DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DES

SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

MCA SANGARE-BAMBA Mahawa

Cours DESBIO 2ème Année 2024-2025
 OBJECTIFS PEDAGOGIQUES

1- Définir les syndromes myéloprolifératifs

2- Décrire le mécanisme physiopathologique
3- Décrire la démarche diagnostique
4- Identifier les complications hématologiques

2
 PLAN

INTRODUCTION
I- GENERALITES
II- LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
III- POLYGLOBULIE PRIMITIVE
IV- THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
V- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
CONCLUSION
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 INTRODUCTION

Syndromes myéloprolifératifs
 Proliférations clonales de cellules myéloïdes
 Différenciation terminale
 Chroniques
• Leucémie myéloïde chronique (LMC)
• Maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive
• Thrombocytémie essentielle (TE)
• Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive

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 INTRODUCTION

Intérêt
 Diagnostic: avènement des nouveaux outils diagnostiques
permettent d’évaluer leur pronostic
 Thérapeutique : suivi patients, biologie moléculaire

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 I- GENERALITES

1- Epidémiologie
 Incidence : 1 – 3 cas / 100000 habitants/an
 Pathologies adultes:
• Âge moyen diagnostic = 55 à 60 ans
• Rare chez l’enfant
 Prédominance masculine ; Sanogo et al. (2019)
 Absence étiologie (facteurs favorisants)
• Radiations ionisantes
• Benzène
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 I- GENERALITES

2- Myélopoïèse

7
 I- GENERALITES
2- Myélopoïèse CSH CD34

CD34

CFU-GEMM CFU-L
Moelle

CD34, CD13,
CD33, CD117
BFU-E CFU-Meg CFU-GM CFU-Eo CFU-Baso
CD41, CD14,
CD15, CD65
CD235a CD61 CD64
CFU-M CFU-G
mégacaryoblaste

Blastes
Erythroblaste Monoblaste
Myéloblaste
Sang
GR P M N E B 8
 I- GENERALITES
3- Physiopathologie
Cellule souche
hématopoïétique

Facteurs exogènes Facteurs endogènes

Altération et instabilité
CFU-GEMM
génomique

Cellule anormale
Prolifération intense

Mégacaryocytes Cellules myéloïdes

Granulocytes Erythrocytes
Thrombocytémie Myélofibrose
LMC Maladie de Vaquez
essentielle
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 I- GENERALITES
3- Physiopathologie :
Anomalies génétiques
 LMC: translocation t(9;22) protéine activité tyrosine kinase
Chromosome 9
Der (9) Der (22)
Chromosome
Chromosome 22 Philadelphie

BCR BCR-ABL

ABL1

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 I- GENERALITES
3- Physiopathologie :
Anomalies génétiques
 Maladie de Vaquez, TE: mutation (V617F) gène JAK2 ou
Janus kinase 21
• Activation de la protéine JAK2 indépendamment de
érythropoïétine et thrombopoïétine, G-CSF
• Activation voies de signalisation (STAT5): prolifération et
inhibition de l’apoptose

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 I- GENERALITES
Points clés
- Maladie du sujet âgé
- Prolifération intense tissu myéloïde sans blocage maturation
- Leucémie myéloïde chronique
- Maladie de Vaquez
- Thrombocytémie essentielle
- Splénomégalie myéloïde
- Association anomalie génétique
- t(9;22) : LMC
- JAK2 : maladie de Vaquez, TE et splénomégalie myéloïde
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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

• La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome

myéloprolifératif caractérisé par la prolifération clonale du
tissu myéloïde sans blocage de maturation, prédominant
sur la lignée granulocytaire aboutissant à un excès de
cellules matures circulantes

• La LMC est associée à une anomalie génétique le

chromosome philadelphie issue de la translocation
réciproque (9,22) ou son équivalent moléculaire le gène
BCR-ABL 13
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

• La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome

myéloprolifératif caractérisé par la prolifération clonale du
tissu myéloïde sans blocage de maturation, prédominant
sur la lignée granulocytaire aboutissant à un excès de
cellules matures circulantes

• La LMC est associée à une anomalie génétique le

chromosome philadelphie issue de la translocation
réciproque (9,22) ou son équivalent moléculaire le gène
BCR-ABL 14
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
1- Epidémiologie
Incidence mondiale: 1-2 cas /100 000 habitants /an

Possibilité de survenue à tout âge (enfant)

Surtout adulte jeûne autour de 35 ans

Prédominance masculine sex-ratio H/F = 1,2

Incidence en CI 5,82 nouveau cas/an

Etiologies : non connue mais facteurs favorisants

(radiations ionisantes et exposition au benzène) 15

II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
2- Physiopathologie

Figure 2: Schéma de la translocation t(9;22)

