SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

Dr Blaise Félix FAYE

Hématologie - UCAD
 INTRODUCTION
 DEFINITION

• Les SMP sont des prolifération clonale à partir d’une cellule souche
myéloïde avec conservation de leur capacité de différenciation

• Conséquences électives sur une des lignées myéloïdes

- Granuleuse (LMC, MFP)
- Érythroblastique (Polyglobulie)
- Mégacaryocytaire (thrombocytémie essentielle)
 INTRODUCTION
 INTERET

• Difficultés diagnostiques : similitudes et biologiques / critères OMS

• Pronostique : critères pronostiques et groupes de risque

• Thérapeutique : indications mieux adaptées au risque individuel

• En pratique on distingue la LMC (Ph1+) des autres SMP (Ph1-)

 INTRODUCTION
 DEMARCHE DIAGNOSTIQUE

• Repose sur la confrontation pluridisciplinaire des données :

 Cliniques
 Cytologiques
 Immunophénotypiques
 Génétiques
 Moléculaires
LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
 GENERALITES

• Prolifération prédomine sur la lignée granulocytaire

• 1-2 nouveaux cas/an/100.000 hbts ; sex-ratio proche de 2

• Base du diagnostic : le chromosome Philadelphie t(9;22)

• Evolution sans traitement vers une leucémie aigue mortelle

• Facteurs favorisants : exposition au benzène, irradiations

• Révolution thérapeutique : les inhibiteurs de tyrosines kinases

PHYSIOPATHOLOGIE
 PHYSIOPATHOLOGIE
 CONSEQUENCES CELLULLAIRES

• Perturbation de l’adhésion cellulaire à son environnement

• Activation de signaux mitotiques (prolifération)

• Inhibition de l’apoptose (survie cellulaire prolongée)

• Perturbation des processus de réparation de l’ADN

• Evolution classique en 3 phases : chronique, accélération, acutisation

 LA PHASE CHRONIQUE
 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

• Fortuite devant un hémogramme réalisé à titre systématique

• une altération de l’état général (hypermétabolisme)

• un syndrome tumoral

• Plus rarement des signes de leucostase

• Parfois lors d’une complication aigue

 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES CLINIQUES

• Peu de signes à cette phase de la maladie, on peut noter :

• Splénomégalie, fréquente (+++) plus de la moitié des cas

• Signes digestives (pesanteur de l’hypocondre gauche, dyspepsie…)

• parfois hépatomégalie

• Exceptionnellement une polyadénopathie

 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES

 NUMERATION FORMULE SANGUINE :

• Hyperleucocytose franche, polynucléaires neutrophiles (+++)

• Myélémie constante, sans hiatus de différenciation

• blastose est absente ou faible (< 5 %)

• Anémie arégénérative et thrombocytose sont habituelles

 PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES

 MYELOGRAMME

• Moelle de richesse cellulaire augmentée (type IV)

• Hyperplasie granuleuse +++ sans blocage de maturation
• Blastose médullaire faible, inférieure à 10 %
• Mégacaryocytes souvent nombreux et de petite taille

NB : Inutile pour le diagnostic, intérêt pour déterminer la phase

FROTTIS SANGUIN MYELOGRAMME

LMC EN PHASE CHRONIQUE

 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES

 BIOPSIE OSTEOMEDULLAIRE

• Hyperplasie du tissu hématopoïétique, myéloïde +++

• Comblement de la totalité des espaces médullaires
• Disparition des cellules adipeuses.
• Parfois, une fibrose réticulinique discrète

NB : Inutile au diagnostic, affirme le syndrome myéloprolifératif

 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES :

 CYTOGENETIQUE CONVENTIONNELLE (CARYOTYPE) :

• Prélèvement médullaire(+++) ou sang

• Présence du chromosome de Philadelphie

• + Anomalies cytogénétiques additionnelles

• Indispensable au diagnostic de LMC

 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES :

 HIBRIDATION IN SITU EN FLUORESCENCE (FISH)

