6e année médecine – Rotation 3 – 2017/2018 ISM Copy

Module des Thérapeutiques

Anticoagulants
Introduction
• La thrombose constitue l’une des principales causes de mortalité
• Le rôle principal de la thrombose a toujours été reconnu dans la pathogénie de la thrombose
veineuse et de l’embolie pulmonaire
• L’utilisation d’antithrombotique est essentielle, à la fois pour prévenir et pour traiter la thrombose
qu’elle soit artérielle, veineuse, ou intracardiaque
• Coagulation : est un phénomène physiologique complexe, en cascade, faisant intervenir un certain
nombre de protéines plasmatiques, aboutissant à la formation d’un caillot.
➢ Buts :
▪ Prévention des saignements spontanés
▪ Arrêt des hémorragies en cas de lésions vasculaires

Définition
Un anticoagulant est une substance ayant la propriété d’inhiber ou de retarder la coagulabilité naturelle du
sang afin de prévenir la formation de caillots. Quatre catégories des médicaments anticoagulants sont
disponibles :
➢ Héparines
➢ Anti-Vitamines K (AVK)
➢ Danaparoïde (Orgaran)
➢ Hirudines

Héparines
Histoire
• 1916 : Mc Lean, étudiant en 2e année de Médecine, fait un stage de 1 an chez William Howell,
• Découverte par hasard d’une molécule à activité anticoagulante : antithrombine
• Scepticisme de Howell : sang de chat + antithrombine = incoagulabilité
• Howell rebaptise antithrombine : héparine
• 1925 : définition de la structure de l’héparine
• 1940 - 1950 : premières utilisations
• Il existe deux catégories d’héparines :
➢ Héparines standards (HS) ou Héparines Non-Fractionnées (HNF)
➢ Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM)
• Les propriétés pharmacologiques, le mode d’administration et la surveillance sont différents

Origine et structure
• HNF :
➢ Proviennent des muqueuses intestinales de porc ou de poumon de bœuf
➢ Appartiennent à la famille de glycosaminoglycanes
➢ Poids moléculaire : 4000-30000 daltons
• HBPM :
➢ Produites par dépolymérisation chimique ou enzymatique à partir de l’héparine standard
➢ Poids moléculaire : 2000-12000 daltons
Mécanisme d’action
• HNF : potentialise l’action de
l’antithrombine III (ATIII) : anticoagulant
physiologique d’action lente et modérée
• HBPM : action sur le Xactivé, inactivation
de la thrombine (effet antithrombine)

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
• HNF :
➢ Non-absorbée par voie digestive,
utilisée par voie parentérale (IV,
sous-cutanée)
➢ Élimination : dégradée par les
cellules endothéliales, macrophages, et éliminée par voie rénale
➢ Pas de passage transplacentaire ni dans le lait maternel
• HBPM :
➢ Par voie sous-cutanée
➢ Élimination : rénale
➢ Pas de passage transplacentaire ni dans le lait maternel

Présentation
• HNF :
➢ Voie IV : 1 ml = 5000 UI, 1 mg = 150-200 UI
▪ Solution injectable :1 ml (5000 UI), 2 ml (10.000 UI) et 5 ml (25.000 UI)
➢ Voie sous-cutanée : 0,1 ml = 2500 UI
▪ Forme calcique (Calciparine) : seringue de 0,2 ml, 0,3 ml et 1 ml
▪ Forme magnésienne (Cuthéparine)
• HBPM :
➢ Fraxiparine (Nadroparine) : ampoule de 0,2 ml, 0,3 ml (3000 UI anti-Xactivé), 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8
ml et 1 ml
➢ Fragmine (Daltaparine) : 0,2 ml (2500 UI anti-Xactivé), 0,4 ml
➢ Lovenox (Enoxaparine) : 0,2 ml (2000 UI anti-Xactivé), 0,4 ml, 0,8 ml, 1 ml
➢ Innohep (Tinzaparine) : 0,25 ml, 0,35 ml (3500 UI anti-Xactivé), 0,45 ml, 0,7 ml, 0,9 ml