16
Les référentiels des collèges Hématologie
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
2- Physiopathologie

17
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
2- Physiopathologie
 Interaction avec de nombreuses voies de
signalisation au niveau du cycle cellulaire
(JAK/STAT, RAS/MAPK, PI3K/AKT/mTOR)

Conséquences cellulaires :
Hyperleucocytose
Prolifération incontrôlée
Inhibition de l’apoptose Acquisition d’anomalies
Réduction de l’adhésion et additionnelles
migration anormale
Instabilité génétique
Phase blastique

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
3- Diagnostic

3-1 Présomption
Circonstances de découverte

 Fortuite

 Splénomégalie isolée, volume variable

 Asthénie

 Perte de poids, sueurs nocturnes

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

3-Diagnostic

3-1- Présomption
Hémogramme (Frottis sanguin)

- Polynucléose neutrophile

- Myélémie importante et polymorphe (myélocyte et

métamyélocyte)

- Basophile ( 10-15%)

- Eosinophilie

- Blastose < 5% 20
 II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
3- Diagnostic
3-1- Présomption
Hémogramme (Frottis sanguin)

Myélémie sanguine (promyélocytes, myélocytes,métamyélocytes

L’essentiel en Hématologie 7édition 21
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
3- Diagnostic
3-1- Présomption
Myélogramme (coloration au MGG)

Myélogramme (définir la phase de la maladie)

- Mégacaryocytes nombreux (taille souvent réduite)

- Hyperplasie granuleuse neutrophile

- Absence d’anomalies cytologiques

- Excès de basophiles et d’éosinophiles

22
- Blastes ˂5%
II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

3- Diagnostic
3-2- Certitude
Cytogénétique conventionnelle

Translocation t(9;22) (q34; q11) = chromosome

Philadelphie retrouvé dans 95% ( seule anomalie en phase
chronique)

Variants du chromosome Philadelpie: 5% cas

Apprécier l’évolution clonale

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE
3- Diagnostic
3-2- Certitude
Cytogénétique moléculaire: Fluorescence in situ Hybridation

( FISH)

Détection des fusions (Breakpoint cluster region) BCR- (Abelson)

ABL1 non vues au caryotype médullaire ou en cas d’échec du

caryotype

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

3-Diagnostic

3-2- Certitude
Biologie moléculaire

Présence constante du transcrit de fusion BCR-ABL

- qualitatif PCR (détermination du type de transcrit)

- quantitatif PCR (pour le suivi du traitement)

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

4- Evolution
La LMC évolue en trois phases:
- phase chronique
- phase d’accélération
- phase acutisation ou blastique

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

4- Evolution

 LMC phase d’accélération

Au moment du diagnostic dans 10% des cas

Blastes sanguines et médullaires (10-19%)

Basophiles > 20%

Hyperleucocytose

Anomalies chromosomiques additionnelles

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

4- Evolution

 LMC phase blastique (accutisée)

-Tableau clinique celui des leucémies aiguës ( syndrome

tumoral, anémie, hémorragie)

- Hyperleucocytose

- Blastes sanguins et médullaires > 20%

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II- LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

4- Evolution

 LMC phase blastique (acutisée)

Type de leucémie aiguë

- 70% des cas vers une LAM

- 30% des cas vers une LAL

Anomalies cytogénétiques additionnelles

Anomalies moléculaires additionnelles

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 III- MALADIE DE VAQUEZ

Définition

La maladie de Vaquez = polyglobulie

essentielle ou polycythemia vera ou rubra est un yndrome
myéloprolifératif, caractérisé par une polyglobulie (augmentation
importante de l'hémoglobine) avec une augmentation de
l'hématocrite, du nombre de globues rouges et une augmentation
du volume globulaire total.

30
 III- MALADIE DE VAQUEZ

1- Epidémiologie

 Maladie rare
 Son incidence est de 2,8 pour 100 000 habitant
 Une légère prédilection pour le sexe masculin
 Manifestation chez l'adulte d'âge moyen (âge médian au
diagnostic : 60 ans, 5 à 10% < 40 ans)
 Existence des cas familiaux, mais rares

31
 III- MALADIE DE VAQUEZ

2- Pathogénie

 Une hyperplasie du tissu hématopoïétique avec prolifération

myéloïde clonale prédominant sur la lignée érythrocytaire au
niveau médullaire et splénique : la moelle rouge remplit même
la diaphyse des os longs
 Exceptionnellement possibilité de foyers d'hématopoïèse
extramédullaire.
 Les 3 lignées médullaires participent à cette hyperactivité

