le même comprimé à chacun
avec un comprimé avec l’actif et un comprimé avec le placebo et on peut avoir un polymère
extérieur.

28
 IV. Stratégies de Formulation de Dispersion solide amorphe
1) Les molécules de classes BCS II et IV
Il faut améliorer la solubilité et/ou la perméabilité !
2) Les stratégies pour augmenter la solubilité aqueuse
A) Réduction de la taille des particules
Par ball miling/broyage → evaluation de la taille par tamisage ou diffraction laser
B) Complexation avec cyclodextrine (CD)
La complexation CD-PA se fait à l’état liquide → sécher la solution pour faire forme solide :
̵ Lyophilisation (freeze-drying)
̵ Séchage par atomisation (spray-drying)
C) Emulsification (self-emulsifying drug delivery system = SEDDS)
Ex d’émulsifiants :
̵ Sorbitane
monooléate
̵ Sodium lauryl
sulfate
Co-émulsifiant :
̵ Éthanol
Ex : émulsion de ciclosporine (soluble dans l’huile) pour augmenter sa solubilité aqueuse
D) Crystal modification
̵ Formation de sels : on utilise contre-ions pour ioniser la molécule active et former un
sel (ex : Na+ ou Cl-)
̵ Formation de co-cristal : rendre interaction avec le fluide meilleur en rendant le cristal
plus labile (ex : acide phosphorique, acide maléique, urée)
̵ Polymorphe/amorphisation : structure plus labile → augmente la solubilité dû à une
barrière énergétique plus faible
o Inconvénient : tendance à recristalliser→ formation de dispersion pour éviter ça
(utilisation d’excipients avec bonne interaction avec PA)

Vitesse de dissolution chute dû à recristallisation

de la forme amorphe (bleu) → dispersion stabilise état amorphe et empêche recristallisation

29
 3) Méthodes de production des dispersions amorphes solides
(ASD)

1°) évaporation de solvant :

évaporation du solvant engendre
l’amorphisation et est stabilisé par
excipient dans formulation
(rotavapor, freeze drying ou spray
drying)
2°) melting : procédé qui utilise état
fondu de l’API (Hot melt extrusion
= HME)
3°) broyage (miling) : certains API
(T°f faible) deviennent amorphes
dû à l’énergie engendré par le broyage. Mélangeur avec double paroi chauffé et l’ensemble
est granulé avec chopper → amorphisation avec intensité du mélange et T° de chauffage
4°) impregnation avec CO2 supercritique
A) Extrusion à chaud (HME)
Processus thermodynamique qui consiste en la mise en forme d’un matériau en le forçant à
traverser une filière dans des conditions bien définies.

Étape 1 : Doseur
̵ Volumétrique : dispense le matériau à un volume constant par unité de temps
o Uniformité du dosage dépend de l’écoulement et densité du matériau
̵ Gravimétrique : dispense masse constant par unité de temps
o Plus précis que volumétrique mais plus couteux
Étape 2 : Fourreau
Pièce métallique contenant la ou les vis → chauffé sur plusieurs zones (gradient de
température)

30
Étape 3 : Filière
Orifice situé à la fin du fourreau. Forme et dimension particulières qui permettent la mise en
forme de l’extrudat.
Différents types d’extrudeuses :
̵ Extrudeuse mono-vis
̵ Extrudeuse bi-vis
̵ Co-extrusion

a) Extrudeuse mono-vis
Une seule vis, positionnée dans un fourreau. Celle-ci est composée de 3 parties :
̵ Feeding zone : basse pression pour permettre l’arrivée et le mélange des composés
(pression basse sinon avec la T°, la machine va bloquer)
̵ Compression zone : augmentation de la température et diminution du pas de vis
(pression augmente), ce qui permet l’homogénéisation du mélange et amorphisation
̵ Metering zone : sert à stabiliser le débit de matière et à assurer l’uniformité de
l’épaisseur, la taille et la forme de l’extrudat (débit et pression réduit)

b) Extrudeuse bi-vis → très utilisée

Deux vis se trouvent dans le fourreau. Celles-ci peuvent tourner dans le même sens (co-
rotating) ou dans le sens opposé l’une de l’autre (counter-rotating).
Ce type d’extrudeuse possède une grande polyvalence → beaucoup de paramètres à
optimiser
Éléments de vis (à mettre sur la vis pour l’optimiser) :
̵ Éléments de transport : pas de vis plus large pour permettre transport de la matière
̵ Blocs de malaxage à transport inverse ou normale à 45°C : imposer un angle à la vis
pour augmenter le niveau de malaxage en augmentant la pression
̵ Éléments « building pressure » : pas de vis plus étroit → pression augmente

