République Algérienne Démocratique et Populaire

Université Abdelhamid Ibn

‫جامعة عبد الحميد بن باديس‬
Badis-Mostaganem
‫مستغانم‬
Faculté des Sciences de la
‫كلية علوم الطبيعة و الحياة‬
Nature et de la Vie

DEPARTEMENT DE BIOLOGIE
MÉMOIRE DE FIN D’ÉTUDES

Présenté par

KHALDI SOUMIA

Pour l’obtention du diplôme de

MASTER EN BIOLOGIE
Spécialité: Biochimie Appliquée

THÈME
Le profil immunohistochimique d’HER2, des
récepteurs hormonaux et de Ki67 du cancer du
sein chez la femme âgée de moins de 40ans

DEVANT LE JURY

Président : Mr. AIT SAADA.D MCA U. Mostaganem

Encadreur : Mr. BEKADA.A PROFESSEUR C.U. Tissemsilt
Examinateur : Mr. BEKADA.D MCA U. Mostaganem

Thème réalisé au Laboratoire D’anatomie pathologie BOUKEZZOULA

2021-2022
 Remerciements

Je profite par le biais de ce mémoire pour exprimer mes vifs remerciements à toute
personne contribuant de prés ou de loin à l’élaboration de ce travail.

J’adresse mes profonds et sincères remerciements tout d’abord à mon encadreur monsieur
BEKADA. A, d’avoir dirigé mon travail, je lui suis très reconnaissante pour sa disponibilité et
sa gentillesse ainsi que pour les précieux conseils qu’il m’a apporté.

Mes chaleureux remerciements s’adressent à Monsieur AIT SAADA.D de présider le jury

de soutenance, ainsi que Monsieur BEKADA.D d’avoir évalué mon travail.

Je tiens à remercier également toute l’équipe du laboratoire d’anatomie-pathologie pour

leur accueil, leur esprit d’équipe et en particulier monsieur BOUKEZZOULA, de m’avoir
accueilli au sein de son laboratoire et d’avoir consacré une partie de son temps à me guidé.

Mes chaleureux remerciement à mes professeurs et enseignants, d’avoir été présent, de

m’avoir énormément appris par la qualité de leur savoir qu’ils m’ont prodigués.

.
 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail spécialement

A mes chers parents pour leur patience, leur soutien et leur encouragement

Je leur dois tout ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain

A mon frère Mohamed, mes sœurs F.Zohra, Namira et ma petite nièce Lyna

Et a mon fiancé Benaouda

A des personnes qui me sont très chères et qui compte beaucoup pour moi

Je le dédie également à tous mes enseignants,

Mes ami(e)s et aux étudiants de ma promotion Master 2 Biochimie Appliquée

 Liste des figures

Figure 01: Représentation de l’anatomie d’un sein d’une femme 05

Figure 02: Représentation schématiquement d’un lobe mammaire 06

Figure03: Développement de canaux galactophores au cours de la vie reproductive 07

Figure 04:La plaque aéro-mammelonnaire d’une femme. 08

Figure 05:Les voies des signalisations intracellulaires induites par l’activation d’HER2. 20

Figures 06:La répartition des patientes selon les tranches d’âge 40

Figures 07: La répartition des patientes selon la ménarche. 41

Figure08:La répartition des patientes selon et la ménopause. 41

Figure 09: La répartition des patientes selon la parité. 43

Figure10: La répartition des patientes selon la métastase. 46

Figure 11: La répartition des patientes selon la taille de la tumeur. 48

Figure 12:La répartition des patients selon le type histologique. 49

Figure13: La répartition des patientes selon le grade histo-pronostique. 50

Figure 14:La répartition des patientes selon le statut HER2. 52

Figure 15:La répartition des patientes selon les récepteurs hormonaux. 53

Figure 16:La répartition des patientes selon le marqueur de prolifération Ki67. 54

Figure 17:La répartition des patientes selon la classification moléculaire. 55

Figure 18: Images histologique représentatives des différents carcinomes des seins. 56

Figure 19 : Image représentative des différents grades histo-pronostique SBR. 57

Figure 20: La détection des marqueurs tumoraux HER2, PR, ER et Ki67 par IHC. 59
 Liste des tableaux

Tableau 01 : Les scores d’HER2 selon les recommandations de l’ASCO. 38

Tableau 02 : La répartition des patientes selon la prise des contraceptifs oraux. 42

Tableau 03 : La répartition des patientes selon le site métastatique 46

Tableau 04 : La répartition des patientes selon l’atteinte ganglionnaire 51

 Liste des abréviations

ACR: American College of Radiology

ARN : Acide Ribo-Nucléique

ASCO : Société Américaine d'Oncologie Clinique

BI-RADS: BreastImaging-ReportingAnd Data System

BRCA: Breast Cancer gene

CCI : Carcinome Canalaire Infiltrant

CLI : Carcinome Lobulaire Infiltrant

CO: Contraceptives Oraux

CTH: Chemotherapie.

E-GFR: Epidermal Growth Factor Receptor

FISH : Fluorescence In Situ Hybridization

GH: Growth Hormon

HE: Hématéine-Eosine

HER2: HumanEpidermal growth factor Receptor 2

HIS: Hybridation In Situ

HSP: Heat Shock Protein

IHC: Immunohistochimie

IM: Index Mitotique

IRM:Imagerie par Résonnance Magnétique.

Ki67: Marqueur de prolifération (Etude réalisée dans la ville de Kiell (Ki) sur un clone de
cellules 67)

PI3K : Phospho-Inositide3-Kinase

RE : Récepteur Œstrogène

R-EGF : Epidermal Growth Factor Receptor

RH : RécepteursHormonaux

RP : ProgesteroneReceptor

RTH : Radiothérapie

RR : Risque Relatif

SBR : Scarff-Bloom-Richardson

TBS :Tris-BufferedSaline

THS : Traitement Hormonal Substitutif

TN : Triple Négative

TNM : Tumeur NodesMetastases (tumeur, ganglions, métastases).

TVBC : Troncs Veineux Brachio-Céphaliques

 Sommaire

Liste des abréviations .................................................................................................................

Liste des figures.........................................................................................................................

Liste des tableaux .....................................................................................................................

Etude bibliographique

INTRODUCTION.................................................................................................. 2

Chapitre I : Généralité

1. Définition des seins ............................................................................................................ 05

2. L’histologie des glandes mammaires ................................................................................ 05

2.1. Le lobe mammaire .............................................................................................................05

2.2.Les canaux galactophores .................................................................................................. 06

2.3.La plaque aérolo-mamelonnaire ......................................................................................... 08

2.4.Tissu adipeux et tissu conjonctifs ......................................................................................08

2.5.La vascularisation artérielle et veineuse de la glande mammaire ..................................... 08

2.6. Le drainage lymphatique .................................................................................................. 09

3. La physiologie ................................................................................................................... 09

3.1. L’influence hormonale sur le développement de la glande mammaire ............................09

3.2.La lactogénèse ................................................................................................................... 10

3.3.La ménopause .................................................................................................................... 10

Chapitre II : Cancérogénèse du sein

1. Cancerogénèse du sein ..................................................................................................... 11

2. Cancer du sein chez la jeune femme ................................................................................. 11

3. Les facteurs du risque dans le cancer du sein .................................................................... 12

3.1.Les facteurs hormonaux .................................................................................................... 12

3.1.1. Les hormones endogènes .......................................................................................... 12

3.1.2. Les hormones exogènes .............................................................................................. 13

3.2.Les facteurs liés au mode de vie et à la nutrition ............................................................. 13

3.2.1. Le mode de vie ............................................................................................................ 13

3.2.2. Nutrition et les habitudes alimentaires ....................................................................... 13

3.3.Les facteurs génétiques et environnementaux ................................................................. 14

3.3.1. Les facteurs génétiques .............................................................................................. 14

3.3.2. Les facteurs environnementaux .................................................................................. 14

Chapitre III : Etude clinique :

1. L’épidémiologie ................................................................................................................ 15

2. Diagnostique...................................................................................................................... 15

2.1.L’examen clinique ............................................................................................................. 15

2.2.L’anatomie pathologique ................................................................................................... 16

3. Facteurs pronostiques ......................................................................................................... 17

3.1.Facteurs cliniques .............................................................................................................. 17

3.2.Facteurs histologiques ....................................................................................................... 18

3.3.Facteurs biologiques et moléculaire .................................................................................. 18

3.3.1. L’oncogène HER2 (Human Epidermal Growth factor Receptor 2) ............................. 19

3.3.2. L’implication de l’HER2 dans le cancer du sein ....................................................... 20

3.3.3. Les hormones et leurs récepteurs ................................................................................ 20

3.3.4. Le marqueur de prolifération Ki67............................................................................... 22

4. La classification moléculaire du cancer du sein ................................................................ 22

 Chapitre IV : Traitements

1. La chirurgie ........................................................................................................................ 26

2. La radiothérapie................................................................................................................. 26

3. Les traitements médicamenteux ......................................................................................... 26

3.1. La chimiothérapie .............................................................................................................. 26

3.2. L’hormonothérapie ........................................................................................................... 27

3.3. Les thérapies ciblés ......................................................................................................... 27

Etude expérimentale

Matériel et méthodes

1. Objectif .............................................................................................................................. 28

2. Population d’étude.............................................................................................................. 28

3. Protocole d’étude................................................................................................................ 28

3.1.L’étape rétrospective ......................................................................................................... 29

3.2. L’étape prospective .......................................................................................................... 29

4. Matériel ............................................................................................................................. 30

4.1.Matériel biologique ........................................................................................................... 30

4.2.Matériel non biologique ................................................................................................... 30

5. Méthodes ........................................................................................................................... 30

5.1.technique d’étude des tissus ............................................................................................... 30

5.1.1. Le protocole.................................................................................................................. 30

5.1.2. Etude histologique ....................................................................................................... 32

5.2. L’étude immuno-histochimique ........................................................................................ 34

6. Les règles d’interprétations ................................................................................................ 37

6.1. HER2 ................................................................................................................................ 37

6.2. Les récepteurs hormonaux ............................................................................................... 38

6.3.Ki67 ................................................................................................................................... 39

Résultats et discussion

1. Les caractéristiques épidémiologiques .......................................................................... 40

2. Les caractéristiques para-cliniques................................................................................. 45

3. Les caractéristiques histologiques .................................................................................. 48

4. La classification moléculaire ......................................................................................... 55

5. Les différents types histologiques révélés par la technique H.E ................................... 56

6. La détection d’HER2, ER, PR ET Ki67 par IHC ........................................................ 57

Conclusion ............................................................................................................................... 60

Référence ................................................................................................................................. 61

Annexe .................................................................................................................................... 68

Résumé ................................................................................................................................... 75
INTRODUCTION
 INTRODUCTION

Le cancer du sein constitue actuellement l’un des problèmes majeurs de santé publique en
Algérie et dans le monde. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme avec
une incidence en constante augmentation depuis ces dernières années.

La fréquence du cancer du sein chez la femme moins de 40 ans ne représente que 7% dans le
monde et 22% en Algérie, néanmoins le jeune âge est reconnu comme un facteur pronostique
indépendant défavorable (Greally. M et al., 2018).

Le sein représente un symbole majeur de féminité et la survenue de cancer de sein à cet âge
risque de poser des problèmes socio-psychologiques notamment par la chirurgie, mais aussi
d’infertilité en lien avec le traitement agressif.

Son diagnostic chez la femme jeune est plus difficile en raison de la densité mammaire, la
mammographie est donc moins performante (Boisserie. Let al., 2004).Ce cancer présente des
caractéristiques différentes souvent plus agressives que chez les femmes les plus âgées : un
haut grade histo-pronostique plus fréquent ; un statut souvent négatif pour les récepteurs aux
œstrogènes et à la progestérone et une surexpression fréquente d’HER2 un récepteur de
facteurs de croissance appartenant à la famille de récepteur de l’EGFR, ainsi que l’index de
prolifération tumoral mesuré par le Ki67 est plus élevé (Belhfiane. S, 2015).

Le cancer du sein était classé initialement sur le plan histologique, permettant de distinguer
les différents types dont le carcinome mammaire infiltrant non spécifique et le carcinome
lobulaire infiltrant sont les plus fréquents et autres types plus rares. Cette classification est
actuellement insuffisante pour décrire l’hétérogénéité des cancers du sein. Dans le but de la
compréhension d’oncogenèse mammaire et d’assister les cliniciens dans la prise en charge
thérapeutique, une classification moléculaire a été établie grâce au technique
d’immunohistochimie, qui permet d’analyser plusieurs marqueurs tumoraux notamment
l’HER2, les récepteurs hormonaux (œstrogèneset de la progestérone)et le Ki67, afin de
distinguer quatre types moléculaires des tumeurs : Luminal(luminal A et luminal B), HER2
like, basal like(ou triple négatif), et le phénotype Normal Breast-like, pour l’évaluation du
pronostic (Guedouar. Y, 2012).

Dans la littérature, les types moléculaires les plus agressifs sont souvent reconnus chez les
jeunes femmes, parmi eux les tumeurs triples négatif et les tumeurs de type HER2 like, ainsi
que les tumeurs luminal B, ce qui induit l’insensibilité de ces tumeurs à l’hormonothérapie, et
l’instauration d’une thérapie ciblé. De ce fait, la question qui se pose : est-ce que cette
 INTRODUCTION

classification moléculaire est identique entre les deux tranches d’âge mais surtout, quel est le
sous type prédominant qui va refléter l’agressivité tumorale?