• Sonde BCR-ABL révèle la translocation

• Anomalies additionnelles non visualisées
 LA PHASE CHRONIQUE
 SIGNES BIOLOGIQUES

 RT-PCR (REVERSE TRANSCIPTASE POLYMERASE CHAIN REACTION)

• Prélèvement médullaire ou sanguin

• Met en évidence le transcrit de fusion Bcr-Abl

• Quantification du transcrit au diagnostic

• Suivi de la maladie résiduelle sous traitement

 PRONOSTIC
 AVANT TRAITEMENT : SCORE DE SOKAL ET HASFORD
 COMPLICATIONS

• Rupture splénique : spontanée ou traumatique

• Leucostase (hyperleucocytose majeure) : pulmonaire, cérébrale …

• Crise de goutte (hyperuricémie, hyperuraturie + lithiase)

• Thrombose veineuses profondes (thrombocytose)

• Progression vers les phases avancées (accélération ou accutisation)

 LA PHASE D’ACCELERATION
 PRÉSENCE D’AU MOINS L’UN DES CRITÈRES SUIVANTS (OMS 2016)
- Persistance de la splénomégalie ne répondant pas au traitement
- Augmentation de la splénomégalie ne répondant pas au traitement
- Taux de blastes sanguins ou médullaires entre 10 – 19 %
- Taux de blastes + promyélocytes (sang ou moelle) < 30 %
- Taux de basophiles sanguins > 20 %
- Thrombopenie < 100 G/L sans lien avec le traitement
- Thrombocytose > 1000 G/L
- Globules blancs > 10 G/L
 ACUTISATION (TRANSFORMATION AIGUE)

 SIGNES CLINIQUES
• Majoration des signes cliniques d’accélération
• AEG, fièvre, douleurs osseuses
• Hépatomégalie, adénopathies,
• Localisations blastiques extramédullaires (méningée, chloromes…)

 SIGNES BIOLOGIQUES
• Récidive de l’hyperleucocytose, anémie, thrombopénie
• Taux de blastes médullaires ou sanguins > 20 %
• Génétique : apparition d’anomalies cytogénétique additionnelles

 Phase souvent résistante ou réfractaire au traitement.

 TRAITEMENT
 BUTS

• Éradication du clone tumoral (espoir de guérison)

• Eviter l’évolution vers les phases avancées

• Éviter les rechutes

• Meilleur confort de vie

 TRAITEMENT
 MOYENS

 L’HYDROXYURÉE : : 40 mg/kg/j
* anti-ribonucléotide réductase (inhibe la synthèse d’ADN)

 INTERFERON ALPHA : (1,5 - 10 UI/m²/J)

* cytokine qui interfère avec la régulation du cycle cellulaire

 ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES

* après une chimiothérapie myélo-ablative
* chez les patients résistants aux traitement par les ITK
 MOYENS
 LA THÉRAPIE CIBLÉE : LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE
 Agissent par inhibition compétitive de l’ATP au niveau du site
catalytique de la protéine kinase  suppression de son activité

 IMATINIB MESYLATE : ITK1

• Inhibiteur hautement spécifique de l’activité kinase de ABL
• Résistances si mutation du domaine tyrosine kinase de BCR-ABL
• Dose : 400mg/j (phase chronique) / 600 – 800mg (accélération)

 ITK2 : NILOTINIB, DASATINIB, BOSUTINIB

 ITK3 : PONATINIB
 INDICATIONS
 PHASE CHRONIQUE

• Hydroxyurée : cytoréduction dans l’attente du début de l’ITK

• Interféron alpha :
* en association avec ITK si réponse insuffisante après ITK seul
* en remplacement temporaire des ITK durant la grossesse

• ITK en première ligne, choix thérapeutique discutable

* supériorité et meilleure tolérance des ITK2 sur Imatinib
 INDICATIONS
 RÉSISTANCE À L’IMATINIB :
• Association avec l’interferon alpha
• Switch par ITK2 ou ITK3 guidé par la recherche de mutation
• Greffe de CSH si mutation T315I ou phase accélérée ou acutisée

 PHASE AVANCEES
• Augmentation de la dose d’ITK
• Chimiothérapie intense de type ’’anti-leucemie aigue’’
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques
SMP – PH1 NEGATIFS
POLYGLOBULIE PRIMITIVE
MALADIE DE VAQUEZ (POLYCYTEMIA VERA)
 GENERALITES
• La prolifération prédomine sur le lignée érythrocytaire

• Pathologie rare, l’incidence est d’environ 2/100 000 habts

• L’âge moyen au début du diagnostic est de 60 ans.