31
Extrudeuse bi-vis à une meilleure performance que mono-vis : transport plus efficace, hautes
forces de cisaillement, meilleure mélange, lavage facile, temps de résidence plus faib mais
demande beaucoup d’énergie
API + matrice (polymère)
c) Co-extrudeuse
La co-extrusion peut être définie comme l’extrusion simultanée de deux ou plusieurs
composés à travers une même filière, créant un extrudat de plusieurs couches. Ceci implique
l’utilisation de plusieurs doseurs.
Le flux de matière formé par la vis n°1 constitue le
cœur (core) de l’extrudat tandis que celui formé par
la vis n°2 constitue la membrane qui entoure le cœur
de l’extrudat.

Couche 1 = API + Matrice (polymère)

Couche 2 = API + Matrice (polymère)
→ On peut changer le polymère de la matrice entre
les couches pour changer la libération
Paramètres à contrôler :
̵ Température :
o Diminue viscosité
o Augmente débit à l’intérieur du fourreau
o Diminue temps de résidence
o Diminue pression au niveau de la filière
o Doit être au-dessus de Tg mais en dessus de T° de dégradation pour
amorphisation
̵ Configuration, type et taille des vis :
o Zone de malaxage nécessaire pour amorphisation
o Diamètre de la vis important car force de cisaillement différent
o Taille de vis à influence sur co-cristallisation
o Temps de résidence augmentent si plusieurs zones de malaxage ou quand
taille de vis augmente
o Vis avec haute capacité de mélange et un haut cisaillement donne meilleur
résultat
̵ Vitesse des vis :
o Influence remplissage du fourreau (si v élevée, fourreau est plus rempli)
o Temps de résidence plus court avec vitesse élevée
o Vitesse plus lente donne meilleure résultat car laisse temps à co-cristallisation
o Grande vitesse donne meilleure résultat pour amorphisation car force de
cisaillement plus grand
̵ Remplissage du fourreau :
o Feeding et vitesse des vis influencent le remplissage
Matériaux utilisés en HME :
1 – API :

32
Paramètres importants :
• Solubilité aqueuse
• LogP
• Stabilité thermique
• Etat physique
• Température de fusion
2 – Polymères :
• Comportement thermoplastique
• Tg (doit généralement être entre 50 et 180 °C)
• Stabilité thermique
• Absence de toxicité.
3 – Additifs :
• Stabilité thermique
• Compatibilité avec l’API et le polymère
• Absence de toxicité.
Généralement des plastifiants (ex : PEG, eau) → diminue Tg → contrôler humidité ambiante
Caractérisation des extrudats :
̵ Differential scanning calorimetry (DSC) : Technique d’analyse thermique qui consiste à
mesurer les différences des échanges de chaleur entre l’échantillon et une référence
inerte.
o Évalue T°f → mesure pureté d’un produit
o Étudie polymorphe
o Mesure la stabilité thermique et étudie les réactions d’oxydation
̵ Thermogravimetric Analysis (TGA) : Technique d’analyse thermique qui consiste à
mesurer la perte de masse d’un matériau lorsqu’il est soumis à un programme de
température donné.
o Mesure la stabilité thermique
o Évalue quantité d’eau et autre composant volatil
̵ HPLC
̵ Diffraction au rayon X : vérifie l’état amorphe de l’API
̵ Scanning Electron Microscopy (SEM) : vérifie état amorphe de l’extrudat
̵ Spectroscopie IR et Raman : permettent d’étudier les interactions API-polymère
̵ Test de dissolution
Downstream de l’extrusion à chaud : mise en forme de l’extrudat