Pour répondre à cette problématique, nous nous sommes intéressé sur une évaluation du
profils immuno-histochimiquesvia un immunomarquage d’HER2, des ER, des PR, et du
Ki67 a été réalisé chez 50 patientes âgées de 40ans et moins et d’ un ensembles des
paramètres épidémiologiques (l’âge, la ménarche, la ménopause, la parité, le premier âge de
grossesse, et l’antécédents familiaux),para-clinique (la classification de la mammographie
ACR, bilan d’extension), et histo-pronostique (taille tumorale, les types histologiques, grade
SBR, l’envahissement ganglionnaire, le statut d’HER2, les récepteurs hormonaux, le Ki67, et
la classification moléculaire) ont été étudiés et comparées avec ceux de 50 patientes âgées de
plus 40ans, au niveau du laboratoire d’Anatomie-Pathologie de Docteur BOUKAZZOULA
K.M à Mostaganem , en collaboration avec le service d’oncologie de la wilaya de
Mostaganem.
 ETUDE
BIBLIOGRAPHIQUE
 Chapitre I : Généralités

Les seins ou les glandes mammaires, encore nommées mamelles sont des organes importants
dans le corps d’une femme, sont des récepteurs neuro-hormonaux, et dont le rôle principal est
lié à la production de lait pour nourrir les nouveau-nés. Les glandes mammaires sont des
glandes exocrines, qui se modifient en fonction de l’âge et de l’imprégnation hormonale
(Brettes et al., 2007).

1. Définition des seins

Les seins sont des organes pluritissulaires appendus à la paroi thoracique antérieure (Pierre et
al., 2017). Ces organes hautement déformables sont situés sur les parties antérieures et latérales
de la poitrine, recouvrant les muscles grand pectoral et mineur avec une structure hétérogène,
constituée de glande mammaire (tissu fibro-glandulaire) et de tissus adipeux (graisse)
(Zolfagharnasab et al., 2018) (Figure 01).

La forme et la taille des seins dépendent de facteurs génétiques, raciaux et diététiques et

évoluent au cours de la vie sexuelle (Brettes et al., 2007).

Figure 01 : Représentation de l’anatomie d’un sein d’une femme (Gudouar, 2011)

2. L’histologie des glandes mammaires

2.1. Le lobe mammaire

L’Alvéole : ou acini sécrétoire, est l’unité sécrétrice du lait .Composé d’une seule rangée des
cellules épithéliales sécrétrices, dite cellule lactifère, elle est entourée par des cellules
myoépithéliales, cellules constrictrices responsable du l’éjection du lait (Richard, 2017).

5
3000 à 100000 alvéoles dans chaque sein sont reliées à des très petits canaux, qui se rejoignent
pour former de plus grands conduits drainant les lobules (Ramsy et al., 2005) (Figure02).
Comme plusieurs raisins forment une grappe, plusieurs alvéoles forment un lobule (Figure02).
Selon le même principe, plusieurs lobules se regroupent autour d’un canal lactifère pour
constituer un lobe (Beaudry et al., 2006). Chaque sein est constitué de 15 à 25 unités
glandulaires indépendantes, appelées lobe mammaire, et chaque lobe est constitué de lobules et
se draine dans un canal galactophore (Wheater et al., 2015).

Figure 02: Représentation schématique d’un lobe mammaire (Laetitia et al., 2007)

2.2. Les canaux galactophores

Appelé encore canaux lactifères car ils transportent le lait du lieu de leur reproduction qui est le
lobe vers le mamelon, ce sont des canaux excréteurs de la glande mammaire (Cruveilhier et
al., 2009). Au cours de la vie reproductive, l’épithélium canalaire reste sensible aux
œstrogènes, et à la progestérone. Après la ménarche les canaux lactifères s’allongent, se
perméabilisent, se convergent et s’élargissent vers le mamelon, pour former les sinus lactifères,
puis se rétrécissent et débouchent au niveau des pores du mamelon (Figure 03). À ce niveau
qu’ils forment des ampoules, leur nombre n’est pas en dessous de 20 (Heffner, 2003).

6
Chapitre I : Généralités

Figure 03: Développement des canaux galactophore (Heffner, 2003)

7
 Chapitre I : Généralités

2.3. La plaque aréolo-mamelonnaire

Le mamelon ou papille mammaire est flexible et malléable. Avec l’aréole, il contient plusieurs
pores par lesquels le lait devient accessible au bébé. Le mamelon forme une saillie cylindro-
conique (Figure 04). Il répond à une papille tégumentaire complexe, pigmentée, et dépourvues de
poils. Il renferme 10 à 20 canaux galactophore débouchons par des orifices séparés au sommet du
mamelon (Coujard et al., 1980).

L’aréole également pigmentée, c’est la zone la plus foncé du sein qui entoure le mamelon. Elle
est recouverte par des grosses glandes de Montgomery, ce sont des glandes sébacées produisant
une sécrétion huileuse, protège les aréoles contre le dessèchement, les crevasses et le mamelon
notamment contre les infections préjudiciables lors de l’allaitement (Beaudry et al., 2006).

Figure 04: La plaque aéro-mamelonnaire d’une femme (https : //image serve. baby
center.com)

2.4. Tissu adipeux et tissu conjonctif

Les seins sont soutenus par des bandes de tissu conjonctif, les ligaments de Cooper. Le tissu
conjonctif enveloppe et protège les alvéoles, les canalicules et les canaux lactifères. Les tissus
graisseux (adipeux) n’a pas de rôle comme tel dans la fabrication du lait, mais il est essentiel au
développement des canaux lactifères. Il permet et supporte l’élongation de ces conduits pendant
la mammogenèse. La quantité du tissu adipeux détermine la grosseur des seins (Beaudry et al.,
2006).

2.5. La vascularisation artérielle et veineuse de la glande mammaire

La vascularisation de la glande mammaire repose sur un réseau rétro-glandulaire et un réseau

antérieur. Le réseau antérieur est composé d’un réseau sous-dermique et d’un réseau pré-
glandulaire.

8
 Le réseau rétro-glandulaire est fonctionnellement « accessoire » par rapport aux autres, auxquels
il est uni par un réseau anastomotique trans-glandulaire.

Deux pédicules principaux (branches de l’artère thoracique latérale, branches perforantes des
deuxième, troisième et quatrième espaces intercostaux issues de l’artère thoracique interne) et
trois pédicules accessoires (branches de l’artère acromio-thoracique, branches latérales
cutanées des artères intercostales postérieures, branches perforantes inférieures de l’artère
thoracique interne) assurent la vascularisation du sein (Macchi, 2012).

La partie interne du sein est surtout vascularisée par la veine thoracique interne, et la partie
externe par les branches de la veine axillaire (Jaba, 2016).

2.6. Le drainage lymphatique

Il est important de connaître le drainage lymphatique du sein car si le cancer est un cancer
infiltrant, il peut atteindre les ganglions lymphatiques et engendrer par la suite le
développement de métastases. Il existe trois voies de drainage lymphatique.

• Nœuds axillaires : avec 2 voies de drainage :

Principale ; vers le groupe pectoral, au niveau de la fosse axillaire, et accessoire ; vers les
nœuds apicaux.

• Nœuds para-sternaux : drainent la partie médiane de la glande.

• Nœuds supra-claviculaires : drainent la partie supérieure de la glande (Jaba, 2016).

3. La physiologie

Le développement spécifique du sein de la femme commence à la puberté et dépend des

œstrogènes produits par les ovaires ainsi que de la progestérone et de la prolactine. Après la
puberté, la croissance et l’involution (régression du tissu) de la glande mammaire sont
régulées par les cycles menstruels, la grossesse et la lactation (Payre, 2008).

3.1. L’influence hormonale sur le développement de la glande mammaire

Le tissu mammaire subit des variations durant les différents stades de la vie, sous la
dépendance de différents stimuli physiologiques affectant les composantes épithéliales et

9
 Chapitre I : Généralités

conjonctives. À la puberté les différentes influences hormonales impliquées dans le

développement de la glande mammaire (Payre, 2008).

1. Les œstrogènes : Elles agissent sur la croissance cellulaire des canaux, du tissu conjonctif,
et du tissu adipeux. L’œstradiol est ainsi la principale hormone de croissance de la glande
mammaire. Par ailleurs les œstrogènes stimulent la synthèse de leurs récepteurs et ceux de la
Progestérone (Roux, 2013).

2. La progestérone : C’est l’hormone de la différenciation sécrétoire de la glande mammaire.

En synergie avec l’œstradiol, elle agit sur la partie distale du galactophore en induisant la
formation et la différenciation des acini (Roux, 2013).

3. La prolactine : son rôle principal est l’induction de la sécrétion lactée. Elle favorise aussi
le développement des galactophores et la mise en place des lobules. Sa production est
stimulée par les œstrogènes et freinée par la progestérone (Roux, 2013).

D’autres facteurs comme l’hormone de croissance, les glucocorticoïdes, l’insuline, la TSH,

les androgènes sont impliqués dans le développement mammaire (Roux, 2013).

3.2. La lactogénèse

La Lactogénèse est un processus par lequel la glande mammaire développe la capacité de

sécréter du lait après stimulation hormonale. Elle précède la lactation qui correspond au
processus de sécrétion. La lactogénèse inclut tous les changements nécessaires dans
l’épithélium mammaire pour passer de la glande mammaire non différenciée en début de
grossesse à la lactation proprement dite les jours qui survient l’accouchement (Beaudry et al.,
2006).

3.3. La ménopause

La glande mammaire s’atrophie mais le volume du sein ne diminue pas toujours, compensé par
l’augmentation des tissus graisseux. Ainsi, il n’est pas rare, paradoxalement, d’observer une
augmentation de la taille des seins après la ménopause en raison de la prise de poids souvent
observée à cette période de la vie d’une femme (Roux, 2013).

10
 Chapitre II : Cancérogénèse du sein

1. Cancérogénèse du sein

Le cancer désigne tout type de tumeur maligne qui a une évolution rapide pouvant
causer l’atteinte du reste de l’organisme à cause de sa rapidité d’évolution et de
dissémination. Ilse caractérise par une multiplication anarchique et anormalement
élevée de cellules du sein, d’un organe ou d’un tissu du corps humain (Berrada, 2014).

La notion de « cancer du sein » relève d’une nomenclature générique qui fait référence à
tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent
tant du point de vue histologique qu’en ce qui concerne leur comportement évolutif. Le
terme de « cancer du sein » ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement
agressives, du sein tandis que le terme de « tumeur du sein » désigne à la fois les
tumeurs malignes et bénignes (Hammouche etal.,2017).

2. Cancer du sein chez la jeune femme

Le cancer du sein est la pathologie maligne la plus fréquente chez la femme.Il touche
essentiellement des femmes d’âge moyen entre 50 et 70 ans.Il est peu fréquent chez les
femmes jeunes. En effet, les patientes de moins de 35 ans ne représentent que 2 à 5 % de
l’ensemble des femmes atteintes de ce cancer. La limite d’âge pour définir le cancer du
sein chez la femme jeune est un sujet de controverse dans la littérature, certains auteurs
la fixent à 30 ans d’autres à 35, 40 ou 45 ans(Bouzidet al.,2013).

Le pronostic des patientes âgées de moins de 40 ans est souvent plus réservé, avec une
présentation tumorale qui diffère de celle des plus âgées : taille supérieure, plus
indifférenciation, index de prolifération plus élevé, expression moindre des
récepteurshormonaux (proche de 50% contre 70% chez les patientes plus âgées) et un
taux de métastase ganglionnaire plus important (Zamanet al., 2007).

Les antécédents familiaux de cancer mammaires semblent être le facteur de risque

essentiel pour développer un cancer du sein à un âge jeune. Ils sont liés à des mutations
des gènes BRCA retrouvés dans 15 à 30 % des cas et qui touchent plus fréquemment le
gène BRCA1(Bouzidet al.,2013).

11
 Chapitre II : Cancérogénèse du sein

Le jeune âge est reconnu comme facteur pronostique défavorable, avec un risque
significativement plus important de récidive, tant locale qu’à distance (André
etal.,2011). L’établissement d’un profil pathologique spécifique doit être investigué
pour améliorer la prise en charge thérapeutique. Comme le dépistage systématique par
mammographie ne s’adresse pas à ces patientes, le motif de la consultation est le plus
souvent la palpation d’un nodule ou la modification de l’aspect du sein
(Andréetal.,2011).

3. Les facteurs du risque de cancer du sein

3.1. Les facteurs hormonaux

Les hormones de reproduction femelle qui ont le rôle de contrôler le développement de

la glande mammaire postnatale, peuvent présenter un risque de cancer du sein et
provoquer un impact majeur sur la cancérogénèse mammaire (Samntha, 2008).

3.1.1. Les hormones endogènes

Il s’agit pour l’essentiel des facteurs de risque liés à la vie reproductive en augmentant la
durée d’exposition du tissu mammaire aux œstrogènes endogènes (Mignite, 2011).

 Âge précoce des premières menstruations et la ménopause

La survenue des premières règles avant l’âge de 12 ans augmente le risque de cancer du
sein.En 1896,George Thomas Beatson observe la régression d’un cancer du sein après
castration chez deux femmes de 33 ans et 40 ans et constater que chez la femme les
ovaires sont le siège d’une cause favorisant la survenue du cancer. En effet, l’âge aux
premières règles détermine le moment où les ovaires commencent à fabriquer les
hormones stéroïdiennes (œstrogène et progestérone) et ce, jusqu’à la ménopause où cette
production cesse(Lecarpentier, 2012).

Un âge tardif à la ménopause (>55ans) est également un facteur de risque reconnu du

cancer du sein. Le fondement biologique de ces associations correspond à l’exposition
précoce et prolongée à l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité
des ovaires (Nkondjocketal.,2005).

12
 Chapitre II : Cancérogénèse du sein

 La première grossesse tardive

L’effet de l’âge à la première grossesse, est lié à un phénomène associé.Une grossesse

menée à terme provoque la différentiation terminale de l’épithélium mammaire. Les
cellules ont alors une activité proliférative plus réduite. Une première grossesse tardive
allonge donc la longue période d’immaturité cellulaire facilitant l’action délétère de
carcinogénèse mammaire (Mignite, 2011).