Posologie
• HNF :
➢ Prophylactique : 5000 UI (0.2 ml) en sous-cutané, 2-3 fois par jour
➢ Curatif : bolus de 5000 UI en IV puis 500 UI/kg/j à adapter aux tests hématologiques (TCA :
deux à trois fois le témoin). Voie sous-cutanée : 600 UI/kg/j en 2-3 injections par jour
• HBPM :
Préventif
Curatif
Risque modéré Risque élevé
Fraxiparine 100 UI/kg/12h 3000 UI/J 3000 UI/J
Lovenox 100 UI/Kg/12h 2000 UI/J 4000 UI/J
Fragmine 100 UI/Kg/12h 2500 UI/J 5000 UI/J
Innohep 175 UI/Kg/24h 3500 UI/J 4500 UI/J
➢ Risque modéré :
▪ Intervention de chirurgie générale d’une durée > 30 min chez un patient > 40 ans
▪ Affections médicales majeures : cardiopathie, cancer, affection chronique et/ou
maladie inflammatoire chez le sujet alité
▪ Immobilisation plâtrée sans facteurs de risque associés
 ➢ Risque élevé :
▪ Chirurgie générale chez un malade de plus de 40 ans, ayant des antécédents
thromboemboliques et/ou insuffisance veineuse variqueuse et ou surcharge
pondérale
▪ Chirurgie abdominale ou pelvienne étendue chez un malade porteur d’affection
maligne
▪ Chirurgie orthopédique majeur des membres inférieurs
▪ Paralysie des membres inférieurs

Bilan minimum avant instauration d’un traitement anticoagulant

• Rechercher les contre-indications
• Réaliser une NFS
• Réaliser une exploration sommaire de l’hémostase : TP (taux de prothrombine) ou TQ (temps de
Quick), TCA (temps de céphaline activée)

Indications
• Prévention de la maladie thromboembolique veineuse : en post-opératoire et en médecine (AVC,
paraplégie…)
• Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse :
➢ HNF : en perfusion continue ou par voie sous-cutanée (embolie pulmonaire, thrombose
veineuse profonde)
➢ HBPM : thrombose veineuse profonde
• Pathologie cardiaque : thrombus intra-cavitaire avec risque d’embole systémique (Fibrillation
Auriculaire, myocardiopathie, angor instable, IDM)
• Ischémie aigue des membres, CIVD, Circulation Extra-Corporelle et hémodialyse
• Grossesse au 1er et 3e trimestre

Surveillance
• HNF :
➢ TCA : 2-3 fois le témoin après 6h de début de perfusion et 4-6h après chaque modification
posologique. Si voie sous-cutanée, mesurer le TCA entre 2 injections
• HBPM : activité anti-Xactivé
➢ En cas de traitement prophylactique : aucune adaptation posologique
➢ En curatif : adapter les posologies à l’activité anti-Xactivé mesurée au 2e jour 3-4h après
l’injection de 0.5-1 UI/ml
➢ FNS : surveillance (prophylactique ou curatif) avant le début, puis 2-3 fois par semaine, les 3
premières semaines

Effets indésirables
• Hémorragie : surdosage thérapeutique, terrain prédisposé (chirurgie à risque, insuffisance rénale),
lésion hémorragique potentielle (ulcère gastroduodénal…)
➢ En cas d’hémorragie grave : si l’arrêt du traitement héparinique n’est pas suffisant, il est
nécessaire d’utiliser le Sulfate de Protamine : 1 mg neutralise 100 UI d’HNF
• Thrombopénie Induite par l’Héparine : moins fréquente avec les HBPM qu’avec les HNF, par
phénomène immuno-allergique, survient entre 7-21e jours et régresse en une semaine après l’arrêt
de traitement
• Autres : manifestations allergiques, ostéoporose, perturbations biologiques
Contre-indications
• Anomalies de la coagulation à risque hémorragique (hémophilie…)
• HTA maligne non contrôlée
• Ulcère gastroduodénal évolutif
• AVC hémorragique
• Post-chirurgie à risque (neurochirurgie)
• Traumatisme crânien
• Saignement en cours
• Insuffisance hépatique et rénale sévères
• Endocardite infectieuse aigue
Traitement préventif Traitement curatif
HBPM HNF HBPM HNF
5000 UI 2-3 fois • 2 injections en sous-
1 injection/jour en SC par jour en sous- cutané/jour
• Lovenox® 2000 UI/j cutané, donc ➢ Lovenox® : 100 UI/kg/12h • IV continue : bolus
• Fragmine® 2500 UI/j plus lourd et ➢ Fraxiparine® : 0,1 initial de 50 UI/kg
• Fraxiparine® 3000 UI/j quasiment ml/kg/12h puis 500 à 600
Doses à adapter au risque : abandonné en ➢ Fragmine® : 100 UI/kg/12h UI/kg/j
risque élevé  doubler la pratique ➢ Seules indications validées : • Sous-cutané : 3
dose quotidienne pour courante thrombophlébite des injections/j, bolus
Lovenox et Fragmine Pas de membres inférieurs, angor initial de 50 UI/kg,
Pas de surveillance du TCA surveillance du instable et IDM sans onde Q puis dose totale
Surveillance du taux de TCA (+ Aspirine) idem à voie IV,
plaquettes x2/semaine Surveillance du • 1 injection en sous- mais répartie en 3
+++ taux de cutané/jour injections/24h
plaquettes ➢ Innohep® : 175 UI/kg/j
x2/semaine ➢ Fraxodi® : 0,1 ml/10kg

