Le diabète de type MODY
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Le diabète de type Mody, un diabète monogénique d'apparition précoce, représente 1 à 5 % des cas de diabète et est caractérisé par une transmission autosomale dominante liée à des mutations dans différents gènes. Les différents types de Mody, notamment Mody 1 à Mody 6, sont associés à des mutations spécifiques et présentent des caractéristiques cliniques variées, y compris des différences dans la sécrétion d'insuline et des complications métaboliques. La prise en charge du Mody inclut le dépistage génétique et un traitement adapté en fonction de la mutation identifiée.
Le diabète de type MODY
- 1. Le diabète de type MODY Agnès Räkel, fellow Section Diabète CHU Ste-Justine Montréal, Canada
- 2. Pré-test (réponses à la fin) • Quelle est la forme de MODY la plus fréquente? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4 5. MODY 5 6. MODY 6
- 3. • Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans 1. V 2. F
- 4. • La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4
- 5. • Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital? 1. MODY 1 2. MODY 3 3. MODY 5 4. MODY 7
- 6. Introduction • MODY – Maturity-onset diabetes of the young • Diabète – dx < 25 ans dans au moins 2 membres de la famille – non-insulino-dépendant (peptide C + > 5 ans post Dx) – Transmission autosomale-dominante d’un défaut monogénique • 1-5% des diabètes • Défaut de la cellule β
- 7. Caractéristique MODY Db type 2 Transmission génétique Monogénique Autosomique dominant Polygénique (interaction gène-gène, gène-envt) Âge d’apparition Enfance, adolescence, jeune adulte 40-60 ans Pedigree Multi générationnel Rarement multi générationnel Pénétrance 80-95% Variable 10-40% Phénotype Mince Obèses Syndrome métabolique Absent Présent
- 9. MODY 14% Glucokinase 75% Facteurs de transcription 69% 3% 3% <1% <1% HNF1α HNF4α HNF-1β IPF-1 NeuroD1 11 % MODY x 80% au Japon
- 11. Glucokinase • exprimé a/n cellule beta foie et pancréas • Glucose → Glucose-6-phosphate • Étape limitante dans le métabolisme du glucose • Sensor du glucose • a/n foie – Rôle clé dans le stockage du glucose en glycogène
- 13. HNF-1α, HNF-4α, HNF 1β • Facteurs de transcription • Contrôlent l’expression des gènes dans les tissus où ils sont exprimés (foie, rein, pancréas et tissus génitaux) durant le dvpt embryonnaire et durant la vie adulte • Dans le pancréas: – Régulent l’expression du gène de l’insuline – -----------------------------des gènes impliqués dans le transport et le métabolisme du glucose
- 15. IPF-1 • Facteur de transcription • Régulateur dans la transcription du gène de l’insuline et de la somatostatine • Rôle central dans le développement du pancréas et dans l’expression d’autres gènes dans les îlots (glucokinase, IAPP GLUT-2)
- 17. NeuroD1 ou BETA2 • Neurogenic differentiation factor 1 • Requis pour le dvpt normal du pancréas • Facteur de transcription qui active la transcription du gène de l’insuline
- 18. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
- 20. MODY 2 • Décrit initialement dans une famille française en 1992 • 130 mutations glucokinase décrites sur chromosome 7 • Pancréas – Hyperglycémie 2aire à une diminution de la sensibilité des cellules beta au glucose – Sécrétion insuline diminuée de 60% • Foie – Défaut de synthèse du glycogène en PC de 30-60% – Augmentation de la néoglucogénèse hépatique
- 21. MODY 2 • Mutations hétérozygotes – glycémie à jeûn élevée: 6.1-8.0 mmol/L dès la naissance – 2% ont besoin d’insuline – Pas de complications 2aires au diabète – TX: diète – Souvent découvert lors du screening de Diabète de grossesse – BB 50% chances d’avoir allèle muté avec sensing anormal au glucose • Si allèle N: risque de macrosomie • Si allèle muté: BB avec poids en moyenne de 500 g inférieur re: défaut de insuline fœtale • Tx DG dépend de croissance du foetus
- 22. MODY 2 • Mutation homozygote – Diabète néonatal – Insulinorequérant – Bb de petit poids
- 23. Avec un challenge suffisant de glucose, les cellules Beta sont capables de sécréter insuline 25%