3.1.2. Les hormones exogènes

 Contraceptifs oraux (CO)

Ce sont des moyens contraceptifs hormonaux féminins associant une hormone

oestrogénique avec une hormone progestative, qui ont une action anti-gonadotrope.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque du cancer du

sein est augmenté significativement de 24% chez les femmes utilisant les CO
couramment et même accru dans la population des femmes porteuses d’une mutation de
BRCA1/2. Cependant, le risque chute dès l’arrêt de la consommationet une autre étude
multicentrique menée dans 52 centres issus de différents pays comprenant 2622 femmes
génétiquement prédisposées, a révélé que les femmes qui ont utilisés le CO durant 5 ans
ont un risque significatif de 20% de développer un cancer du sein précoce (Morereet
al., 2008).

3.2. Les facteurs liés au mode de vie et à la nutrition

3.2.1. Le mode de vie

C’est un possible facteur du risque de cancer du sein. L’estimation indique que l’alcool
estresponsable d’environ 4% des cancers de sein dans les pays industrialisés
(Morereetal.,2008).

3.2.2. Nutrition et les habitudes alimentaires

L’un des principaux groupes de facteurs du risque, qui modifient le risque de survenue
d’un cancer du sein comprend les habitudes alimentaires. Une ration calorique

13
 Chapitre II : Cancérogénèse du sein

quotidienne élevée, et une surconsommation de graisse d’origine animale sont de

véritables facteurs de risque de survenue d’un cancer du sein, favorisant le processus de
transformation néoplasique dans les cellules des glandes mammaires (Kamainska
etal.,2015).

3.3. Les facteurs génétiques et environnementaux

3.3.1. Les Facteurs génétiques

Les gènes BRCA1 et BRCA2 étant impliqués à différents niveaux de la carcinogénèse,

et notamment dans la réparation des lésions de l’ADN et dans la régulation du cycle
cellulaire(Guiu. S, 2015). Un effet carcinogène des œstrogènes plus important chez les
porteuses d’une mutation du gène BRCA1 et/ou BRCA2 que dans la population générale
peut être envisagé. Un risque relatif (RR)de développer un cancer du sein pour toute
forme de parenté égal de 1.9 et l’excès de risque est plus marqué chez les femmes plus
jeunes et quand la maladie touche un parent proche (Lecarpentier, 2012).

La mutation d’autres gènes (P53, PTEN, STK11, ATM et le gêne PALB2) peut
également être liée à un risque accru de développer un cancer du sein ainsi que d’autres
tumeurs (Guiu, 2015).

3.3.2. Facteurs environnementaux

Les radiations ionisantes :L’exposition du tissu mammaire aux radiations ionisantes,

avant l’âge de 40 ans est susceptible de provoquer un cancer du sein les années
ultérieures. Ce risque est lié à la dose cumulée d’irradiation et à l’âge de la femme
(Pegdwend, 2014).

14
 Chapitre III : Etude Clinique

1. Epidémiologie

Environ 1,67 million de patientes sont diagnostiquées du cancer du sein dans le monde entier.
Environ un demi-million des femmes (522 000) meurent chaque année à cause de cette
pathologie (Horakovaaet al., 2018). Les jeunes femmes atteintes d’un cancer du sein
représentent 7 à 12% des diagnostics de cancer en 2015 (Greallyet al., 2018).

Au canada, 26 300 femmes correspondent au 25 % de tous les nouveaux cas de cancer chez la
femme en 2017, 5 000 femmes sont mortes (13% des cas) (http://www.cancer.ca).

En Algérie, Les spécialistes tirent la sonnette d’alarme sur la propagation alarmante du cancer
du sein. Un véritable problème de santé publique, qui affecte 11.000 cas recensés
annuellement, sur les 45.000 nouveaux cas annuels de cancer, tous types confondus, selon les
données de l’Institut national de Santé publique (INSP) de 2015. Les spécialistes soulignent
que les femmes jeunes, âgées de moins de 39 ans, sont les plus touchées par cette maladie
(www.aps.dz).

2. Diagnostic

Le diagnostic du cancer du sein peut être évoqué soit devant des signes radiologiques frustes,
mis en évidence lors d’un cliché de dépistage, soit devant des signes cliniques souvent
découverts par la patiente elle-même. Quelle que soit les circonstances, ce diagnostic reposera
sur une confirmation clinico-radiologique et pathologique obtenue surtout par biopsie.

Le diagnostic fondé sur l’examen clinique, une mammographie et l’échographie peuvent

révéler des lésions palpables. Ainsi un diagnostic pathologique est nécessaire.

2.1. L’examen clinique

L’examen clinique mammaire est une méthode fiable pour dépister le cancer du sein. La
pratique régulière de l’auto-examen des seins, permet de connaître l’état normal des seins et
d’identifier les signes suspects (palpation d’un nodule, écoulement mammelonnaire.La
suspicion d’une maladie de Paget ou une rétraction du mamelon) en cas d’anomalie, l’examen
doit être complété par une mammographie ainsi qu’une échographie mammaire bilatérale (plus
indiqué chez les patientes jeunes qui présentent souvent une glande mammaire dense) associé à
des biopsies si nécessaire (Macchi, 2012).

15
 Chapitre III : Etude Clinique

- L’imagerie : Réalisée pour préciser une anomalie clinique.

- La mammographie : reste l’examen diagnostique de référence. Elle est faite en premier dans
la majorité des situations, dont l’objectif est la précision des anomalies et décrire leur aspect
pour approcher au mieux leur potentiel évolutif (utilisation de la classification BI-RADS de
l’ACR (Morere et al., 2008).

- L’échographie : est réalisée selon certaines indications en complément de la mammographie.

(Drozet al., 2011).

- L’IRM : C’est une technique très sensible. Mais elle est d’une spécificité inférieur à la
mammographie. Elle doit donc impérativement être corrélée aux résultats de la clinique et des
autres examens radiologiques. (Morere et al., 2008).

2.2. L’anatomie pathologique

L’anatomie pathologique est une discipline médicale qui étudie les lésions provoquées par les
maladies, ou associées à celles-ci, sur les organes, tissus ou cellules, en utilisant des techniques
principalement fondées sur la morphologie macroscopique et microscopique.Dans le diagnostic
de cancer du sein, la tumeur sera décrite en tenant compte des caractéristiquessuivantes: la
taille et le type de la tumeur, la présence ou non d’une invasion, ainsi que le grade histo-
pronostique (Drozet al., 2011).

 Cytologie mammaire

La cytoponction écho-guidée, facile à réaliser par capillaire et/ou à l’aide d’une aspiration à
l’aide d’une seringue en plastique avec des aiguilles varie de 23 à 18 G selon la consistance de
la lésion, bien tolérée et peu coûteuse est rentable pour explorer les anomalies liquidiennes
atypiques et confirmer la nature tissulaire de l’anomalie, la lésion est placée au centre de
l’écran de l’échographe. Le prélèvement ensuite étalé sur les lames, séché à l’air libre et
adressé en anatomopathologie (Salemet al., 2009).

 Biopsie mammaire

Les biopsies du sein peuvent être réalisées à l’aide d’un pistolet automatique (micro-biopsie) ou
d’un système assisté par le vide (macro-biopsies)à l’aide d’une aiguille de 10 ou 11G pour

16
 Chapitre III : Etude Clinique

obtenir des prélèvements des 20 à 25mm. Elles constituent une alternative à la biopsie
chirurgicale à visée diagnostique et permettent de confirmer la bénignité d’une lésion infra-
clinique (ou sub-clinique) ou de caractériser complètement une lésion maligne (Lévyet al.,
2005).

3. Facteurs Pronostiques
3.1. Facteurs cliniques
 L’âge

L’âge jeune est un facteur pronostique péjoratif tant en termes de récidive locale qu’en termes
de récidive métastatique.Il faut par ailleurs souligner que le cancer du sein chez la femme jeune
est souvent lié à un contexte de prédisposition génétique héréditaire (mutation des gènes de
prédisposition BRCA1 ou BRCA2). Ces patientes font l’objet d’une enquête oncogénétique.
Les formes héréditaires liées à une mutation BRCA1 sont le plus souvent des formes agressives
n’exprimant ni le RE, ni le RP, ni le HER2 (Franchet, 2016).

 La grossesse

La survenue d’un cancer du sein en cours de grossesse et en post partum est considérée comme
un facteur de mauvais pronostic (Franchet, 2016).

 Le stade TNM

Le stade TNM est défini par trois critères : la taille tumorale (T = Tumeur), l’envahissement
ganglionnaire lymphatique (N = Nœuds lymphatiques) et la présence de métastase à distance
(M = Métastases). Ce système de stadification international, qui est régulièrement révisé en
fonction des connaissances et de l’évolution des techniques de prise en charge, comporte 2
volets :

- Un système de stadification purement clinique (TNM) : basé sur la détermination clinique

de la taille tumorale, de l’envahissement ganglionnaire et des métastases à distance (recherche
demétastases à distance par le bilan radiologique d’extension). Ce stade clinique permet au
clinicien de choisir la stratégie thérapeutique initiale(Galanet al., 2010).

- Un système de stadification pathologique : effectué au cours de la chirurgie et basé sur une

appréciation histologique de la taille et de l’envahissement ganglionnaire. Le stade histo-
pathologique permet d’orienter le traitement adjuvant (Franchet, 2016).

17
 Chapitre III : Etude Clinique

3.2. Facteurs Histologiques

- La taille tumorale

Elle est corrélée au risque d’envahissement ganglionnaire et à la survie. Après exérèse

chirurgicale, toutes les lésions sont mesurées macroscopiquement. La tumeur est mesurée dans
ses trois dimensions. Lors de l’analyse histologique, la composante infiltrant est remesurée, en
cas de discordance entre les 2 mesures la plus grande sera retenue.La classification « pT » est
déterminée après examen anatomopathologique des pièces chirurgicales (Guiu, 2017).

- Facteur histologique : Grade SBR

La classification histo-pronostique de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) permet de distinguer

trois grades (I, II, III)selon le degré de différenciationdes structures glandulaires,l’activité
mitotique et l’anisocaryose(Bekkoucheet al., 2014).Il existe plusieurs types de grade histo-
pronostique:grade nucléaire (Black), grade SBR modifié ou grade SBR modifié par Elston et
Ellis (Nottingham). C’est ce dernier qui est actuellement recommandé, il permet une
standardisation des données (Morereet al, 2008).

- Les types histologiques

Il y a plusieurs types de cancer du sein, bien que certains d’entre eux soient assez rares, tels les
mucineux et le papillaire. Le carcinome canalaire infiltrant (carcinome mammaire non
spécifique infiltrant « CMNOS » actuel) est le type histologique le plus fréquent, aussi bien
chez les femmes jeunes que celles plus âgées. Plusieurs auteurs ont signalé la fréquence d’une
composante intra-canalaire diffuse associée chez les femmes jeunes (Esber, 2015).

- Les emboles vasculaires péri-tumoraux

Les emboles vasculaires sont définis par la présence de cellules tumorales dans les vaisseaux
(sanguins et / ou lymphatiques) situés en périphérie de la tumeur est elles sont associées à un
risque de rechute locale et de survenue de métastases (Macchi, 2012).

3.3. Facteurs biologiques et moléculaires

Les voies de signalisation de la croissance cellulaire sont déclenchées par un certain nombre de
récepteurs membranaires et intracellulaires, y compris le récepteur des œstrogènes (ER), le
récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (HER2).
L’expression et les activités biologiques des récepteurs membranaires jouent un rôle important

18
 Chapitre III : Etude Clinique

dans l’initiation et la progression du cancer du sein, ainsi que dans la prévention, le traitement
et la rechute de la maladie (Tareket al., 2017).

La détermination du statut des récepteurs hormonaux et de l’onco-protéine HER2, ainsi que le

Ki67 qui sont des marqueurs prédictifs et pronostics du cancer du sein, se fait grâce aux
techniques d’immunohistochimie (Droz et al., 2011).

3.3.1. L’oncogène HER2 (Human Epidermal Growth factor Receptor 2)

L’oncogène HER2 appelé simultanément c-ErbB2 est le gène le plus important associé au
cancer du sein. Il est situé sur le chromosome 17 en position 17q12-21. Il est transcrit puis
traduit en glycoprotéine transmembranaire de 185 kDa. Le gène HER2 est amplifié ou
surexprimé, dans 15 à 20% des cancers du sein (Espieet al., 2012).

L’HER2 est un récepteur de facteurs de croissance appartenant à la famille de récepteur de

l’EGFR qui présente une activité tyrosine kinase intrinsèque. Cette famille se compose de
quatre sous-types HER1 (souvent référé comme EGFR), HER2, HER3 et HER4, qui présentent
des homologies de séquence importantes, en particulier au niveau du domaine à activité
tyrosine kinase. Cependant, pour L’HER3 plusieurs acides aminés indispensables à cette
activité sont substitués et sa kinase est déficiente. Les plus grandes divergences de séquence
entre les quatre récepteurs concernent leurs extrémités C terminales, les signaux transmis seront
donc différents d’un récepteur à l’autre, ce sont des proto-oncogènes, en cas de mutation
activatrice (HER1) ou d’amplification d’HER2, les gènes de cette famille peuvent devenir des
oncogènes (Frédérique, 2003).

Les récepteurs de l’EGFR y compris l’HER2, ont une structure primaire commune composée
d’un domaine extracellulaire responsable à la liaison au ligand, un domaine transmembranaire
qui permet l’accrochage à la membrane plasmique et d’un domaine intracellulaire impliqué
dans la signalisation grâce à la présence de résidus tyrosine kinase (Nameret al., 2012).