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 B) Impression 3D (Additive Manufacturing = AM)
Processus de fabrication automatisé base sur les couches. On ajoute couche par couche pour
obtenir l’objet en 3D → permet d’obtenir toutes les formes de notre choix en réduisant le
waste !
Intérêt de l’impression 3D pour la production des formes orales solides :
̵ Réduction du gaspillage
̵ Réduction de la consommation d’énergie
̵ Production de médicament plus facile et plus efficace
→ Intérêt dans médecine personnalisée
Fused Deposition Modeling (FDM) :
Intérêts :
̵ Flexibilité de la dose
̵ Production décentralisée (en hôpitaux, en pharmacie)
̵ Combinaison de plusieurs PA
̵ Libération unique de PA
FDM est le lien entre extrudat à chaud et impression 3D → permet d’amorphiser le PA →
change sa biodisponibilité
La composition du filament est importante car détermine la rigidité du filament (API +
polymères + plastifiant + filler)
Le taux de charge ne doit pas être élevé
C) Evaporation du solvant
Méthodes d’évaporation du solvant :
̵ Rotavapor
̵ Freeze drying (lyophilisation)
̵ Spray drying = séchage par atomisation : on atomise
microgouttelettes via une buse et on sèche dans la
chambre d’atomisation
→ Le cyclone sépare air des particules solides
→ On peut utiliser des polymères pour stabiliser l’état amorphe
D) Imprégnation par CO2 supercritique
Fluides supercritiques → en fonction de la température et de la pression :
̵ Masse volumique proche de liquide → pouvoir solvatant
̵ Diffusibilité plus élevée que celle des liquides
̵ Faible viscosité
̵ Éliminé du produit fini par dépressurisation
̵ Permet de remplacer les solvants organiques
Intérêts :
̵ Faible cout
̵ Non toxique
̵ Faible viscosité
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 ̵ Paramètres supercritiques facilement accessibles
Pour cette méthode, l’API dans être soluble dans CO2 supercritique.
API fond dans CO2 → API amorphe rentre dans trou de silice → on dépressurise pour éliminer
CO2 → pores de la silice empêche la recristallisation
/!\ Taille des pores ! → si trop grand API ressort, si trop petit API ne rentre pas !

Inconvénient de la méthode :
̵ Pas à grande échelle
̵ Pas de flux continu

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 V. Production des formes stériles
Les médicaments injectables doivent être :
̵ Stériles
̵ Apyrogènes
̵ Exempts de contamination particulaire
A – Stérilité
Définition : = absence complète de micro-organismes viables MAIS impossible de prouver ça
donc on parlera de niveau d’assurance de stérilité (Sterility Assurance Level = SAL)
SAL = probabilité qu’un produit soit exempt de substance contaminante au moment de sa
fabrication et qu’il le reste tout au long de sa durée de péremption.
Stérilité requise car on injecte directement le produit → pas de mécanisme de défense → peut
provoquer septicémie si produit contaminé
B – Apyrogène
Substances pyrogènes sont des lipo-polysaccharides
présents sur la surface des membranes cellulaires de
certains micro-organismes Gram – → endotoxine
libérée lors de la lyse de la bactérie → action sur le
système immunitaire, coagulation et inflammation !
Lorsqu’ils sont injectés, ils peuvent provoquer fièvre
jusqu’à mort du patient suivant quantité d’endotoxine injectée !
C – Particules
Si on injecte des particules, elles vont progresser dans le système sanguin et finiront par
bloquer une extrémité capillaire → peut avoir effet important si dans les yeux ou le cerveau
Eudralex – Annexe 1 – Fabrication des produits stériles
Annexe 1 est basée sur le management du risque de qualité et sur la prévention de la
contamination
2 grands modes d’obtention de produits stériles :
̵ Stérilisation terminale : produits sont stérilisés en fin de processus de fabrication dans
leur récipient final → pas un moyen utilisé pour « nettoyer »
̵ Fabrication aseptique : produits fabriqués dans des conditions aseptiques. Ils ne sont
pas stérilisés à la fin du processus de fabrication
1°) Stérilisation terminale

