![LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI
INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA
PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)
AgeAge
BarnesBarnes KIKI andand collcoll; 2006 en Afrique du Sud; 2006 en Afrique du Sud
- Les enfants (2-5 ans) métabolisent plus rapidement la SP que les adultes
- Préconisent une réadaptation du traitement avec 1g S et 50 mg P pour→ []
en dose équivalente/adultes
PharmacocinPharmacocinéétiquetique SulfadoxineSulfadoxine âgeâge](https://image.slidesharecdn.com/app2007ediths5-130506015223-phpapp02/85/Importance-de-la-pharmacocinetiques-des-antipaludiques-4-320.jpg)
Importance de la pharmacocinétiques des antipaludiques
- 1. IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE DES ANTIPALUQUESDES ANTIPALUQUES Dr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANEDr. BOUGOUMA EDITH CHRISTIANE Centre National de Recherche et de FormationCentre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme (CNRFP),sur le Paludisme (CNRFP), Ouagadougou, Burkina FasoOuagadougou, Burkina Faso Atelier Paludisme Madagascar 2007Atelier Paludisme Madagascar 2007 Institut Pasteur de MadagascarInstitut Pasteur de Madagascar EVALUATION par les FACILITATEURS
- 2. PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE Étude de la distribution dans le temps d’un médicament et ses métabolites dans les différents compartiments du corps, ainsi que son absorption, distribution, son métabolisme et son excrétion Devenir d’un médicament dans l’organisme Définir un schémas pharmaceutique thérapeutique optimal adapté au mode d’administration et a l’individu. Déterminer: la dose moyenne a administré Fréquence d’administration Adapter la thérapie a chaque malade (inter ou intra-ndividuelles)
- 3. LES ETAPES DE LALES ETAPES DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE PharmacocinPharmacocinéétiquetique (Action de l(Action de l’’organismeorganisme sur le msur le méédicament)dicament) AbsorptionAbsorption --MedicamentMedicament→→ SiteSite→→ CGCG --Voies dVoies d’’administrationsadministrations MMéétabolismetabolisme --Transformation / rTransformation / rééactionaction enzymatiqueenzymatique -- CytCyt P450P450 EliminationElimination --MedMed →→ll’’organismeorganisme -- Processus dProcessus d’é’épurationpuration DistributionDistribution -- Distribution du mDistribution du méédicamentdicament -- PhysicoPhysico--chimique duchimique du medmed affinitaffinitéé
- 4. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1) AgeAge BarnesBarnes KIKI andand collcoll; 2006 en Afrique du Sud; 2006 en Afrique du Sud - Les enfants (2-5 ans) métabolisent plus rapidement la SP que les adultes - Préconisent une réadaptation du traitement avec 1g S et 50 mg P pour→ [] en dose équivalente/adultes PharmacocinPharmacocinéétiquetique SulfadoxineSulfadoxine âgeâge
- 5. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2) TraitementTraitement coco--infectioninfection ((Parikh.SParikh.S andand collcoll, 2007), 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3)3) sont impliqusont impliquéés dans le ms dans le méétabolisme de ltabolisme de l’’AQAQ (N(N ddéésethylamodiaquinesethylamodiaquine)) -- CYP2C8CYP2C8**2 qui m2 qui méétabolise moins / CYP2C8tabolise moins / CYP2C8**3 est plus fr3 est plus frééquent chezquent chez les Africainsles Africains -- les antiles anti--rréétroviraux (troviraux (EfavirenzEfavirenz,, SaquinavirSaquinavir,, LopinavirLopinavir) inhibent le) inhibent le mméétabolisme de CYP2C8tabolisme de CYP2C8**22 CYP2C8CYP2C8**22 CYP2C8*3CYP2C8*3 Inhibition par lesInhibition par les antianti--retrovirauxretroviraux