Ces récepteurs sont impliqués dans des grandes fonctions biologiques comme la régulation du
cycle cellulaire, la résistance à l’apoptose et la néo-angiogenèse. A la différence des autres sous
types, l’HER2 n’a pas de ligand spécifique, mais il joue un rôle d’un partenaire corécepteur de
choix pour l’ensemble des récepteurs de la famille, en formant avec ces derniers des hétéro-
dimères permettant l’induction des signaux intracellulaire en réponse à la fixation d’un facteur
de croissance (Kahnet al., 2008).

19
 Chapitre III : Etude Clinique

La phosphorylation de certains résidus tyrosine kinase permet le recrutement des protéines

intracellulaires et l’initiation de cascades des signaux qui véhiculent l’information
extracellulaire apportée par le facteur de croissance vers le noyau.Les signaux règlent les voies
de prolifération, de différenciation et de survie cellulaire, incluant les MAPK, la PI3K, dont
l’activation favorise l’oncogenèse (Guiu, 2015).

Figure05 : Voies de signalisations intracellulaires induites par l’activation de HER2

(Nameret al., 2012).

3.3.2. L’implication de l’HER2 dans le cancer du sein

Le récepteur HER2 est présent à la surface des cellules normales où il participe à la croissance
et à la différenciation cellulaire(Kahn. X et al., 2008). L’une des causes de transformation
cancéreuse des cellules par un mécanisme de potentialisation de la croissance cellulaire est
L’amplification et/ou la surexpression de HER2, qui se comporterait donc comme un
amplificateur de signaux de la croissance cellulaire.Les tumeurs HER2 positives sont plus
agressives et tendent à se développer et à se propager plus rapidement que les tumeurs qui
produisent HER2 en quantité normale. La détermination du statut de HER2 est donc
indispensable au moment dudiagnostic initial des cancers infiltrant du sein afin de définir la
classe moléculaire de la tumeur et les possibilités d’utilisation de thérapie ciblée anti-HER2
(Aude, 2016).

3.3.3. Les hormones et leurs récepteurs

20
 Chapitre III : Etude Clinique

Le dépistage de la présence de RH dans le cadre du diagnostic du cancer du sein consiste à

orienter les décisions thérapeutiques. La surexpression ER / PR, est associée à des résultats
cliniques et un facteur prédictif et pronostique important (Hammondet al., 2010).

 Les récepteurs d’œstrogène

Les récepteurs d’œstrogènes (ER) sont des membres de la superfamille des récepteurs
nucléaires. Il existe deux isotypes humains du l’ER notés, Erα et Erβ, issus de la transcription
de gènes différents (ESR1 et ESR2 respectivement) situés sur deux chromosomes différents
distincts : ESR1 se trouve sur le chromosome 6 (locus 6 q 25.1) alors qu’ESR2 est localisé sur
le chromosome (14q23-24.1) (Adelide, 2010).

Les œstrogènes une fois libérés fonctionnent comme des hormones systémiques grâce à
lagrande distribution des ER au niveau des différents organes présage de leurs rôles dans de
nombreux processus biologiques. Au niveau de la glande mammaire, les Erα sont plutôt
exprimés au niveau des cellules épithéliales luminales, tandis que les récepteurs Erβ, moins
localisés, se retrouvent dans les cellules épithéliales et stromales (Dupont, 2011).

 Les récepteurs de la progestérone

Les récepteurs de la progestérone (RP) appartiennent à une superfamille de 49 protéines

nucléaires qui sont des facteurs de régulation de l’expression des gènes (régulateurs
transcriptionnels). Il existe deux isoformes principaux, le PRA de forme courte de 94 KDa, et le
PRB de forme longue 114 KDa transcrites à partir de deux promoteurs différents d’un même
gène situé sur le chromosome 11q2.2. En absence de ligand, PR est localisé dans le cytoplasme
et il est associé à un complexe inactif des protéines HSPs (Heat Shock Protein). Suite à la
liaison du ligand, le PR se dissocie des HSPs, se dimérise et il transfert dans le noyau
(Esber,2015).

 L’implication des récepteurs hormonaux dans le cancer du sein

L’œstrogène et la progestérone sont deux hormones qui peuvent favoriser la croissance de

certaines cellules, dont celles du cancer du sein. Leurs récepteurs sont situés sur les cellules
normales du sein et de certains types de cellules du cancer du sein. C’est sur ces récepteurs que
les hormones se fixent aux cellules. Une fois qu’elles s’y sont fixées, les hormones peuvent

21
 Chapitre III : Etude Clinique

affecter le comportement ou la croissance des cellules. Connaître le statut des récepteurs

hormonaux de la tumeur aide les médecins à prévoir :

 La qualité probable de la réaction du cancer du sein à l’hormonothérapie.

 Le comportement possible de la tumeur, et d’autre traitement qui pourraient être efficace.
 D’autres traitements qui pourraient être efficace.
Le pathologiste examine le tissu prélevé sur la tumeur du sein pour vérifier s’il y a des RH. Il
indique dans un rapport si l’ER et le PR sont présents dans les cellules tumorales, Selon ces
données, la tumeur est :
• ER positive (ER+) ou ER négative (ER-)
• PR positive (PR+) ou PR négative (PR-)
Dans environ deux tiers de tous les cas de cancer du sein, les œstrogènes stimulent la
croissance du cancer à l’aide des récepteurs d’œstrogènes, et de la progestérone. Connaître le
Statut des récepteurs hormonaux aide le médecin à décider si l’hormonothérapie est une option
de traitement (Aude, 2016).

Une tumeur (ER +) est plus susceptible de réagir à l’hormonothérapie, mais même la tumeur
(PR+) peut aussi être traitée par hormonothérapie. Une tumeur qui est à la fois (ER +) et (PR
+), plutôt que seulement (ER+) » pourrait réagir encore mieux à l’hormonothérapie. Une
tumeur dont les récepteurs hormonaux sont négatifs (ER- et PR-) associée à un pronostic
évolutif péjoratif, ne réagira probablement pas à l’hormonothérapie (Hammond et al.,2010).

3.3.4. Le marqueur de prolifération Ki67

L’évaluation du degré de prolifération tumorale est un facteur pronostique important et

prédictif de la réponse à la chimiothérapie. Il ajoute une information complémentaire à celle de
l’index mitotique, ce facteur pris en compte dans la détermination du grade histo-pronostique.

Le Ki67 est un marqueur de la prolifération exprimé par la cellule lors des phases G1, S, G2 et
M du cycle cellulaire. C’est une protéine nucléaire (et nucléolaire) codée par le gène MKI67
sur le chromosome 10 q 25 (Franchetet al., 2016).

Sa quantification se fait par immunohistochimie, et il n’y a pas de consensus actuel pour le

seuil à partir duquel la prolifération est élevée, pour certains à partir de 14% de cellule
marqués et pour d’autres à partir de 20% (Tardivon, 2014).

4. La classification moléculaire du cancer du sein

22
 Chapitre III : Etude Clinique

Le cancer du sein est une pathologie hétérogène. De multiples classifications (Clinique, histo-
pathologique et moléculaire). Afin de permettre l’identification précise des groupes les plus
agressifs et l’adaptation thérapeutique qui en découle. L’une des classifications la plus simple
est basée sur les propriétés intrinsèques tumorales des cancers du sein (Franchetet al., 2015).
Plusieurs études ont confirmé les corrélations entre les types moléculaires et les caractéristiques
cliniques et histologiques des cancers mammaires (Ahmadayeet al., 2016).

La classification moléculaire découle de l’identification des « intrinsic sub-types » par Perou et

Alen en 2000. Selon cette classification,les cancers du sein sont classés en quatre types
moléculaires plus les types rares(Bonnrfoiet al., 2012).

1- Les types des tumeurs luminal-like

Luminal A et luminal Bétaient toutes des tumeurs RH positif (Ahmadyet al., 2016).

- Sous-Type luminal A

Ce groupe est défini par trois critères :

ER+ et/ou PR + Her2 négatif Ki-67 bas

Le sous-type luminal A montre une forte expression des récepteurs à l’œstrogène, et à la

progestérone, alors qu’il montre également une positivité des cytokératines, et une faible
expression des gènes liés à la prolifération (Ki67). Il présente une meilleure évolution clinique
et il est caractérisé par un meilleur pronostic. Les tumeurs luminal A sont des tumeurs
hormono-sensibles pures et bénéficient de monothérapie antihormonale (Belhafiane, 2015).

- Sous-type luminal B

Ce groupe est défini par la présence de :

ER +et/ou PR + Her2 négatif ou Positif Ki67 élevé

Il comprend deux sous-groupes :

- Le sous-groupe luminal B HER2 négatif (RE et/ou RP) positif : est la situation où la
décision de s’abstenir de proposer une chimiothérapie est la plus difficile à prendre.
- Le sous-groupe luminal B HER2 positif (RE et/ou RP) positif : Les indications des
chimiothérapies sont identiques à celles du groupe HER2 positif (non luminal) (Bonnefoi

23
Chapitre III : Etude Clinique

- et al. 2012).Le sous-type luminal B possèdele même profil immunohistochimiqueque le

type précédant.

Cependant les ER sont moins exprimés en plus de la surexpression de l’HER2

plusl’expression plus élevée des gènes liés à la prolifération. La forte prolifération dans ce
phénotype entraîne un risque relatif de rechute par rapport au sous type luminal A. Les
tumeurs luminal B sont également des tumeurs hormono-sensibles, mais devraient bénéficier
en plus de l’introduction de la chimiothérapie (Belhafiane, 2015).

Les cancers luminal B se développent généralement un peu plus vite que les cancers de la
luminal A, leur pronostic est mauvais ainsi qu’il est plus agressive (Bonnefoiet al., 2012).

24
 Chapitre III : Etude Clinique

2- Type HER2 positif (non luminal)

ER négatif PR négatif HER2 positif

Ce sont des tumeurs caractérisées par une forte expression de plusieurs gènesd’ErbB2 et
l’absence de l’expression des récepteurs hormonaux,il présente également une expression
élevée des gènes liés à la prolifération et une positivité de p53 (Belhafiane, 2015). Les tumeurs
de ce phénotype possèdent un pronostic défavorable résistant à l’hormonothérapie, mais sont
associés à une meilleure réactivité à la thérapie ciblée au trastuzumab et à la chimiothérapie à
base d’antracycline(Ahmadaye et al.,2016).

3- Type basal-like (Triple négatif TN)

ER négatif PR négatif HER2 négatif

Ce groupe considéré comme des tumeursagressives de mauvais pronostic(Bekkouche et al.,

2014).Les tumeurs de type basal-like sont caractérisées par l’expression de gènes identiques à
ceux exprimés par des lignées de cellules myoépithéliales (ou basales) du sein normal. Ces
tumeurs ont un phénotype particulier : elles n’expriment pas de récepteurs aux œstrogènes (RE-
) ni à la progestérone (PR), et elles ne sur-expriment pas la protéine HER2. En revanche elles
expriment au moins un marqueur de cellules basales. Par extension, on parle de tumeurs
« triples négatives » qui sont ER-, PR-, HER2- et qui comprennent un grand nombre des
tumeurs de type basal (Lecarpentier, 2012).

4- Tumeurs de phénotype Normal Breast-like

Cette classe des tumeurs est définie par un profil d’expression des génes intrinséque très
similaire à celui observé pour le sein normal(Bekkouche et al., 2014).

25
 Chapitre IV : Traitement

Traiter un cancer du sein consiste le plus souvent à faire appel à de multiples méthodes
complémentaires, afin de garantir une guérison ou permettre le contrôle de la tumeur.
Le choix des thérapeutiques dépend du type de cancer, de ses caractéristiques, de son
degré d’invasion, et de l’état général de la patiente(Clere, 2016).

En fonction des paramètres de l’évaluation gériatrique. Cinq types de traitements

existent, seuls ou associés : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie,
l’hormonothérapie et les traitements ciblés. Ils ont pour objectifs : de ralentir le
développement de la tumeur ou des métastases, de réduire le risque de récidive, de
traiter les symptômes engendrés par la maladie, de supprimer la tumeur ou la métastase,
ou pour améliorer la survie et la qualité de vie des patientes (Pegdwende, 2014).

1. La chirurgie

La chirurgie s’avère être dans la majorité des cas, le traitement de première intention à
la suite du diagnostic de cancer du sein. Pendant longtemps, la chirurgie fut le seul
traitement possible(Luci, 2005).

Trois gestes chirurgicaux composant actuellement la chirurgie carcinologique du sein :

La chirurgie conservatrice (tumorectomie),la chirurgie radicale (mastectomie), avec ou
sans curage axillaire (Luci, 2005).

2. La radiothérapie

La radiothérapie réduit le risque de rechute locorégionale. Elle peut être utilisée de

deux manières, après la chirurgie pour éliminer les cellules cancéreuses résiduelles
(radiothérapie adjuvant), ou avant la chirurgie pour réduire la taille de la tumeur
(radiothérapie néo-adjuvant) (Terral, 2015).