- 26. MODY 2 • Évolution naturelle n’entraîne pas d’hyperglycémie sévère… • Pourquoi? – Mécansimes d’adaptation dans le pancréas – Surexpression de l’allèle normal de la glucokinase p/r allèle muté
- 27. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
- 29. MODY 1 et 3 • HNF 4α régule l’expression de HNF 1α • MODY 1 et 3 très similaires • Forme légère de diabète • IFG mais surtout hyperglycémie post-prandiale (> que MODY 2) • Altération de la fonction de la cellule beta plus qu’un défaut de sensibilité à l’insuline • Situation se détériore avec le temps • Besoin d’HGO ou insuline avec le temps (30-40% pts) • Développent les complications
- 30. MODY 1 • 74 membres d’une famille – couple allemand ayant immigré aux États-unis en 1861 • HNF 4α sur chromosome 20 – récepteur nucléaire orphelin • Mutations rares • Sécrétion d’insuline induite par hyperglycémie diminue de 1-4% par année • Altération de la réponse aux hypoglycémies (atteinte des cellules alpha, et sécrétion peptides pancréatiques) • Métabolisme lipides – 50% diminution des TG – 25% diminution de ApoAII et CIII et Lp(a)
- 31. MODY 3 • HNF 1α sur chromosome 12 • La cause la plus fréquente de MODY • > 120 mutations décrites • Toutes les races et ethnies • Associé au diabète de type 2 chez les Oji-Cree (nord Ontario et Manitoba) • Pas d’insulinorésistance • Réponse exagérée aux sulfonylurés au début de la maladie • Diminution de la réabsorption rénale de glucose et glycosurie re: HNF-1 exprimé a/n tubule proximal – Si homozygotes: Fanconi-like • Dvpent les complications micro et macro vasculaires du DB
- 33. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
- 35. MODY 4 • Mutation IPF-1 sur chromosome 13 • Mutations rares • Une seule famille étudiée • Mutation hétérozygote – MODY apparition vers 35 ans • Si mutation homozygote – Agénésie complète du pancréas – Cas index: Db néonatal, insuffisance pancréatique exocrine • Tx: HGO puis insuline
- 36. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
- 38. MODY 5 • HNF-1β décrit chez une famille japonaise • Mutation rare – 8 nouvelles mutations dont 5 de type missense Ann Intern Med 2004; 140:510-517 • Diabète = la manifestation la moins fréquente de la mutation • Kystes rénaux chez > 75% des cas – Apparaissent avant le diabète • Anomalies génitales – 30% cas – 2/4 femmes décrites: aplasie vagin et utérus rudimentaire – 1 femme utérus bicorné • Tx : insuline
- 39. MODY 1 HNF-4α MODY 2 Glucokinase MODY 3 HNF-1α MODY 4 IPF-1 MODY 5 HNF-1β MODY 6 NeuroD1 ou BETA 2
- 41. MODY 6 • Neuro D1 (BETA 2) • 2 familles • Japon • Diabète • Tx : insuline
- 43. ↓HNF-4α ↓HNF-1α ↓ IPF-1 ↓HNF-1β + + + ↓ Fonction cellules Beta Phénotype pancréatique
- 44. Screening génétique • Si absence de mutation – Aucun test supplémentaire nécessaire • Si présence de mutation – Dépistage périodique – Selon la mutation, tx pour éviter complications • Si diabète de type 1 avec histoire familiale très importante, screening pourrait être utile
- 45. Pré-test • Quelle est la forme de MODY la plus fréquente? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4 5. MODY 5 6. MODY 6
- 46. • Le MODY est un Diabète de type II qui apparaît avant l’âge de 15 ans 1. V 2. F
- 47. • La mutation de la glucokinase est associée à quel MODY? 1. MODY 1 2. MODY 2 3. MODY 3 4. MODY 4
- 48. • Quel MODY peut être associé à des malformations a/n génital? 1. MODY 1 2. MODY 3 3. MODY 5 4. MODY 7
- 49. Bibliographie • International Textbook of diabetes mellitus 3rd edition volume 1 RA DeFronzo, E Ferrannini, H. Keen, P. Zimmet 2004 • Williams Textbook of Endocrinology tenth edition Larsen, Kronenberg, Melmed Polonsky, 2003 • Fajans et al. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diebetes of the young NEJM vol 345 no 13 p 972-978 • C Bellanné-Chantelot et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations Ann Intern Med.2004; 140:510-517. • Tsakiris et al. An underdiagnosed type of diabetes : The MODY sundromes. Pathophysiology, clinical presentation and renal disease progression Journal of Nephrology 2004;17:637-641.