Anti-Vitamines K
Histoire
• 1921 : accidents hémorragiques dans le bétail au Canada et région centre/nord des USA d’étiologie ?
• F. Schofield : seules les bêtes consommant du trèfle moisi sont affectées et ont un allongement du
temps de coagulation
• 1935 : temps de Quick (Armand Quick)
• 1940 : découverte de la structure du dicoumarol, molécule retrouvée dans le trèfle moisi
• 1941 : première utilisation chez l’homme à la Mayo Clinique en prévention de la TVP postopératoire
• Les antagonistes de la vitamine K ou anti vitamine K sont des anticoagulants oraux.
• Ils constituent le traitement de référence de nombreuses pathologies thromboemboliques, malgré
l’index thérapeutique étroit entre risque d’événement thromboembolique et risque hémorragique

Structure
• Les AVK sont des analogues structuraux de la vitamine K
• On distingue deux classes :
➢ 4-hydroxy-coumarinique
➢ Phényl-indanédione

Mécanisme d’action
• La vitamine K intervient à la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (II, VII, IX
et X, protéine C et S de la coagulation)
• Les AVK agissent en inhibant le cycle de régénération de la vitamine K
Pharmacocinétique / Présentation
• Absorption digestive
• Fixation aux protéines plasmatiques
• Élimination par biotransformation hépatique puis élimination de métabolites inactifs
• Passage de la barrière placentaire, passe dans le lait maternel
• Les AVK appartiennent à 2 classes :
➢ Coumariniques : Apengmone, Coumadine, Sintrom
➢ Dérivés de l’indanedione : Previscan, Pindione

Posologie
• Dérivés des coumarines :
➢ Sintrom : comprimé quadri-sécable à 4 mg, ½ vie de 8-9h, dose 1-8 mg/j, durée d’action
24-48h
➢ Warfarine : comprimé à 2-10 mg, ½ vie 35- 45h, posologie 6 mg/j, durée d’action 3-5j
• Dérivés de l’indanedione :
➢ Préviscon : comprimé à 20 mg, ½ vie de 30h, posologie 20 mg/j, durée d’action 2-3j

Surveillance
• Le traitement par AVK se surveille avec le Temps de Quick exprimé en INR et non pas en taux de
prothrombine
➢ Zone thérapeutique : INR : 2-3 témoin, TP : 25%-35%
• Prélèvement : tube citraté
• Tube prélevé en second si prélèvement multiple
• Acheminement au laboratoire en moins de 2 heures
• Renseigner sur la fiche de demande : le nom de l’AVK, le dosage et la posologie, l’indication pour
laquelle l’AVK a été prescrit, les traitements associés en cours et les éventuelles modifications
récentes, les maladies intercurrentes

Rythme des contrôles

• Bilan d’hémostase pré-thérapeutique : pour dépister un trouble de la coagulation qui pourrait
contre-indiquer le traitement
• Phase d’équilibration : INR mesuré tous les 2-3 jours afin d’adapter la posologie (durée minimum
d’équilibration du traitement par AVK = 1 semaine)
• 1er mois de traitement : INR mesuré toutes les semaines
• 2e mois de traitement : INR mesuré toutes les 2 semaines
• Traitement équilibré : INR mesuré tous les mois
• Contrôle de l’INR 3 jours après l’introduction ou la suppression d’un médicament