3. Traitements médicamenteux
3.1. La chimiothérapie

Elle utilise plusieurs médicaments pour détruire les cellules cancéreuses dans les
différentes parties du corps, même celles qui n’ont pas été détectées par les examens
d’imagerie, réduisant ainsi le risque de récidive. La décision de traitement dépend de la
taille et de la localisation de la tumeur dans le sein

26
 Chapitre IV : Traitement

 La chimiothérapie adjuvant : Vise à diminuer la taille de la tumeur. Elle dure 3 à 6

mois.
 La chimiothérapie néo-adjuvant : selon la présence ou non de facteurs de mauvais
pronostic, cette chimiothérapie « préventive » vise à diminuer le risque de rechute,
elle dure minimum 6 mois, jusqu’à plus d’un an.
 La chimiothérapie palliative :Pour soulager la douleur ou maîtriser les symptômes
d’un cancer du sein de stade avancé. Sa durée est variable (Derouacheet al.,
2017).
3.2. L’hormonothérapie

Environ 80% des cancers du sein sont hormono-sensibles, ce qui signifie que les
cellules tumorales expriment à leur surface des récepteurs hormonaux : RE et/ou RP.
Dans ce cas-là, un traitement spécifique de la tumeur par hormonothérapie est proposé
à la patiente. L’hormonothérapie vise à ralentir la croissance et la propagation des
cellules malignes de certains cancers du sein modifiant les taux des hormones liées à la
maladie, c’est-à-dire l’œstrogène et la progestérone, donc elle empêche l’action des
hormones féminines susceptibles de stimuler la croissance des cellules cancéreuses.
(Terral, 2015).

3.3. Les thérapies ciblées

Ce traitement ciblé vise des molécules particulières sur les cellules cancéreuses qui
contrôlent les différentes fonctions de la cellule cancéreuse.À l’heure actuelle deux
traitements HER-2 ciblés qui permettent de traiter le cancer du sein, le Trastuzumab
(Herceptin) et le Lapatinib (Tykerb). Ces médicaments agissent de façons différentes
(Deroucheet al., 2017).

27
 ETUDE
EXPERIMENTALE
 Matériel et Méthodes

L’activité primordiale de laboratoire d’anatomo-pathologique, est d’établir le

diagnostic qui comporte l’étude de toutes les lésions observables chez un patient, à
trois niveaux.

→Etude macroscopique ou examen à l’œil nu

→Etude histologique et cytologique au microscope

→Etudes particulières faisant appel à des techniques poussées de la biologie cellulaire

(histochimie, immuno-histochimie).

Le statut d’HER2/neu et les récepteurs hormonaux « RH » (ER et de PR) ainsi que

l’index de prolifération ki67, constitue un élément important dans la définition du
traitement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé.

1. Objectif
Notre étude est basée sur la recherche des aspects anatomopathologiques du cancer du
sein et l’évolution du profileimmuno-histochimie de l’HER2/neu, ER, PR et ki67 sur
les fragments tissulaires par immuno-histochimie, chez une série de 50 patientes âgées
moins ou égale à 40 ans atteins du cancer du sein à différents types comparés avec une
autre série de 50 patientes âgées plus de 40 ans.

2. Population d’étude
L’étude concerne les femmes ayant développé un cancer du sein avant l’âge de 40 ans,
c’est-à-dire un âge strictement inférieur à 40 ans. Cette limite d’âge a été choisie selon
les critères de la littérature en cancérologie mammaire qui définit, généralement, la
femme jeune avant 40 ans.

Une autre population de femmes ayant développé un cancer du sein après l’âge de 40
ans. Cette population était échantillonnée pour une comparaison des résultats.

3. Protocole d’Etude
Cette étude comporte deux étapes :

-Une étude rétrospective.

- Une étude prospective.

28
 Matériel et Méthodes

3.1. L’étape rétrospective

Elle consiste à réévaluer les cas de cancers mammaires ; dans un premier temps, nous
avons procédé à un triage des résultats pour ressortir ceux en rapport avec un cancer du
sein chez la femme quel que soit son âge. Ensuite, sélectionner les résultats des
patientes jeunes âgées de 40 ans et moins. L’âge des patientes s’échelonne entre 26 ans
et 40 ans pour les patientes jeunes, et entre 42 ans et 81 ans pour les patientes de plus
de 40 ans.

Les types histologiques rencontrés sont les suivants :

1)-Carcinome mammaire non spécifique (n=69)

2)- Carcinome Lobulaire infiltrant (n=8)

3) –Carcinome Micro papillaire infiltrant (n=5)

4)- Carcinome Mixtes (n=16)

5)- Carcinome Mucineux (n=2)

3.2. L’étude prospective

Plusieurs volets ont été étudiés :

-Un premier volet clinique comportant les paramètres suivants :

*Identification du patient (Nom et Prénom, Age et sexe).

*siège de la lésion.

*Stade clinique.

*Trépied diagnostique.

*Type du prélèvement :

→Biopsie.

→ Pièce opératoire : Mastectomie ou Tumorectomie.

29
 Matériel et Méthodes

-Le deuxième volet anatomopathologique comportant :

-L’examen macroscopique.

-L’examen histologique.

- L’immunohistochimie.

4. Matériel
4.1. Matériel Biologique : (Voir annexe 1)

II s'agit d'une étude Anatomo-clinique réalisée sur des biopsies, et des pièces
opératoires (tumorectomie et mastectomie) des glandes mammaire.

4.2. Matériel non biologique (Annexe 3)

5. Méthodes
La détermination des types histologiques et le statut d’ HER2 et les RH ainsi que
l’indice de prolifération Ki67 du cancer de sein de 100 cas à partir des fragments
tumoraux archivés et des prélèvements ont été traités par deux techniques :

→Macroscopique et histologique.

→Immunohistochimie.

5.1. Technique d’étude des tissus (Histologie)

La technique de base comporte plusieurs étapes : la fixation, l’inclusion en paraffine, la

confection de coupes et leur coloration. En ce qui concerne les pièces opératoires, une
étape d’analyse macroscopique est indispensable, avant (idéalement) ou après la
fixation de la pièce.

5.1.1. Le protocole
 Etude Macroscopique des pièces opératoire :(Annexe 4)

30
 Matériel et Méthodes

L’examen macroscopique donne des indications pour le pronostic de la maladie .C’est

un examen anatomopathologique à l’œil nu, soigneux des altérations tissulaires. Cette
étude permet d’effectuer les prélèvements tissulaires, dirigés, bien orientés, adaptés au
problème posé. Ces prélèvements feront l’objet d’un examen microscopique.

Après le choix des prélèvements destinés à l’analyse microscopique, les restes de la

pièce opératoire sont conservés pendant quelques jours ou semaines afin de pouvoir en
cas de nécessité effectuer des prélèvements complémentaires.

 La fixation

Les fragments tissulaires sont fixés immédiatement avec une quantité suffisante du
formol à 10% (au moins dix fois plus importante que le volume de tissu à fixer), dont la
durée de fixation est variable et dépend de la taille du prélèvement (au minimum 2 à 5
heures pour une biopsie et 48 heures pour une pièce opératoire). C’est une étape
essentielle dans la préparation tissulaire, Son but est de s’opposer à l’autolyse tissulaire
et à la putréfaction, de garantir la conservation des structures et le durcissement des
pièces, afin de garder le prélèvement dans un état aussi proche que possible de l’état
vivant.

 Etude macroscopique

Les prélèvements d’abord enregistrés reçoivent un numéro d’identification unique.

Chaque prélèvement doit être accompagné d’une fiche de renseignement remplie par le
médecin prescripteur. L’examen se fait par un pathologiste à l’aide d’un biologiste ou
un technicien.

- Elle consiste à décrire ces prélèvements tissulaires, qui sont obtenus par
dissection de la pièce opératoire ou d’organes (le sein) :
- La forme, la taille et localisation de la tumeur.
- La dimension et la couleur.
- L’aspect de la tumeur stellaire ou nodulaire,
- L’ensemble des caractères qui différent du cas normal au niveau des régions
soupçonnées.
 Mise en cassette

31
 Matériel et Méthodes

Les fragments sont prélevés, placés dans des cassettes en plastique matriculées (la date,
numéro).

5.1.2. Etude histologique : (lecture microscopique)

Le principe

C’est une étude histologique reposant sur des colorations par l’hématoxyline-éosine
« H.E ». L’initiation à l’immunohistochimie dépend d’un apprentissage de la technique
« H.E », en retirant les documents archivés (blocs et lames colorées).

Le protocole

1- L’inclusion en paraffine

La substance d’inclusion est la paraffine, une substance liquide à chaud, solide à

température ambiante et insoluble dans l’eau et dans l’alcool.

2- Déshydratation

Cette étape sert pour la préparation des tissus à l’inclusion en paraffine. Comme la
paraffine est hydrophobe, la pièce anatomique doit être entièrement déshydratée avant
son inclusion dans la paraffine. Un automate circulant de déshydratation est utilisée
pour cette étape et qui contient 12 bacs (annexe).

Cet automate peut se charger de toutes les phases conduisant à la mise à disposition
d’un bloc de paraffine prêt à être coupé au microtome. L’étape de circulation consiste à
faire séjourner les pièces dans une série de liquides intermédiaires

- Fixation dans 2 bains de Formol à 10% (30 min dans chaque bain).
- Déshydratation par l’alcool: consiste à débarrasser le tissu de l’eau qu’il
contient, tenant compte que l’agent déshydratant doit être miscible en même
temps à l’eau et à la paraffine.
- La déshydratation se fait dans 5 bains d’alcoolde degré croissant : (alcool à 75%
/1h),(alcool à 80% /3h), (alcool à 90%/ 1h 30min), (alcool à 95% /2h) et absolu.
- Eclaircissement par le toluène: Pour remplacer l’alcool par un solvant de la
paraffine et à chasser l’alcool par 3 bains successifs de toluène(pendant 1h pour

32
 Matériel et Méthodes

- le premier bain, 1h 30 min pour le deuxièmeet 2h pour le troisième), qui rend le

tissu transparent.
- Enrobage dans la paraffine : c’est l’étape terminale de la circulation, réalisée par
passage du tissu dans la paraffine liquide. 2 bains de paraffinesont utilisés
(incubation pendant 2h pourle premier bain et 3h pour le deuxième bain)
- Le déroulement global de cette étape se fait pendant une nuit.

3- L’imprégnation et l’inclusion en paraffine

L’inclusion est manuellement faite à l’aide d’un enrobage (sur plaque chauffante et
froide), le moulage des prélèvements s’effectue dans un bloc de paraffine.
4- Les coupes
Après le démoulage des blocs de paraffine et le refroidissement (4°C/4h), un
dégrossissement jusqu’à 20 μm d’épaisseur à l’aide d’un microtome (Après le montage
des blocs dans le porte-bloc du microtome) pour éliminer l’excès de paraffine.
Ensuite des coupes de 3 à 5 μm d’épaisseur pour réaliser de fines tranches, et
l’obtention des rubans à l’aide d’un microtome.
L’étalement et le séchage
L’étalement des rubans sur des lames en verre mises sur une plaque chauffante en
quelques minutes pour l’augmentation d’adhérence.
5- La coloration (HE)
Le principe
Cette coloration permet de visualiser la morphologie des cellules (noyau et cytoplasme)
afin de déterminer leur répartition, architecture et structure. C’est la plus simple des
colorations «combinées » qui s’effectue avec 2 colorants:

 Un colorant nucléaire « basique » hématéine (bleu)

 Un colorant cytoplasmique « acide » type éosine (rose orangé)

Le protocole
La coloration s’effectue manuellement après quatre étapes :

Déparaffinage: Pour enlever la paraffine de la coupe tissulaire (intra-tissulaire) pour

que les colorants puissent pénétrer le tissu et le colorer, les lames sont mises dans

33
 Matériel et Méthodes

l’étuve «type LEICA » à 60°C jusqu’à2 h, puis les laisser refroidir à l’airlibre avantde
les plonger dans deux bains du xylène (20 min dans chaque bain), puis 2 à 3 rinçages
avec l’eau de robinet.

Réhydratation : Dont le but de retirer le toluène du tissu et le remplacer par de l’eau.

Le toluène est d’abord remplacé par l’alcool (dans quatre bains d’alcools à l’ordre
décroissant/10 min dans chaque bain), puis les lames sont passées dans un bain d’eau
courante, permettant de remplacer l’alcool par l’eau.

Coloration :En premier temps 5 à 10 min dans un bac de l’hématoxyline de couleur

bleu violet après un lavage dans des bacs du rinçage avec l’eau de robinet. En suit 5 à 7
min dans un bac à éosine de couleur rouge, ensuite un rinçage à l’eau de robinet
s’effectue.

Déshydratation : Elle consisteà plonger les lames dans 4 bains d’alcool

successivement à degré croissant (5 min dans chaque bain), puis les plonger dans 2
bains de toluène 5 min pour chacun.

6- Le montage

Une fois la coloration terminée une lamelle du verre colle sur la lame, en media
d’Eukitt.Le montage permet une protection mécanique des coupes, ainsi qu’une
protection chimique des colorants

7- Lecture sous microscopeoptique

La lame colorée est ensuite transmise au médecin anatomopathologiste pour faire

lalecteure à l’aide d’un microscope photonique à différents grossissements.

5.2. L’étude immuno-histochimique

L’immuno-histochimie, ou IHC, est une méthode de localisation des protéines situées

dans les cellules d’une coupe de tissus. Cette méthode permet de détecter la présence
de certaines protéines (des antigènes « Ag ») sur des tissus fixés et en paraffine utilisant
des anticorps (Ac) spécifiques couplés à une enzyme. Le couple anticorp/enzyme réagit
avec un substrat pour donner une réaction colorée facile à visualiser au microscope.
Elle est utilisée en quatre indications essentielles en cancérologie :

- Localisation précise de certaines protéines,

34
 Matériel et Méthodes

- Evaluation de leur expression

- La recherche de facteurs pronostiques (facteurs de prolifération),
- La recherche de facteurs prédictifs de la réponse aux traitements.
Au niveau de laboratoire d’anatomo-pathologie, cette technique est effectuée dans un
automated’immuno-histochimie (VENTANA DAKO).(Annexe 5)

Dans notre travail, l’intérêt de l’immuno-histochimie est de rechercher la présence de

l’HER2, ER, PR et Ki67 dans les cellules de la glande mammaire, pour évaluer le sous
type moléculaire chez les patientes atteint du cancer du sein.