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2°) Fabrication aseptique
Dans l’industrie pharmaceutique, un processus aseptique veut dire un processus qui exclu la
contamination microbienne du produit.
1. Sources potentielles de contamination des produits stériles
̵ Le personnel : agent de transfert de contamination bactériennes, vecteur de
contamination et générateur de particules. Afin de limiter contamination :
o Pas de bijoux, maquillage, utilisation de cache-barbe, …
o Personnel formé
o Bonne hygiène et propreté des opérateurs
o Tenue vestimentaire en zone aseptique (en tissus synthétique qui ne relargue
pas de particules et évite électricité statique, cacher nez, bouche et les yeux

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 o Locaux d’habillage, éviter les déplacements inutiles pendant habillage, le
personnel qui entre ne doit pas croiser celui qui sort
o Réduction des opérations manuelles
̵ Les locaux :
o Classification des locaux

Les données pour les particules sont enregistrées à 30 cm des opérations. Pour le contrôle
biologique, il y a plusieurs méthodes :
▪ Contrôle d’air actif = machine qui aspire de l’air sur une boite de petri
▪ Boites de sédimentation = laisser boite de petri ouverte pendant 4h
▪ Contrôle par contact : boite de Petri déborde légèrement et on
applique sur surface à contrôler
▪ Écouvillon (swabbing) = surface à contrôlé est frotté par écouvillon
qu’on badigeonne sur un milieu solide
▪ Contrôle de la qualité du gant de l’opératoire
Ségrégation physique entre les locaux de classe différentes. Cette ségrégation est obtenue
avec un SAS et l’utilisation de pression différentes entre les locaux (cascade de pression de
12.5 Pa d’un local à l’autre).
La surpression permet d’assurer flux d’air correct des zones les plus propres vers zones
adjacentes moins propres sauf pour les locaux avec risques biologiques ou toxiques

o Conditionnement de l’air
Assure la protection du produit par balayage d’air propre et stérile en emportant les particules.
Ces particules sont séparées de l’air dans les filtres installés dans systèmes de
conditionnement de l’air

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 ▪ Préfiltres : retiennent grosses poussières mais pas germes vivants
▪ Filtres : retiennent particules jusque 3 µm
▪ Filtres absolus (filtres HEPA ou ULPA) : filtres terminaux, assurent
élimination des micro-particules et micro-organismes
Les particules les plus pénétrantes ont 0.1 µm à 0.2 µm de diamètre. Une cascade de filtration
permet d’assurer l’air propre et protège les filtres les plus efficaces.
o Vérifications du conditionnement d’air :
Qualification des équipements pour le conditionnement d’air : mesure de la vitesse de l’air,
vérification de l’intégrité des filtres (test DOP), temps de purge, …
o Finition des locaux :
Surfaces lisses, pas de crevasses, résistance mécanique aux chocs, étanchéité, pas de bois !
o Décontamination :
Décontamination chimique au moyen d’agents décontaminant (javel, chlorhexidine, …),
vapeur d’H2O2, …
o Séparation de l’homme et du produit
o Aspect économique des zones aseptiques

̵ Le matériel :
Obtention de matière première stérile (si PA thermosensible et ne peut pas être stériliser par
chaleur) en les rendant solubles → filtration stérilisante → retransformée en poudre par :
1. Précipitation : provoquer cristallisation du PA → suspension filtrée → poudre séché et
broyé MAIS nécessite beaucoup de solvant !
2. Lyophilisation : peut se faire en vrac ou en flacon
3. Atomisation (spray drying) : solution à sécher est introduite dans atomiseur ouù elle est
dispersée en fines gouttelettes et ensuite solvant est évaporé

̵ Séparation de l’homme et du produit

Utilisation d’isolateur RABS. L’entrée des composants dans l’isolateur se fait via :
o SAS H2O2
o Tunnel de stérilisation
o Connecteur single use system aseptique
o Portes de transfert rapides
Lavage des flacons
Afin d’éliminer les particules et substances solubles, on injecte air comprimé, de l’eau et de
l’air comprimé (pour sécher)
/!\ Importance de la pression de l’eau pendant le lavage pour mouiller toutes les parois ! →
Trouver la bonne pression
Tunnel de stérilisation pour récipients en verre
Zone de refroidissement pas trop froid sinon
→ Verre éclate

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Enfin Remplissage → sealing de l’ampoule
Les contrôles
̵ Mirage
̵ Recherche de fissures
̵ Recherches de fuites
̵ Mesure de l’oxygène résiduel

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