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 III- - MALADIE DE VAQUEZ
2- Pathogénie
 Une mutation de la Janus kinase 2 (ou JAK2) faisant partie
des tyrosines kinases plasmatiques est retrouvée de manière
quasi constante dans les cellules nucléées sanguines
 Cette mutation causerait une hypersensibilité à certains
facteurs de croissance et une indépendance vis a vis de
l‘érythropoïétine (EPO)
 Mutation JAK2 non spécifique de la maladie de Vaquez;
retrouvée dans d'autres néoplasies myéloprolifératives,

33
 III- MALADIE DE VAQUEZ

2- Pathogénie
 Les symptômes reposent sur :
- L’ accroissement du volume
- De la viscosité du sang

- un ralentissement de la circulation
- une augmentation du travail du cœur
- une congestion de la rate

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 III- MALADIE DE VAQUEZ
3- Diagnostic
 Clinique ou présomption
 Hypertension artérielle
 Prurit et érythrose cutanée (aspect rougeâtre)
 Splénomégalie
 Complications :
- Thromboses veineuses ou artérielles ± hémorragie
- Un ulcère gastrique
- Un priapisme
- Un syndrome de Budd-Chiari (obstruction d’1 /3 veines
sus-hépatites) 35
 III- MALADIE DE VAQUEZ
3- Diagnostic
 Biologie
 Hémogramme (NFS):
- GR: 7-10.106/mm3 (15 10.106/mm3 )
- Hb: ≥16g/dL femme; ≥16,5g/dL Homme
- Hte élevée (˃ 60% homme ; ˃ 56% femme)
- Possibilité hypochromie et microcytose
- Plaquettes augmenté
- PNN: élevée (15-30 103/mm3 )
- Myélémie modérée
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 III- MALADIE DE VAQUEZ

Frottis sanguin coloré d’un cas de polyglobulie

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 III- MALADIE DE VAQUEZ
3- Diagnostic
 Biologie
 Myélogramme et biopsie ostéomédullaire :
- Moelle de couleur rouge foncé
- Hypercellulaire, avec une hyperplasie du tissu
myéloïde (prolifération des 3 lignées)
 Cytogénétique
- Chromosome philadelphie absent
 Biologie moléculaire
- JAK2 muté (95%) JAK2 V617F
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 III- MALADIE DE VAQUEZ
3- Diagnostic
 Biologie
 Autres examens:
- Fer sérique normal ou diminué
- Bilirubinémie limite supérieure
- Acide urique légèrement élevé
- VS ± nulle
- Masse érythrocytaire totale (GR marqués avec Chr
51)
- MET ˃ 125% polyglobulie
- Gaz du sang 39
 III- MALADIE DE VAQUEZ
3- Diagnostic
 Critères diagnostiques selon l’OMS 2016
 3 critères majeurs ou 2 critères majeurs et le critère
mineur en l'absence de mutation de JAK2
 Critères majeurs:
- Hb: ≥16g/dL femme; ≥16,5g/dL Homme
- Mutation JAK2 V617F
- Hypercellularité touchant les 3 lignées (panmyélose)
avec prolifération mégacaryocytaire
 Le Critère mineur:
- Taux sériques d‘érythropoïétine (EPO) bas
40
 III- MALADIE DE VAQUEZ
4- Evolution
 Complications
 Hémorragies:
- Epistaxis, hémorragies digestives, rétiniennes ,
cérébrales post-opératoires
- Ecchymoses survenant au moindre traumatisme
- Purpura rare
Hémorragies malgré le nombre élevé de plaquettes car, en
cas de caillot, il y a consommation de tous les facteurs de
coagulation
41
 III- MALADIE DE VAQUEZ
4- Evolution
 Complications
 Thromboses:
- dues à la thrombopathie à des AVC
 Décompensation cardiaque due à l'hyperviscosité sanguine
 Complications digestives : ulcère gastro-duodénal
 Autre SMP: myélofibrose + splénomégalie
 Leucémie aiguë ou thrombocytémie

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IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE

Définition
La thrombocytémie essentielle (TE) fait partie des syndromes
myéloprolifératifs
C'est une maladie clonale caractérisée par une production excessive
de plaquettes par les mégacaryocytes de la moelle osseuse
Le taux de plaquettes doit être supérieur à 600 000/ mm3
Pour parler de TE et généralement 1000 000/ mm3

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IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
1- Epidémiologie

 Maladie rare
 Incidence
 Age moyen de découverte autour de 60 ans
 Prédominance féminine

44
 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE

2- Pathogénie
 Le dysfonctionnement de la moelle osseuse provoque une
production excessive de plaquettes sanguines jouant un rôle
essentiel dans la coagulation du sang
Des mutations génétiques particulières sont mis en cause:
- Une mutation dans le gène JAK2 (Janus kinase 2) ;
- Une mutation dans le gène du récepteur de la
thrombopoïétine (MPL)
- Une mutation dans le gène de la calréticuline (CALR).