Mode opératoire

1- Coupe tissulaire

Réaliser des coupes fines de 3 µm d’épaisseur, à partir des blocs des prélèvements
mammaires à l’aide d’un microtome. Sur une plaque chauffante, les coupes fines sont
ensuite étalées sur les lames silaniséesrésistantes à la chaleur.

2- Séchage

Le séchage est effectué dans l’étuve à 37 °C pendant une nuit (14h) pour une meilleure
adhésion des tissus sur les lames.

3- Déparaffinage, démasquage et refroidissement

Pour la préparation des lames :
 Déparaffinage et réhydratation

Les lames sont plongées dans la batterie initiale qui contient :

- Deux bains de xylène (10 min chacun) pour déparaffinage, suivi de 6 bains successifs
d’alcooldécroissante pour réhydrater :

- Un bain d’alcool 100 % pendant 10 min,

- Deux bains d’alcool 90 % pendant 10 min,

- Trois bains d’alcool 70 % pendant 5 min,

Les lames sont lavées à l’eau distillée pendant 5 min.

35
 Matériel et Méthodes

 Démasquage des sites antigéniques dans le bain marie

Les lames sont plongées dans un bac de solution de démasquage préchauffée TRS (pH=
9) dans un bain marie à 98 °C pendant 45 min.
4- Refroidissement
Les lames sont ensuite refroidies sur la paillasse à température ambiante pendant20 à
30 min,puis 3 rinçagespar l’eau distilléependant 5 min.

5- Immunomarquage

-Emplacement des lames sur une compresse humide.

-Cerclage des fragments avec un gel hydrophobe (DAKO Pen) pour indiquer le siège et
ne pas laisser la diffusion des anticorps sur la lame.

-Blocage des peroxydases endogènes en utilisant l’eau oxygéné (H2O2), pendant 5 à

10 min.

-Rinçage des lames dans 3 bains de TBS pendant 5 min.

-Tapotage des lames pour éliminer le tampon en excès (pour éviter l’excès de liquides
autour des coupes).

-Application suffisante des gouttes de l’anticorps primaire sur les lames (anti-HER2,
anti- REα, anti-RP, et anti-Ki67), et les incuber pendant 45 min.

- Rinçage dans 3 bains de tampon TBS pendant 5min.

-Tapotage des lames pour éliminer le tampon en excès.

-.L’incubation avec l’anticorps secondaire « polymère marqué àl’HRP » pendant 15 à

30 min.

-Rinçage dans 3 bains de tampon TBS pendant 5 min.

-La révélation : La préparation utilisée pour la révélation nécessite 20 µm de

chromogène DAB (3,3 Diaminobenzidine) dilué dans 1 ml de tampon TBS à pH = 6.La
solution obtenue est ensuite filtrée et appliquée pendant 2 à 5 min, le produit qui en
résulte en présence de la chromogène donne une coloration marron.

-Rinçage à l’eau distillée (3 fois pendant 5 min).

36
 Matériel et Méthodes

-Contre coloration: incuber les lames dans une solution d’hématoxyline pendant
5min,cette étape a pour but de colorer le noyau en bleu.

-Bleuir dans l’eau l’ammoniacal pH=5.

6- Déshydratation et éclaircissement

La mise des lames dans une concentration croissante d’alcool.

-Alcool 70° pendant 10 min.

-Alcool 90° pendant 10 min.

-Alcool 100° pendant 10 min

- Deux bains de xylène pendant 5 min chacun pour l’éclaircissement.

7- Montage

L’ajout d’une petite goutte de milieu de montage alcoolique Eukitt sur la lamelle a
permis un montage sur la lame.

8- Observation à la microscopie optique

6. Les règles d’interprétation

6.1. HER2

La sensibilité et la spécificité de détection de surexpression d’HER2 sont très variables

en fonction du fixateur, du type de prétraitement, de l’anticorps primaire, et de la
méthode de révélation.

-Seul le marquage membranaire cytoplasmique est pris en compte.

- En règle générale, il y a une étroite corrélation entre le pourcentage de cellules

marquées et l’intensité de marquage.

37
 Matériel et Méthodes

- Les résultats présentaient en score 0, 1, 2 ou 3 (Tableau1)

Tableau 01 : Les scores d’Her2 selon les recommandations de l’ASCO.

Résultats Immuno-histochimie

Score 0 :

Négatif -Soit Absence de marquage, soit un marquage complet ou

incomplet,
(Score 0)
Modéré ou faible, ≤ 10% des cellules tumorales.
(Score 1)
Score 1 :
(Non amplifié)
-Marquage complet ou incomplet, Faible, > 10% des cellules
tumorales.

Equivoque -Marquage incomplet, modéré à fort, > 10% des cellules

tumorales
(Score 2)
-Ou marquage complet, modéré, > 10% des cellules tumorales

Positif -Marquage complet, fort et avec > 10% des cellules tumorales

(Score 3)

6.2. Les récepteurs hormonaux

-Pour chacun des ER et PR, les résultats s’exprimaient en pourcentage (%)

-Seul le marquage nucléaire est pris en compte.

-Il y a une corrélation entre le pourcentage de noyaux marqués et l’intensité du signal.

- Le seuil de positivité pour ER et PR est fixé selon les recommandations

internationales, 1% à 10% de cellules positives, quelle que soit l’intensité du
marquage.

38
 Matériel et Méthodes

Score d’Allred

 Pourcentage des cellules positives

0, 0% ; 1, <1% ; 2, 1% à 10% ; 3, 11% à 33% ; 4, 34%à 66% ; 5, > 67%.

 Intensité du marquage
0 :Absence de marquage ;
1 :Faible ;
2 : Modéré ;
3 :Fort.
 Addition des deux scores précédents
Si 0 à 2 score négatif ; si 3 à 8score positif.

6.3. Ki67
-L’intensité du marquage n’est pas un critère, tout marquage est considéré comme
positive (gradient de brun)
-Si <20% des cellules étaient marquées le Ki67 considéré positif mais bas
-Si ≥20 % des cellules étaient marquées, le Ki67 considéré positif et élevé.

39
 Résultats et discussions

1. Les caractéristiques épidémiologiques

1.1. La tranche d’âge la plus touchée par le cancer du sein

Dans notre d’étude, l’âge des patientes jeunes varie entre 25 et 40 ans, la moyenne d’âge est
de 35,66 ans, celle des patientes âgées est compriseentre 42 et 80 ans. La tranche d’âge la
plus touchée chez les patientes jeunes est comprisentre 35 et 40 ans soit un taux de 68%,
alors que chez les patientes âgées, la tranche d’âge la plus touchée se situe entre 51 et 60
ansavec un taux de 44%.

Les jeunes patientes Les patientes âgées

60

80% 40
60% 44
68 20
40% 30
0 18
20% 20 8
12
0% [42-50][51-60]
[61- [71-
[25-29] [30- [35-

Figure 06 : La répartition des patientes selon les tranches d’âge

Discussion

L’âge est considéré comme le facteur de risque le plus important. En effet, l'incidence du
cancer du sein augmente avec l'âge en doublant tous les dix ans jusqu'à la ménopause. Après
la ménopause, la croissance est plus lente. Le cancer du sein touche principalement la femme
ménopausée, mais il survient dans 10 % des cas chez une femme de moins de 40 ans et dans
3% des cas avant 35 ans. La rareté d’apparition du cancer du sein avant l’âge de 35 ou 40 ans
a conduit à individualiser cette situation comme une forme clinique particulière sous le nom
de cancer du sein chez la femme jeune(Gueyeetal.,2016).

La moyenne d’âge d’apparition du cancer du sein chez la femme jeune dans la littérature se
situe souvent après 30 ans selon Gueye et al., (2016), ce qui concorde avec nos résultats dont
la moyenne était de 35,66 ans.

1.2. Une ménarche précoce chez 40% des patientes jeunes

L’âge de la ménarche a été précisé chez les 50 patientes jeunes, dont l’âge était compris entre
10 et 17 ans. 20 d’entres elles ont eu une ménarche à un âge ≤ 12 ans soit 40% du nombre
total des cas. 26parmiles50 patientes âgées ont eu une ménarcheà un âge ≤ 12 ans soit 52%

40
 Résultats et discussions

Les jeunes patientes Les patientes âgées

6
10%
≤ 12 ans ≤12
40% 42
[13- [13-
15]ans 52 15]
50%

Figure 07 : La répartition des patientes selon l’âge de la ménarche

1.3. Une ménopause précise sauf chez la cohorte âgée

La ménopause était précisée chez les 36/50 patientes âgées, les autres 14 patientes sont non
ménopausées, l’âge de ces patientes était compris entre 47 et 52 ans. 32% des cas ont été
ménopausées entre 46 et 50 ans comme tranche prédominante, 24% onteu une pré-
ménopause ≤ 45 ans, alors que 2% présentaient une ménopause tardif ≥ 56 ans.

≤ 45 ans
28 24
[46-50]
ans [51-
2% 55]ans
14 ≥ 56 ans
32

Figure 08: La répartition des patientes selon la ménopause

Discussion

La moyenne d’âge d’apparition du cancer du sein chez la femme jeune dans la littérature se
situe souvent après 30 ans. L’âge des premières règles et de la ménopause est un élément
important dans la mesure où la survenue des règles avant 12 ans augmente le risque de cancer
du sein (Nkondjocketal., 2005). Le fondement biologique de cette association correspond à
l’exposition précoce et prolongée à l’imprégnation hormonale qui existe durant la période
d’activité des ovaires. Ainsi qu’une ménopause tardive après 55 ans augmentent aussi le
risque. Ceci étant expliqué par une exposition plus prolongée aux œstrogènes (Nkondjock et
al., 2005).

41
 Résultats et discussions

Dans notre série, laménarche précoce (≤ 12ans) a été trouvée chez 40% des patientes jeunes,
versus 42% chez les patientes âgées. Pour la ménopause tardive, aucun cas n’a été marqué
dans la population jeune, par contre 2% ont été marqué dans la population âgée.

1.4. Des périodes variables de la prise des contraceptifs oraux chez les deux
cohortes

La prise de contraceptifs oraux (CO) a été précisée chez 26/50 patientes jeunes. 21 d’entres-
elles ont confirmé la prise des CO pendant une durée qui varie d’un mois à 14 ans, et 5 parmi
elles n’ont pas précisé la durée. Alors que les 50 patientes âgées ont confirmé la prise des CO,
pendant la même durée, et 5 parmi elles n’ont pas précisé la durée.

Tableau 2 : Répartition des patientes selon la prise de contraceptifs oraux

Durée de la prise de Effectifs Pourcentage Durée de la prise Effectifs Pourcentage %

CO chez les jeunes % de CO chez les
patientes patientes âgées

≤ 1 ans 6 23,79% ≤1 1 4,77%

[2 – 5] ans 6 23,07% [2-5] 7 33,33%

[6 – 10] ans 8 30,76% [6-10] 6 28,57%

[11 – 14] ans 1 3,84% [11-14] 2 9,52%

Non identifie 5 19,22% Non identifié 5 23.81%

Total 26 100% Total 21 100%

Discussion

L’association contraception orale-cancer du sein reste un sujet de controverse. Une étude plus
récente chez une population de femmes jeunes a montré que la contraception orale
augmenterait légèrement le risque de cancer du sein (Espiéet al.,2011).

Selon d’autres auteurs, les femmes à risque génétique (porteuses de mutations BRCA1 ou 2),
ayant pris des pilules fortement dosées en œstrogènes, ou avant l’âge de 20 ans, ou pendant
une durée d’au moins 5 ans ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein (Guiu,
2015).

Nos résultats montrent que, 26/50 patientes jeunes ont pris les CO pendant plus de 6 ans, plus
que chez les patientes âgées dont 21/50 ont pris les CO pendant plus de 6 ans, ce qui confirme
que la prise des CO peuvent être un facteur du risque de cancer du sein.
42
 Résultats et discussions

1.5. La parité des patientes atteintes de cancer du sein

Pour la parité, une prédominance de la multiparité a été notée chez les deux cohortes avec des
taux de 36% chez les deux cohortes, suivies par la paucipare chez la cohorte soit 30%, et par
la nullipare chez la cohorte âgée avec un taux de26%.

Il est noté que parmi les 50 patientes jeunes, 40 patientes sont mariées (80%) et 10 sont
célibataires (20%), et parmi les 50 patientes âgées, 42 patientes sont mariées soit 84% et 8
sont célibataires (16%).

Les jeunes patientes Les patientes agées

Nullipare Nulipare
12% 24% 26%
30%
Paucipare(1 à 2 Paucipare 1à 2
enfants)

Multipare(3 à 4 Multipare 3-4

36%
enfants) 14%

22% Grande multipare(≥ 5 36%

grandmultipare≥5
enfants)

Figure 09 : La répartition des patientes selon la parité

43
 Résultats et discussions

Discussion

Les résultats montrent que, la plupart des études indiquent un effet protecteur d'une parité
élevé et l’augmentation du risque avec la nullipare. Cependant, lorsque l'effet de la parité a été
étudié en fonction de l'âge ou du statut de la ménopause, les résultats étaient discordants.
Certains auteurs ne retrouvent d'effet protecteur que pour les patientes âgées ou post
ménopausées, d'autres seulement pour les patientes jeunes ou pré-ménopausées (Lesieuret
al.,2007).

Une prédominance de la multiparité et la nulliparité chez les deux populations étudiées, avec
des taux 36% et 30% respectifs pour les patientes jeunes, et de 36%, et 26% respectifs chez
les patientes âgées. Ces résultats ne confondent pas les données de la littérature.

1.6. L’Antécédent familiale

Dans notre étude, 29/50 patientes jeunes ont présenté des antécédents familiaux, 14 patientes
soit 48.27% parmi ellesprésentent l’antécédent familial de cancer du sein.