Conduite pratique du traitement

• Souvent prescrit en relais d’une héparinothérapie initiale
• Maintenir inchangée la dose d’héparine
• Administrer simultanément l’AVK jusqu’à ce qu’un INR ≥ 2 pendant 2 jours consécutifs
• Dose initiale de 1 cp/j pris le soir de préférence à heure fixe
• Premier contrôle 36 ou 72h après la première prise
• Dose administrée est ajustée par quart de comprimé en plus ou moins selon les résultats de l’INR
mesurés toutes les 48-72h
 • Modalités du relais héparine – AVK :
➢ Introduction des AVK le plus tôt possible (1-3j après le début de l’héparinothérapie)
➢ Administration simultanée jusqu’à obtention de 2 INR successifs > 2
➢ Durée totale de l’héparinothérapie jamais < 5 jours
• Suivi du traitement au long cours : contrôle de l’INR tous les 15-28j dès que la dose de maintien est
déterminée
• Cause d’instabilité de l’INR : modification de thérapeutique associée, pathologie intercurrente
(digestive, fièvre, infection), changement de régime alimentaire, abus d’alcool, manque d’adhésion
au traitement
• CAT en cas d’intoxication : mesure de l’INR+++ en Urgence
➢ Hémorragie non grave : adapter le traitement AVK au résultat de l’INR
➢ Hémorragie grave : suspension transitoire du traitement
▪ Administration de vitamine K : 10 mg prise orale ou IV
▪ PPSB : perfusion d’un concentré de facteurs de vitamine K dépendent, 25 UI/kg
▪ Perfusion de Plasma Frais Congelé
▪ Reprise du traitement ultérieurement

Interférence médicamenteuse
• Médicaments potentialisant : Amiodarone, Propranolol, Simvastatine, Cotrimoxazole,
Érythromycine, Métronidazole, Fluconazole, Aspirine, Piroxicam, Cimétidine, Oméprazole
• Médicaments inhibiteurs : Rifampicine, Phénobarbital, vitamine K
• Importance de l’alimentation : épinards, laitue, choux (rouge, frisé de Bruxelles), choucroute,
brocolis, salade, avocats, tomates, thé vert, persil, soja, lentilles, foie, beurre, huile d’olive

Orgaran
Propriétés pharmacologiques
• Orgaran ou danaparoides sodique, poids moléculaire comparables à celle de des HBPM
• Demi-vie plus longue que les HBPM (+ 25h)
• N’allonge pas ou très peu le TCA
• Pas de réactivité croisée entre l’Orgaran et les anticorps anti-héparines qui provoquent les
thrombocytopénies immunoallergiques

Utilisation pratique
• Prévention des thromboses veineuses en chirurgie oncologique et orthopédique
• À la place des héparines chez les malades aux antécédents de thrombopénie induite par les héparines
ou qui développe ce type de complication

Hirudine
Utilisation pratique
• Revasc : prévention des thromboses veineuses postopératoire après chirurgie orthopédique de la
hanche et du genou
• Refludan : traitement des thromboses survenant dans un contexte de thrombopénie induite par
l’héparine
 Agents antiplaquettaires
• Les plaquettes sanguines, éléments essentiels de l’hémostase primaire, jouent un rôle central dans
les phénomènes hémostatiques, non seulement par leur interaction avec les vaisseaux, mais
également par leur rôle dans la réaction des caillots
• Les agents antiplaquettaires ont donc le pouvoir de réduire les complications thromboemboliques
des maladies artériels
➢ 1ère génération : acide acétylsalicylique (Aspirine), AINS
▪ Indications de l’Aspirine : 75-325 mg/j
✓ Risque d’IDM ou de récidive d’IDM et la mortalité dans les cas suivants :
accident neurologique ischémique transitoire ou constitué, IDM, angor
✓ Risque d’embolie en cas de fibrillation auriculaire lorsque les AVK ne sont pas
indiqués
➢ 2 génération : Ticlopidine, Clopidogrel, prostaglandine et analogues, inhibiteurs de la
e

phosphodiestérase
▪ Indications du Clopidogrel : 75 mg/j (dose de charge possible dans certains cas)
✓ Réduction des événement liés à l’athérosclérose (IDM, AVC ischémique,
artériopathie)
✓ Syndrome coronaire aigu
✓ IDM aigu

Conclusion
Une bonne connaissance des principales propriétés pharmacologiques des agents anticoagulants disponibles
doit permettre au prescripteur d’optimiser leur utilisation