• Rare avant 40 ans, exceptionnelle chez l’enfant, (sex-ratio 1, 2)

• Diagnostic : mise en évidence de la mutation Jak2

 PHYSIOPATHOLOGIE
 MUTATION ACQUISE, D’UN GÈNE DU CHR 9 CODANT POUR JAK2

• Jak2 = tyrosine kinase associée au récepteur de I'érythropoïétine

 CONSÉQUENCES MOLÉCULAIRES
 Hyperactivité érythroblastique même en absence d’EPO
 Hypersensibilité à l’EPO et autres facteurs de croissance
 Prolifération et survie prolongée des cellules hématopoïétiques
Transduction de signal de JAK 2 en réponse à l’érythropoïétine
 DIAGNOSTIC POSITIF
 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :

• Début insidieux et progressif

• Découverte souvent fortuite sur une NFS

• Bilan en raison de signes liés à l’hyperviscosité sanguine

• Rarement lors d’un accident aigu

 DIAGNOSTIC POSITIF

 SIGNES CLINIQUES
 SIGNES FONCTIONNELS

• Signes neurosensoriels : Céphalées, vertiges, bourdonnement

• Hémorragies muqueuses : épistaxis, gingivorragies
• Prurit à l’eau tiède ou chaude
• Douleurs des extrémités surtout aux pieds
 DIAGNOSTIC POSITIF

 SIGNES CLINIQUES
 SIGNES PHYSIQUES

• Erythrose (coloration rose pourpre ) cutanée et muqueuse

• Splénomégalie souvent modérée
• Hépatomégalie : rarement
• HTA (augmentation du débit cardiaque)
• Altération de l ‘état général (lié a l’hypercatabolisme)
ERYTHROSE CUTANEO MUQUEUSE
 DIAGNOSTIC POSITIF
 SIGNES BIOLOGIQUES

 NUMERATION FORMULE SANGUINE :

• HB > 16,5 g/dl chez l’H

> 16 g/l chez la F

• HT > 49 % chez l’H

> 48 % chez la F

• Hyperleucocytose et thrombocytose fréquentes

 DIAGNOSTIC POSITIF
 SIGNES BIOLOGIQUES

 NUMERATION FORMULE SANGUIN (AU FROTTIS SANGUIN)

• Globules rouges de morphologie normal

• Mégathrombocytes fréquents

• Polynucléose neutrophile

• Myélèmie absente ou discrète

 DIAGNOSTIC POSITIF
 SIGNES BIOLOGIQUES

 MYÉLOGRAMME :

• Hypercellularité des lignées myéloïdes, parfois dystrophiques

• Il a peu d'intérêt pour le diagnostic

 BIOPSIE OSTÉO-MÉDULLAIRE :

• Hyperplasie érythroblastique, mégacaryocytaire, + granulocytaire

• Parfois densification du réseau réticulinique sans myélofibrose
 DIAGNOSTIC POSITIF
 SIGNES BIOLOGIQUES

 CULTURES DES PROGENITEURS ERYTHROBLASTIQUES :

Prolifération spontanée de colonies érythroblastiques
à partir d’un prélèvement médullaire cultivé sur milieu
contenant du sérum sans adjonction d'EPO

 BIOLOGIE MOLECULAIRE :
Mise en évidence de la mutation JAK2 dans 90% des cas
Sur les prélèvements sanguins ou médullaires
 DIAGNOSTIC POSITIF
 AUTRES SIGNES BIOLOGIQUES :