Les antécédents familiaux ont été précisé chez 17/50 patientes âgées, l’antécédent familial de
cancer du sein a été retrouvé chez 9 patientes soit 52.94% dont 6 chez un parent de 1er degré
et 3 chez unparent de 2ème degré.

Discussion

Un antécédent de cancer du sein augmente le risque ultérieur de développer un cancer du sein.

Le risque est d'autant plus important que l'antécédent familial soit apparu jeune, qu’il s’est
déclaré chez une parente de 1er degré. Ainsi, environ 5 à 10 % des cas de cancer du sein
pourrait être héréditaire et jusqu'à 30% sont dus aux mutations des gènes BRCA1/BRCA2. Le
risque de développer un cancer du sein dénommé pénétrance, chez les jeunes femmes est
estimé selon les séries à 7% pour BRCA2 contre 25% pour BRCA1. D’où l’intérêt des
consultations d’oncogénétique permettant la recherche de mutation de ces gènes chez les
individus présentant une histoire personnelle et/ou familiale de cancer du sein et de l’ovaire
(Liukkonenetal.,2011).

44
 Résultats et discussions

Dans notre série, 29/50 (48.27 %) patientes jeunes présentaient un antécédent familiale de
cancer du sein à un taux supérieur à celui rapporté par la littérature, ceci peut expliquer que les
patientes jeunes présentaient une histoire familiales de cancer du sein ont une grande
probabilité de porter une mutation de gène BRCA1 et/ou BRCA2. Il est important de dépister
dans notre cohorte des mutations des gènes BRCA1 etBRCA2.

17/50 patientes (34%) de la population âgées présentaient une histoire familiale de cancer du
sein, un nombre inférieur par rapport aux patientes jeunes avec une incidence de 17 cas atteints
de cancer du sein chez une parente de 1er degré.

2. Caractéristique Para-clinique
2.1. La classification de la mammographie (ACR)
La mammographie a été réalisée chez les 50 patientes dont 5 patientes présentent deux ACR
(ont des tumeurs bilatéraux), l’ensemble des aspects mammographiques a pu être classé selon
la classification ACR. Ainsi qu’une prédominance des tumeurs classées ACR5 avec un taux
de 51%, suivi par les tumeurs de classe ACR4 avec un taux de20%.

45
 Résultats et discussions

2.2. Bilan d’extension

Chez les 50 patientes jeunes, le cancer du sein métastasique représentait 38% (M1), contre
62% des cas non métastasique (M0). Par contre chez les patientes âgées, le cancer du sein
métastasique représentait 76%, et 24% ont le cancer du sein non métastasique.

Les patientes jeunes Les patientes âgées

M1 M0
38% 24%
M0 M1
62% 76%

Figure 10: La répartition des patientes selon la métastase

2.3. Les sites multi-métastasiques de cancer du sein chez les

Tableau 3 : La répartition des patientes selon le site métastasique

Une localisation II Patientes Patiente

jeunes âgées
Cérébrale 0% 8.30%
Pulmonaire 11% 8.30%
Hépatique 16% 41.66%
Osseuse 26% 16.66%
Deux localisations II
Cérébrale+ hépatique 11% 8.30%
Hépatique +osseuse 5.25% 8.30%
Osseuse+ pulmonaire 5.25% /
>2 localisation II
Cérébrale+ hépatique 5.25% /
+osseuse + pulmonaire
Cérébrale 5.25% /
+hépatique+ pulmonaire
Cérébrale+ hépatique+ 11% /
Osseuse
Hépatique+ pulmonaire +osseuse 5.25% 8.30%

46
 Résultats et discussions
Discussion
Dans cette étude, 31/50 patientes jeunes (62%) ne présentaient pas de métastase à distance,
19/50 patientes jeunes (38%) avaient des métastases à distance, dont 10/19 patientes (53%)
présentaient un seul site de localisation secondaire. Pour le groupe des patientes âgées 12/50
patientes (24%) avaient des métastases à distance, dont 9/12 patientes âgées présentaient un
seul site de localisation secondaire.

Les formes métastatiques d’emblée se voient dans 8 à 30 % des cas. Dans la littérature, les
métastases viscérales s’avèrent plus fréquentes chez la femme jeune de moins de 40 ans
(Mazouz, 2015).

Pour les jeunes femmes le taux de métastase était de 38% avec des localisations secondaires
vésicale, osseuse et pulmonaire. Ce taux est élevé en comparant avec la population âgée qui a
un taux de 24 %. Les résultats de notre cohorte concordent avec ceux la littérature.

47
 Résultats et discussions

3. Caractéristiques histologiques
3.1. Taille tumorale
La taille des tumeurs était dans des extrêmes de 1 et 30 cm chez la cohorte jeunes, 34% des
patientes avaient une taille tumorale plus de 5 cm, donc le T3 est le plus fréquent chez ce
groupe. Alors que la taille était précisée chez les 50 patientes âgées avec des extrêmes de 1 et
30 cm. 44% des patientes ont été classé en T1.

Les patientes jeunes Les patientes âgées

T3
T1 T2
T3 14
30 42
36
T2 T1
34 44

Figure 11 : La répartition des patientes selon la taille de la tumeur

Discussion

La taille de la tumeur au moment du diagnostic est variable selon les auteurs, mais le plus
souvent les stades ≥ T2 sont les plus retrouvés (Mohammedet al.,2015).

Dans notre série, la T3 était la taille la plus fréquente chez la population des femmes jeunes
avec, un taux très important égale à 56 %, tandis que chez la population âgées > 40 ans il y’a
prédominance de T1 un taux de 44%.

Ces résultats confirment une supériorité de la taille de la tumeur chez les patientes jeunes plus
que celle des patientes âgées.

48
 Résultats et discussions

3.2. Le type histologique prédominant chez la population jeune

Au niveau de cette série, le type histologique a été précisé chez les deux cohortes. Le
carcinome mammaire non spécifique était le type histologique prédominant chez les deux
cohortes, (anciennement appelé carcinome canalaire infiltrant CCI), avec un taux de 66%
chez les patientes jeunes et 72% chez les patientes âgées, suivi par les autres types à faible
taux.

CMNOS : Carcinome mammaire non spécifique, CLI : Carcinome Lobulaire Infiltrant, C micro
Papillaire I : Carcinome micro-papillaire Infiltrant, C Mixte : Carcinome Mixte.

Les patientes jeunes Les patientes agées

66% 80% 72%
80% 60%
60% 20% 6% 40%
40% 8% 8% 12% 4% 4%
20% 20%
0% 0%

Figure 12 : La répartition des patients selon le type histologique

Discussion

Il est admis que certaines formes (papillaire, mucineux, tubuleux) sont de meilleures
pronostics. A noter aussi que plus une tumeur est indifférenciée, plus elle est agressive. Chez
les jeunes femmes, une grande fréquence des formes indifférenciées a été notée avec une
prédominance du type histologique CCI (CMNOS) (Mazouz, 2015).

Dans notre série, le CMNOS était le plus prédominant chez les deux populations étudiées
avec des taux approximatives de 48 % chez les jeunes femmes et de 13,66 % chez les
patientes âgées de plus de 40ans.

49
 Résultats et discussions

3.3. Des hauts gradeshisto-pronostique (SBR) caractérisé la population jeune

Le grade SBR II était le plus fréquent chez 30 patientes jeunes (60 %), suivi de grade SBR III
(15 %) puis le grade SBR I (10 %).

Chez les patientes âgées, les tumeurs de grade II de SBR étaient toujours placées enpremière
position avec un taux de 64%, suivies par les tumeurs de grade SBR III puis SBR I.

Figure 13 : La répartition des patientes selon le grade histo-pronostique

Discussion

Le système de grading utilisé est celui de Scarff-Bloom et Richardson modifié par Elston et
Ellis. Son intérêt pronostic est retrouvé par de nombreux auteurs.

Il tient compte de la différenciation tubulo-glandulaire, du pléomorphisme nucléaire et de

l’activité mitotique. En fonction de ces critères, les lésions classées en grade I sont de
pronostic favorable, en grade II de pronostic intermédiaire et en grade III de pronostic
défavorable (Morere et al, 2008).

Chez la femme jeune, la littérature rapporte une plus grande fréquence des grades SBR II et
III, ce qui concorde avec notre série, où le SBR II a été retrouvé dans 60% des cas et SBR III
dans 30%. Les mêmes résultats ont été retrouvé chez les patientes âgées plus de 40 ans, avec
une prédominance de SBRII à un taux de32%.

50
 Résultats et discussions

3.4. L’envahissement ganglionnaire

Le principal caractère prit en compte pour prédire l’agressivité et l’évolution d’un cancer est
l’atteinte ganglionnaire locorégionale qui constitue le mode métastatique le plus fréquent, Chez
les jeunes patientes le stade pNa été évalué chez seulement 28/50 patientes, dont pN0 (2
patientes), pN1 (4 patientes), pN2 (6 patientes), pN3 18 patientes.

Pour le groupe des patientes âgées, 25/50 des patientes réalisent le curage ganglionnaire. Par
ailleurs, l’étude anatomo-pathologique des ganglions a révélé que 48% des patientes étaient
classé en pN1, 12% des cas étaient porteuses de ganglions sains classés pN0.

Tableau 04: La répartition des patientes selon l’atteinte ganglionnaire

Atteinte pN0 pN1 pN2 pN3 Non précise Total

ganglionnaire (Nx)
des patientes
Jeunes
Effectifs 2 4 6 18 6 36
Pourcentage% 5,55% 11,11% 16,66% 50% 16,66% 100%
Atteinte pN0 pN1 pN2 pN3 Total
ganglionnaire des
patientes âgées
Effectifs 3 12 7 3 25
Pourcentage % 12% 48% 28% 12% 100%

pN0 : Il n’y a pas d’atteinte ganglionnaire, pN1 : Atteinte de 1 à 3 ganglions axillaires, pN2 :
Atteinte de 4 à 9 ganglions axillaires, pN3 : Atteinte d’au moins 10 ganglions axillaires.

Discussion

La détermination de l'envahissement ganglionnaire est un élément pronostic essentiel, Plus le

nombre de ganglions atteints augmente, plus le risque de récidive est élevé. Le taux d'atteinte
ganglionnaire (N+) chez la femme jeune est situé à 50 % dans la littérature. Il n'est pas
constamment supérieur à celui des femmes plus âgées(Dilek etal.,2013).

Cette étude montre que, 36/50 (72%) des patientes jeunes ont présenté atteintes
ganglionnaires, 50% parmi elles sont classés en pN 3, versus 28/50 (56%) patientes âgées
présentent une atteinte ganglionnaire avec une prédominance de pN1, ces résultats cohérent la
littérature.

51
 Résultats et discussions

3.5. Le statut d’HER2 et le cancer du sein chez la jeune femme

La prédominance du statut HER2 négatif (score 1 et cscore0) chez 70% patientes jeunes versus
84 patientes âgées. En revanche le score 3 qui représente le statut HER2 positif n’a été retrouvé
que chez 30% patientes jeunes versus seulement 16 patientesâgées.

Les jeunes patientes Les patientes agées

Positif
Positi 16 score
70 3)
30
négati 84

Figure 14: La répartition des patientes selon le statut HER2

Discussion

Le gène HER2 (ou C-erb2) est un oncogène, impliquée dans le processus tumoral. Ce gène
était activé dans le cancer du sein. L'amplification de ce dernier entraînait sa duplication en un
grand nombre de copies dans le noyau des cellules tumorales. 20 à 30% des tumeurs
mammaires sur-exprimaient l'HER2/neu.

Sa surexpression a une valeur pronostique. En effet, en cas d'envahissement ganglionnaire

associé à une amplification de ce gène, le pronostic était péjoratif. Enfin leur surexpression
étaient associée à des fréquences plus élevées de métastases hépatiques, pulmonaires et
cérébrales (Ravanelet al.,2005).

Dans notre série, la surexpression de HER2 a été notée chez 30% des patientes jeunes versus
70% présentaient un statut négatif, taux concordant avec plusieurs séries et était associée à
38% des métastases. En comparant avec la série des patientes âgées, le taux de d’HER2
surexprimé était de 16%, versus 84% ont un statut HER2 négatif.

52
 Résultats et discussions

3.6. La répartition des patientes jeunes selon l’expression des récepteurs

hormonaux

Parmi les 50 cas jeunes, les récepteurs à l’œstrogène (ER) et à la progestérone (PR) étaient tous
les deux positifs dans 46% des cas, négatifs dans 36%, et dissociés dans 18% (12% RE+ et 6%
RE-). Pour la cohorte âgée, les récepteurs d’œstrogène (ER) et de la progestérone (PR) étaient
tous les deux positifs dans 70 % des cas, et négatifs dans 10 %, et dissociés dans 20%
(10% RE+, 8% RE-).

Les patientes jeunes Les patientes âgées

RE-
RE- 36 10

RE+/R RE-
12 8
RE- 6 RE+/R
10
RE+/RP 46 RE+/RP
72

Figure 15 : La répartition des patientes selon les récepteurs hormonaux

Discussion

Les études multifactorielles menées dans les grandes séries de la littérature montrent que la
positivité des récepteurs à l’œstrogène (RE) et à la progestérone (RP) était un facteur prédictif

de la survie, indépendant des autres facteurs. L’expression de récepteurs hormonaux était un

bon critère de réponse à une hormonothérapie. La plupart des études s'accordent à retrouver une
réduction d’expression des récepteurs hormonaux chez les femmes jeunes (Dileketal.,2013).

Dans notre série, ER et PR étaient négatifs dans 36 % des cas, pour la population des patientes
jeunes, contrairement chez les patientes âgées les RH était négatifs dans 10%, ce qui confirme
les données de littérature.