- 6. LES FACTEURS QUILES FACTEURS QUI INFLUENCENT LAINFLUENCENT LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (3) PharmacogPharmacogéénnéétiquetique (Parikh.S(Parikh.S andand collcoll, 2007), 2007) ⇒⇒ 2 all2 allèèles (CYP2C8les (CYP2C8**2 et CYP2C82 et CYP2C8**3)3) impliquimpliquéés dans le ms dans le méétabolisme de AQtabolisme de AQ (Cavoco.J(Cavoco.J andand collcoll, 2005), 2005) ⇒⇒ 3 all3 allèèles ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)#les ( 2C8*2, 2C8*3, 2C8*4)# Population dPopulation d’’origineorigine
- 7. LES FACTEURSLES FACTEURS QUI INFLUENCENT LAQUI INFLUENCENT LA PHARMACOCINETIQUE (4)PHARMACOCINETIQUE (4) GrossesseGrossesse ((NaNa--BangchangBangchang K etK et alal, 2005) Pharmacocin, 2005) Pharmacocinéétique detique de AtavoquoneAtavoquone etet CycloguanilCycloguanil grossesse )grossesse ) CmaxCmax et de AUCet de AUC dede 2 fois2 fois AlimentationAlimentation ((AshleyAshley E. A.;2007;E. A.;2007; ThailandThailand) dose) dose ArtemetherArtemether –– lumlumééfantrinefantrine (L)(L) avec 200ml de lait aromatisavec 200ml de lait aromatiséé (nourriture contenant la mati(nourriture contenant la matièère grasse)re grasse) amamééliore lliore l’’efficacitefficacitéé ⇒⇒ absorption de L estabsorption de L est dose ddose déépendantpendant PhysioPhysio--pathologiespathologies ((BougreadBougread A etA et alal., 2001) Quinine:., 2001) Quinine: éélimination lentelimination lente sujets traitessujets traites pourpour neuropaludismeneuropaludisme.. Genre et poidsGenre et poids (Simpson J.A.;2006).(Simpson J.A.;2006).PropriPropriééttéés pharmacocins pharmacocinéétiquestiques DihydroartemisininDihydroartemisinin sont affectsont affectéés par le poids et le genre;s par le poids et le genre; augmentation de la clairance chez laugmentation de la clairance chez l’’homme et les sujets ayant unhomme et les sujets ayant un faible poids.faible poids.
- 8. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (1)(1) Lors de l’instauration d’un traitement les objectifs a atteindre sont: Obtenir une efficacité thérapeutiquemeilleurs délais Maintenir l’efficacité pendant le traitement Éviter l’apparition d’effets indésirables liés aux surdosage EfficacitEfficacitéé - Nombre d’administration par jour ((AshleyAshley E.A.,2007;E.A.,2007; ThailandThailand)) ArtArtéémethermether--LumLumééfantrinefantrine avec 200 ml de lait.avec 200 ml de lait. AUCAUC< 30%< 30%
- 9. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE (2)(2) ToxicitToxicitéé - Dosage inadéquat - Absorption rapide - Métaboliseurs rapides - Elimination lente (Quinine: élimination lente sujets traités pour neuropaludisme, Bougread A et al., 2001) RRéésistancesistance Divers facteurs relatifs aux interactions entre le médicament, parasite et son hôte ⇒ pharmacorésistance - Dose insuffisante - Absorption insuffisante - Elimination rapide - Traitement incomplet - Persistance de la concentration sanguine sub-inhibitrice
- 10. LL’’IMPORTANCE DE LAIMPORTANCE DE LA PHARMACOCINETIQUE DANS LAPHARMACOCINETIQUE DANS LA BITHERAPIEBITHERAPIE ObjectifsObjectifs 2 molécules a demi- vie différentes Rapidement efficace Bien tolérée ButBut ↑ l’efficacité retarder le développement des résistances aux composants individuelde la combinaison.