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 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE

2- Pathogénie
 La surproduction de plaquettes une augmentation de
deux risques majeurs :
- La formation de caillots sanguins
- La survenue de saignements et d’hémorragies

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 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
3- Diagnostic
 Clinique
 Souvent asymptomatique
 Douleur, rougeur,
 Etourdissements ; fatigue intense et inexpliquée ;
 Troubles visuels
 Apparition récurrente d’ecchymoses ou de saignements ;
 Hémorragies au niveau de l’appareil digestif, peau, yeux, du nez
(épistaxis), de la bouche ou de l’appareil génito-urinaire
 Une douleur thoracique
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 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
3- Diagnostic
 Clinique
 Complications:
- Transformation en autres néoplasies myéloprolifératives
(maladie de Vaquez, myélofibrose)
- Evolution en syndrome myélodysplasique ; LAM
- thrombose veineuse profonde au niveau des jambes;
- L’accident vasculaire cérébral (AVC)
- L’infarctus du myocarde
- L’embolie pulmonaire
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 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
3- Diagnostic
 Biologie
 Hémogramme
- Hb normale
- Plaquettes élevé ˃ 1 000 000/mm3
- PNN élevé
- Myélémie

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IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
3- Diagnostic

Frottis sanguin dans le cas d’une thrombocytémie

essentielle

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 IV- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE
3- Diagnostic
 Biologie
 Myélogramme et biopsie ostéomédullaire :
- Prolifération lignée mégacaryocytaire
- Hypercellulaire, avec une hyperplasie du tissu
myéloïde
 Cytogénétique
- Chromosome philadelphie absent
 Biologie moléculaire
- JAK2
- MPL 51
 V- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1- Autres causes de polynucléoses neutrophiles et myélémie

Avec la LMC
 Myélémies réactionnelles
 Grands traumatismes • Pas basophilie
• Ph-, ni BCR-ABL
 Nécroses tissulaires • Pas hyperplasie granuleuse
 Phase réparation agranulocytose
 Maladies infectieuses

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 V- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

2- Autres causes de polyglobulie

 Polyglobulie secondaire : absence de JAK2

3- Thrombocytose
 Thrombocytose réactionnelle

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 RESUME
 Biologie

LMC Maladie de TE Splénomégalie

Vaquez myéloïde
PNN Très élevés Elevés Elevés Variable
Hb Normale ou anémie Très élevée Normale Anémie
NFS Plaquettes Elevées Elevées Très élevés Variable
Myélémie Polymorphe +++ - - Érythromyélémie
Autres Hyperbasophilie Dacryocytes
Éliminer acutisation Myéloproli Myéloproli Myélofibrose
Myélogramme
3 lignées mégacaryo
Cytogénétique t(9;22) = Ph+ Ph- Ph- Ph-
Biologie moléculaire BCR-ABL + (100%) JAK2 muté JAK2 muté JAK2 muté (50)
RT-PCR (qualitatif) (95%) (50%)
RQ- PCR (quantitatif)

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LMC Polyglobulie primitive Thrombocytémie
essentielle

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 RESUME
SMP
 Toujours associés à une splénomégalie

SMP CHRONIQUE

Ph+ Ph-

LMC Vaquez TE SMG

myéloïde

100% BCR-ABL 95% mutation 50% mutation 50% mutation

JAK2 JAK2 JAK2

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 RESUME
Complications
 Thromboses : Hyperviscosité, thrombocytose
 Hémorragies : thrombopénie, déficit fonctionnel plaquettaire
 Myélofibrose (maladie de Vaquez, SMG myéloïde)
 Transformation en leucémie aiguë
• Constante : LMC
• Rare: maladie de Vaquez, TE et SMG myéloïde
Autres complications (crise de goutte, lithiases urinaires)

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 CONCLUSION
SMP
 Anomalies cytogénétiques et moléculaires
 Confirmation diagnostic : mise en évidence
• t(9;22), BCR-ABL: LMC
• JAK2: TE, maladie de Vaquez, SMG myéloïde
 Complications hématologiques:
• thromboses, hémorragiques,
• surtout transformation aiguë : constante dans LMC
 Suivi patients LMC: évaluation rémissions cytogénétiques et
moléculaires à partir du caryotype et RT-qPCR
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