53
 Résultats et discussions

3.7. Un taux élevé Ki67 chez les deux groupes des patientes

Le marqueur de prolifération Ki67 a été recherché par technique immunohistochimique, 28%

cas jeunes avaient un taux < 20% versus 44% patientes âgées, et 72% cas jeunes avaient un
taux ≥ 20% versus 54% cas âgées.

Les patientes jeunes Les patientes âgées

28%
56% <20
<20
72% 44% ≥20%
≥20%

Figure 16 : La répartition des patientes selon le marqueur de prolifération Ki67

Discussion

Le Ki67 est un biomarqueur qui a montré une valeur pronostic et prédictive dans le cancer
du sein. Un taux élevé de Ki67 est un indicateur de mauvais pronostic, et il ’est
significativement plus élevé chez les patientes jeunes par rapport à celle qui plus âgées
(Vasseuretal.,2013).

Dans notre cohorte, les résultats ont était accordé la littérature, les patientes jeunes avaient un
taux plus élevé du Ki67 (≥ 20%) estimé à 72%, versus 56% chez les patientes âgées.

54
 Résultats et discussions

4. La classification moléculaire

La classification moléculaire du cancer du sein a permis de répartir les cas étudiés selon 4
groupes distincts. Elle était précisée chez les 50 patientes jeunes, 54% des tumeurs
appartiennent du sous-groupe luminal B, le sous type le plus dominant, suivi par le type triple
négatif avec un taux égal à 28 %.
Chez les 50 patientes âgées, 48% des cas représentaient le sous type luminal A, alors que le
type luminal (HER2 like) ne présente que 2% du pourcentage totale.

Les jeunes patientes Les patientes âgées

54% 48% 42%

28% 10%
8% 8% 2%

Luminal A Luminal B Basal like Her2 like( Luminal A LuminalB Basallike Her2 like(
(triple type (triple type
négatif) luminal) négatif) luminal)

Figure 17 : La répartition des patientes selon la classification moléculaire

Discussion
Les études fondatrices de cette classification moléculaire ont été initiées par les travaux de
Pérou et Sorlie utilisant un panel de 534 gènes, défini plusieurs types des tumeurs en fonction
de leur profil d'expression moléculaire. Ces types sont : Le type Luminal (A, B), le type
HER2 like, le type Basale like ou nommé aussi triple négatif plus les types rares. L’étude du
phénotype tumoral des patientes atteintes du cancer du sein permet l’orientation du clinicien
dans le choix du traitement, et des décideurs dans la planification de programmes de lutte
contre cette pathologie (Bonnrfoiet al.,2012).Il est noté que le phénotype triple négatif est le
plus fréquent chez les jeunes femmes (Vasseuretal.,2013).

Dans notre étude, quatre sous type ont été trouvé avec une prédominance de sous-type luminal
B avec un taux de 54% suivi de sous-type triple négatif 28%, chez les patientes de ≤ 40ans et
10% de type HER2 like et 8% seulement de luminal A.

Pour les patientes âgées > 40%, une prédominance légère de luminal A 48% et 42% pour
luminalB , 26% du type HER2 like et 8% seulement de type triple négatif.

Les cancers agressifs triples négatifs, HER2 plus luminal B sont associés à un profil clinique
défavorable avec un haut risque de rechute métastatique précoce du fait du caractère agressif
de ces tumeurs. La sélection de traitement le plus efficace correspond à chaque type
permettant de réduire le degré d’agressivité.

55
 Résultats et discussions

5. Les différents types histologiques révélés par la technique H.E

La figure 18 représente les différents types histologiques retrouvés chez les patientes
atteintesde cancer du sein, alors que la figure 19 représente les différent grades SBR .

A: Carcinome mammaire non spécifique G x10 et G x40.

B : Carcinome lobulaire infiltrant G x10 et G x40

C:Carcinomemicro-papillaire D: CarcinomemucineuxG40 E: Carcinome mixte

InfiltrantG40 (canalaire et lobulaire)G40

Figure 18 : Images histologique représentatives des différents carcinomes des seins

56
 Résultats et discussions

Figure 19 : Image représentative des différents grades histo-pronostique SBR

6. La détection d’HER2, ER, PR, et Ki67 par IHC

Pour la détermination de la surexpression de la protéine HER2, seules les caractéristiques et
l’intensité de la coloration de la membrane ont été évaluées (Figure 20 D, E). Un Immuno-
marquage membranaire dans la quasi-totalité des cellules tumorales pour HER2 considéré
comme positif (score 3) (Figure 20 E).

L'expression nucléaire des ER et PR est positive en cas d’un marquage fort (Figure 20 F, G,
H), le marquage de l’index de prolifération Ki67 est nucléaire considéré comme élevé en cas
d’un marquage intense et dans 20% des cellules tumorales est plus (Figure 20 J), et bas si le
marquage est faible (Figure 20 I)

D: HER2 négatif score 0 avec absence de marquage.

E: HER2 négatif score 01 avec un marquage complet ou incomplet, Faible avec plus de
10% des cellules tumorales G10 et G 40

57
 Résultats et discussions

F : HER2 positif score 03 Gx40 avec un marquage complet, fort et avec plus de 10%
des cellules tumorales

G: ER positif (80%) à Gx10 et Gx40

H : Représente PR négatif avec un témoin positif avec Gx10 et Gx40

I: PR positif score 8 Gx40

58
 Résultats et discussions

J : Ki67 bas (10%) Gx10

K: Le Ki67 élevé80%grossissement L: Le Ki67 modérément élevé

Figure 20: La détection des marqueurs tumoraux HER2, PR, ER et Ki67 par IHC.

59
CONCLUSION
 Conclusion

Conclusion

Ce travail concernant le cancer du sein chez la femme jeune de moins de 40 ans nous a permis
de distinguer les différentes caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques, et
pronostiques.

Notre étude a retrouvé une association significative entre le jeune âge et la présentation du
cancer du sein. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes jeunes ont des
caractéristiques plus agressives (triple négatif, le HER2 like, luminal B).

La caractérisation des cancers du sein devrait se faire en premier lieu par l’analyse en IHC des
marqueurs classiques (RH, HER2 et Ki67), pour conclure la classification moléculaire de
cancer du sein à l’échelle individuelle permet une évaluation performante du pronostic pour
mieux comprendre et donc de mieux traiter les cancers du sein.

Nos résultats rejoignent ceux de différents auteurs autour du monde, plaidant en faveur des
formes plus évoluées et du pronostic plus défavorable du cancer du sein chez les patientes
jeunes que celles des patientes plus âgées. Ceci étant expliqué par le retard de diagnostic la
taille tumorale plus importante (T3), un envahissement ganglionnaire fréquent (pN3), un grade
histologique souvent élevé (II à III), des RH volontiers négatifs, ainsi un statut négatif d’HER2
plus fréquent, et un indice de prolifération élevé, et en fin par des métastases à distance plus
fréquente.

En terme d’importance, il est nécessaire de dépister les mutations des gènes de la prédisposition
génétique aux cancers du sein BRCA1 et BRCA2 chez les jeunes.

Il est donc nécessaire d’adopter une prise en charge pluridisciplinaire, diagnostiquer la maladie
à un stade plus précoce, encourager les consultations d’oncogénétiques chez les femmes à
risque et mettre en œuvre des traitements adaptés aux facteurs pronostiques chez la femme
jeune afin d’améliorer le pronostic.

Et puisque le dépistage dans notre pays n’incluant pas les femmes jeunes, il serait intéressant de
reconsidérer ses indications, notamment devant la fréquence croissante de ce cancer chez la
femme jeune ainsi que son pronostic réservé.

60
 REFERENCES
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ANNEXES
 Annexes

1)-Le ¨grading¨ Scareff Bloom et Richrdson (SBR) :

Il prend en compte trois critères histologiques : La différenciation tubulo-glandulaire de la

tumeur, le pléomorphisme nucléaire, et le compte des mitoses.
 La différenciation tubulo-glandulaire est appréciée sur la proportion de tubules, glandes
présentes dans la tumeur :
Score 1 : bien différencié (>75% de la surface tumorale).
Score 2 : moyennement différencié (10-75% de la surface tumorale).
Score 3 : peu différencié (moins de 10% de la surface tumorale).
 Le pléomorphisme nucléaire. Les atypies nucléaires sont jugées sur la population cellulaire
prédominante :
Score 1 : noyaux : soit à la fois régulières entre eux et dont la taille est inférieur à2 fois de
taille des noyaux des cellules normales.
Score 3 : noyaux régulières entre eux mais dont la taille est supérieur 3 fois à celle des noyaux
des cellules normale avec nucléoles proéminents.
Soit : noyaux irrégulière avec une variation de taille allant de 1 à 3 fois à celle des noyaux des
cellules normales.
Score 2 : tous ce qui ni 1, ni 3.
 La mitose : le comptage des mitoses doit suivre un certain nombre de règles pour être fiable.
Une mitose est caractérisé par :

-Absence de membrane nucléaire.

-Cytoplasme basophile.

-Extension chevelue bien reconnaissables (chromosomes condensés), soit rn boule (début

métaphase), soit sur un plan (métaphase, anaphase), ou en deux boules (télophase).

-Le compte mitotique s’établit ainsi :

Score 1 : 0 à 6 mitoses.

Score 2 : 7 à 12 mitoses.

Score 3 : > 12 mitoses.

Le score total obtenu permet de distinguer :

Grade I : scores totaux 3, 4 ou 5.

 Annexes

Grade II : scores totaux 6 ou 7.

Grade III : Scores totaux 8 ou 9.

Annexe 01 : Le ¨grading¨ Scareff Bloom et Richrdson (SBR) :

2)- Matériel biologique.

Annexe 02: Représentes les échantillons mammaires

3)- Matériel non biologique.

Appareillage Réactifs et solutions Matériel

-Eoisne Hématoxyléne
-Appareil de circulation
-Les Bacs.

-Appareil d’enrobage. -Paraffine

-Pince
 Annexes

-Microtome. -Xylène ou toluène.

-Etuve. -TBS. -porte lames

-Plaque chauffante. -Eukitt

-Lamelles

-Microscope équipé d’un

appareil photo numérique relié a
un micro-ordinateur. - moules en métal.
Les anticorps primaire
 Annexes

Eau distillée Anticorps secondaire

Microscope photonique Cassette en plastique

Hotte Alcool Pinceau.

-Chromogène.

-Bain marie -Gants

-Réfrigérateur -Solution de démasquage.

Annexe 03 : Matériel non biologique

 Annexes

Annexe 04: les principales étapes de l’étude histologique

 Annexes

Prélèvement

Fixation

Inclusion paraffine

Coupes

Déparaffinage

Réhydratation

Démasquage antigénique

Anticorps primaire

Anticorps Secondaire ( HRP)

Chromogène

Contre coloration

Observation

Annexe 04 : les principales étapes de la technique d’Immunohistochimie

 Résumé
Le cancer du sein (CS) est la pathologie maligne la plus fréquente chez les femmes, mais elle ne représente que
7% chez la femme moins de 40 ans.

Cette étude comparative réalisée sur 50 patientes âgées moins ou égale 40 ans, et 50 patientes âgées plus de
40 ans atteintes du CS. L’objectif de cette étude est l’évaluation du profil immuno-histochimique via un
Immuno- marquage d’HER2, des ER, des PR, et du Ki67 de 50 patientes jeunes et d’un ensemble de
paramètres épidémiologiques, histo-pronostiques et cliniques comparés à des patientes âgées afin de montrer si
la classification moléculaire est identique entre les deux tranches d’âge mais surtout, quel est le sous type.

L’examen histologique a révélé que le carcinome mammaire non spécifique et le grade SBR II sont les plus
fréquents chez les deux populations. Les résultats d’IHC révèlent que l’HER2 est surexprimé chez 30%
patientes jeunes, 16% chez les patientes âgées. Le statut des récepteurs hormonaux est négatif dans 36%
chez les jeunes patientes, contre 10% chez les patientes âgées. Le Ki67 a été élevé chez 72% des cas jeunes, et
56% pour les cas âgés. Pour la cohorte jeune, les phénotypes prédominants est le luminal B (54%) suivi par le
triple négatif (28%) et de HER2 like (10%), et pour la cohorte âgée, le luminal A est légèrement prédominante
(48%), suivi par luminal B (42%). Ces résultats confirment que les formes plus évoluées et du pronostic plus
défavorable du CS présentes chez les patientes jeunes que celles plus âgées.

Mots clés : Cancer du sein, immuno-histochimie, HER2, ER, PR, Ki67.

Abstract
Breast cancer (SC) is the most common malignant disease in women, but it accounts for only 7% of women
under 40 years of age.

This comparative study carried out on 50 patients aged less than or equal to 40 years, and 50 patients aged over
40 with CS. The objective of this study is to evaluate the immuno-histochemical profile via immunostaining
HER2, ER, PR, and Ki67 of 50 young patients and a set of comparative epidemiological, histo-prognostic and
clinical parameters. With that of elderly patients to show if the last molecular classification is identical between
the two age groups, but above all, which is the predominant subtype that will reflect tumor aggressiveness?

Histological examination revealed that no specific breast carcinoma and SBR II were the most common in both
populations. The results of IHC reveal that HER2 is over expressed in 30% young patients versus 16% in
elderly patients. The status of hormone receptors is negative in 36% in young patients, while 10% in elderly
patients. Ki67 was high in 72% of young cases and 56% in old cases. For the young cohort, the predominant
phenotypes are luminal B (54%) followed by triple negative (28%) and HER2 like (10%), and for the older
cohort luminal A is slightly predominant (48%), followed by luminal B (42%). These results confirm that the
more advanced forms and poorer prognosis of CS present in young patients than older ones.

Key words: Breast cancer, immune-histochemistry, HER2, ER, PR, Ki67.