- 11. ILLUSTRATIONSILLUSTRATIONS SulfadoxineSulfadoxine-- PyrimPyrimééthaminethamine PyrimPyrimééthaminethamine:: Antifolinique d’action lente (t1/2 =4 jours) SulfadoxineSulfadoxine:: Anti-folinique a demi-vie longue (t1/2 =8 jours) ArtArtéémisininemisinine et det déérivrivééss ArtArtéémethermether –– LumLumééfantrinefantrine ArtemetherArtemether: Dérive liposoluble Bonne biodisponibilité, t1/2= 2 h2 h LumLumééfantrinefantrine:: Amino alcool apparente a l’halofantrine Biodisbonibilité variable, t1/2= 7272 –– 120 h120 h ArtArtéémethermether –– AmodiaquineAmodiaquine AmodiaquineAmodiaquine: 4: 4 AminoquinoleineAminoquinoleine - Métabolite actif: désethylamodiaquine - t1/2= 11--10 JOURS10 JOURS ⇒⇒ très longue →→ résistances
- 12. CONCLUSION L’approche scientifique de la thérapeutique repose sur l’étude de la pharmacocinétique qui permet d’optimiser l’administration du médicament et surtout dans le cas des combinaisons thérapeutiques Plusieurs facteurs influencent (âge, physiopathologies, grossesse pharmacogénétiques,traitement) la pharmacocinétique La cinétique du médicament n’étant pas toujours identique chez tout les individus il est donc nécessaire de connaître le profile pharmacogénétique de chaque patient population.
- 13. JE VOUS REMERCIEJE VOUS REMERCIE
- 14. BIBLIOGRAPHIEBIBLIOGRAPHIE Zongo I, Dorsey G, Rouamba N, Tinto H, Dokomajilar C, Guiguemde RT, Rosenthal, Ouedraogo JB Artemether-lumefantrine versus amodiaquine plus sulfadoxine- pyrimethamine for uncomplicated falciparum malaria in Burkina Faso: a randomised non- inferiority trial. Lancet. 2007 Feb 10; 369 (9560) Barnes KI:, Little F, Smith PJ, Evans A, Watkins WM? White NJ.Sulfadoxine- pyrimethamine pharmacokinetics in malaria: pediatric dosing implication.Clinc pharmacolol Ther. 2006, 80(6): 582-96 Mirqhani RA, Hellqren U, Westerberg PA, Ericsson O, Bertilson, Gustafsson LL, The roles of cytochrome P450 3A4 and 1A2 in the 3-hydroxylation of quinine in vivo Clinc pharmacolol Ther.1999, 66(5) 454 Parikh: S; Ouedrqogo JB; Goldstein JA, Rosenthal PJ, Kroetz DL. Amodiaquine metabolism is impaired by common polymorphisms in CYP2C8: Implication for Malaria treatment in Afrca. Clin Pharmcol Ther, 2007 Cavoco.J, Stromberb –Norklit J,Kaneko A. Msellem M I, Dahoma, Ribeiro V L, Bjorkman A, Gil J P. CYP2C8 Polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar.Eur Clin Pharmacol,2005, 61:15 -18 Na-Bangchang K, Manyando C, Ruengweerayut R, Kioy D, Mulenga M, Miller GB, Konsil J . The pharmacokinetics of atavoquone and proguanil for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in third-trimester pregnant women. Clin Pharmcol Ther.2005 61(8) 573-82
- 15. BIBLIOGRAPHIEBIBLIOGRAPHIE Ward SA, Sevene EJ, Hasting IM, Nosten F, McGREADY R. Antimalarial drugs and pregnancy/ safety, pharmacokinetics,and pharmacovigilance. Lancet Infect Dis, 2007;7(2) 136-44 Gordi T, Xie R, Huong NV, Karisson MO, Ashton M. A semiphysiological pharmacokinetic model for artemisinin in healthy subject incorporating autoinduction of metabolism ang saturable first-pass hepatic extraction. Br J Clin Pharmacol, 2005, 59(2) :189 -98 Mithwani S, Aarons L, Kokwaro GO,Majid O, Muchochi S, Edwards G, Mohamed S, Marsh k, Watkin W. Population pharmacokinetics of arthemether and dhydroartemisinin following single intramuscular dosing of arthemeter in African children with severe falciparum malaria.Br J Clin Pharmacol, 2004, 57(2): 146- 52 Ashley E A, Stepnieska K, Lindegardh N, McGready R,Annerberg A., Hutagalung Robert, Singtorol Thida, Hla Gilvary, Brockman A., Proux S, Wilahphaingern, Singhasivanon P, White J Nicholas and Nosten Francois.Pharmacokinetic study of artemether-lumefantrine given once daily for the treatment of uncomplecated multidrug- resistante falciparum malaria. Torpical Medicine and International Health, 2007, 12(2) 202- 208 Frabcis L. Les Antipaludiques. http://asmt.louis.free.fr/ttt.htlml mise a jour 28/12/2000