• Taux d’EPO plasmatique : normale ou abaissée

• Vitesse de sédimentation basse ou quasi nulle
• Gaz du sang artériel : SaO2 normale (> 92%).
• Viscosité sanguine : très augmentée
• PAL, LDH, uricémie, vitamine B12 augmentées
• Caryotype : déletions 20q- ; trisomies 8, 9 fréquentes
 DIAGNOSTIC POSITIF
CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA MALADIE DE VAQUEZ (2016)
 EVOLUTION
 COMPLICATIONS AIGUES :

• Phénomènes thromboemboliques : artériels ou veineux

• Accidents hémorragiques souvent provoqués (+++)

• Crise de goutte par hyper-uricémie

 COMPLICATIONS CHRONIQUES :

• Polyglobulie dépassée : baisse Hte + augmentation de la rate

• Métaplasie myéloïde : pancytopénie + myélofibrose

• Leucémie aiguë : transformation en leucémie aigue myéloïde

 TRAITEMENT
 BUTS : hématocrite (< 45%), éviter les complications

 MOYENS

• Saignées : 2fois/sem puis baisser la fréquence.

• Aspirine à dose antiagrégant plaquettaire
• Hydroxyurée
• Interferon alpha
• Inhibiteur de Jak2 (Ruxolitinib)
 SPLENOMEGALIE MYELOIDE
 Prolifération essentiellement granuleuse et mégacarocytaire avec

métaplasie myéloïde de la rate + du foie et une myélofibrose

 SIGNES CLINIQUES :

• Splénomégalie volumineuse
• Hépatomégalie
• Syndrome anémique
• Syndrome hémorragique
 SPLENOMEGALIE MYELOIDE

 SIGNES BIOLOGIQUES

• Hémogramme : hyperleucocytose, érythro-myélémie, dacryocytes

• Myélogramme : os très dur, moelle pauvre, dystrophie cellulaires

• BOM : fibrose réticulinique ou collagène voire osteomyelosclérose

• Biologie moléculaire (PCR) : mutation Jak2 dans 50% des cas

 MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE
CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA MYELOFIBROSE PRECOCE
 MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE
 CRITERERES DIAGNOSTIQUES DE LA MYELOFIBROSE AVEREE

• Mêmes critères que la MF précoce auxquels on ajoute :

- Apparition de fibrose reticulinique ou collagène dans les S. majeurs
- Apparition d’erythroblastes sanguins dans les signes mineurs
 MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE
 TRAITEMENT

• Réduction de la myéloprolifération
- Hydroxyurée : réduction de la splénomégalie
- Greffe allogénique de progéniteurs : curative

• Amélioration des cytopénies

- Transfusion parfois nécessaires, EPO Rh
- Splénectomie: hypersplénisme et échec traitement médical
- radiothérapie splénique discutable si chirurgie contre-indiquée
 THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
• Prolifération clonale maligne d’une cellule souche hématopoïétique

prédominant sur la lignée mégacaryocytaire

• Manifestations thrombotiques : thrombose et ischémie

• Manifestations hémorragiques par thrombopathie

• Thrombocytose permanente > 450G/L sur plusieurs mois

• Plaquettes dystrophiques, micro-mégacaryocytes circulants

• Mutation Jak2 retrouvée dans 30 à 50 % des cas

 THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
• CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
 THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
 TRAITEMENT

 But :
• éviter les complications vasculaires
• Réduire le taux de plaquettes

 Moyens
• Cytoréducteurs : Hydroxyurée
• Interferon alpha
• Anagrélide
• Antiagrégants plaquettaires
 AUTRES SMP – PH1 NEGATIFS

• Leucémie chronique à neutrophiles

• Leucémie chronique à éosinophile

• Les mastocytoses
 CONCLUSION
• SMP constituent groupe hétérogène de pathologies malignes

Prise en charge doit être pluridisciplinaire en milieu spécialisé

• Diagnostic est évoqué sur la base de signes clinico-cytologiques

• L’objectif est de pouvoir référer les patients le plus vite possible

afin de leur offrir de meilleures chances de survie et rémission