MECANISME PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFECTION A VIH ET PERSPECTIVE THERAPEUTIQUE

MAHAZI A. William
PHYSIOPATHOLOGIE DE
L’INFECTION A VIH
Coordonnateur de AFIA NETWORK
Coach en développement personnel
Etudiant en premier Doctorat en Médecine à l’UNIGOM
08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK
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PHYSIOPATHOLOGIE DE
L’INFECTION A VIH
08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 2

Préface
 Dans l’infectiologie, il existe un ensemble des symptômes qui sont dus
à la déficience du système immunitaire,cette dernière étant causée
par un virus, on l’a baptisé le nom du SYNDROME DE
L’IMMUNODEFIECIENCE ACQUISE depuis 1986 et sa cause est connue
depuis 1981 par l’Institut Pasteur grâce au Prix Nobel Luc Montagnier.
 Depuis lors, la médecine actuelle n’est jamais parvenu à éradiquer
cette maladie monstrueuse sans compter les prouesses des chercheurs
à ce fait.
 Ainsi, dans ce module, nous allons expliquer le mécanisme par lequel,
l’agent en cause, le VIH, agit dans l’organisme pour aboutir à
l’éfondrement des lymphocytes T CD4+
MAHAZI William

REFERENCES
 Vinay KUMAR, Abul ABBAS et Jon ASTER; Robbins Basic
Pathology, 10ème Edition Canada, Elsevier , 2018, 910p
 James WHITE, et al; KAPLAN Medical, USMLE- Step 1 Lecture
Notes 2017, New York, KAPLAN Inc., 2017, 2714p
 Prof. Pierre YASSA, Cours d’Anatomie Pathologique Générale,
UNIGOM, Inédit, 2018-2019, 230p.
 Lee Goldman et Andrew Schäfer, Goldman’s Cecile Medecine,
New York, 20ème Edition, Elsevier; 2017; 3034p
 Kasper Hauser et Braunwald Longo; Harrison’s Principles of
Internal Medecine; 16ème Edition, Chicago, Medical Publishing
Edition, 2015, 2783p
 Anthony Mescher, Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas,
Washington,10ème Edition, MacGraw Hill, 2018, 556p

 L’histoire et source
 Seulement épidemiologie
 Naturellement immunisé
 Division cellulaire
 Particularité des prises en charge
 Action des integrases
 Syndrome inflammatoire de restoration immunitaire
 Prise en charge
 Pourquoi les maladies touchent les plus souvent les seropositifs
 Anti-proteases troubles la repartition lipidique

INTRODUCTION
 Le syndrome d'immunodéficience acquise, plus
connu sous son acronyme sida, est un ensemble
de symptômes consécutifs à la destruction de
cellules du système immunitaire par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH).
 Le sida est le dernier stade de l'infection au VIH,
lorsque l'immunodépression est sévère.
 Il conduit à la mort des suites de maladies
opportunistes.
 Une personne malade du sida est désignée par le
terme « sidéen » ou plus rarement « sidatique »

Trois voies de transmission du VIH ont
été observées :
 La voie sexuelle, qui est le principal moyen de contagion ;
 La voie sanguine : qui concerne particulièrement les
utilisateurs de drogues injectables et les professionnels de
la santé (jusqu'à la fin des années 1980, les transfusés, en
particulier les hémophiles, ont également été à risque,
voir affaire du sang contaminé) ;
 De la mère à l'enfant : qui peut survenir in utero dans les
dernières semaines de la grossesse, au moment de
l'accouchement et de l'allaitement.

INTRODUCTION
 La prévention, telle que l'usage du préservatif, constitue
de loin la meilleure option, car il n'existe actuellement
aucun vaccin permettant de se protéger du virus, et les
traitements antiviraux disponibles actuellement ne
permettent aucune guérison. Bien qu'ayant une certaine
efficacité, ils ne peuvent que stopper la prolifération du
VIH au sein de l'organisme et non l'éradiquer. De plus, ces
thérapeutiques, coûteuses, ne sont facilement accessibles
que dans les pays développés qui peuvent assurer la
charge financière ; dans les pays en développement, plus
de 95 % des patients ne bénéficient aujourd'hui d'aucun
traitement efficace.

LE SYNDROME DE L’IMMUNODEFICIENCE
ACQUISE
Le sida est une maladie causée par le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH) rétrovirus. Il se
caractérise par une profonde immunosuppression
conduisant à des troubles opportunistes :
 infections,
 néoplasmes secondaires et
 manifestations neurologiques.

Bien que le sida ait été reconnu pour la première fois
comme une entité distincte dans les années 1980, il est
devenu l’une des maladies les plus dévastatrices de
l’histoire. Sur les 36 millions de personnes infectées par
le VIH dans le monde, environ 70% se trouvent en
Afrique et 20% en Asie. Plus de 25 millions de décès sont
imputables au VIH / sida, avec 1 à 2 millions de décès
par an. Des médicaments antirétroviraux efficaces ont
été mis au point, mais l’infection continue de se
propager dans des régions du monde où ces traitements
ne sont pas largement disponibles et, dans certains pays
africains, plus de 30% de la population est infectée par
le VIH. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 10

 Malgré les progrès remarquables réalisés dans le
traitement médicamenteux du SIDA, la guérison est
encore un objectif lointain. L’avènement de ces
médicaments soulève également sa propre préoccupation
tragique; comme davantage de personnes vivent avec le
VIH, le risque de propagation de l’infection augmentera si
la vigilance est relâchée.
 L'énorme fardeau médical et social du SIDA a entraîné une
explosion des recherches visant à comprendre ce fléau
moderne et sa capacité remarquable à paralyser les
défenses de l'hôte. La littérature sur le VIH/SIDA est
vaste.
 Nous résumons ici les données actuellement disponibles
sur l’épidémiologie, la pathogenèse et les caractéristiques
cliniques de l’infection à VIH.
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Épidémiologie
Des études épidémiologiques menées aux États-Unis ont
permis d'identifier cinq groupes d'adultes présentant un
risque élevé de développer le sida.
 Les hommes homosexuels ou bisexuels constituent le
groupe le plus important, représentant environ 50% des
cas signalés. Cela inclut environ 5% des toxicomanes par
voie intraveineuse.
 Les contacts hétérosexuels de membres d'autres groupes à
haut risque constituaient environ 20% des infections entre
2001 et 2004. En Afrique et en Asie, il s'agit de loin du
groupe le plus important de patients présentant de
nouvelles infections, dont la plupart se produisent chez
les femmes infectées par le virus des partenaires
masculins.

Épidémiologie
 Les toxicomanes par voie intraveineuse sans
antécédents d’homosexualité représentaient
environ 20% des personnes infectées et 9% des
nouveaux cas en 2009.
 Les hémophiles survivants, en particulier ceux qui
ont reçu de grandes quantités de concentrés en
facteur VIII ou facteur IX avant 1985,
représentent environ 0,5% de tous les cas.

Épidémiologie
 Autres receveurs de sang total ou de composants infectés
par le VIH (par exemple: plaquettes, plasma) représentent
environ 1% des patients.
 Infection à VIH du nouveau-né: Près de 2% de tous les cas
de sida surviennent dans cette population pédiatrique. La
grande majorité contracte l'infection par la transmission
du virus de la mère à l'enfant (voir plus loin).
 Dans environ 5% des cas, les facteurs de risque ne peuvent
être déterminés.

Il ressort clairement de ce qui précède que la
transmission du VIH se produit dans des
conditions facilitant l’échange de sang ou de
liquides organiques contenant le virus ou les
cellules infectées par le virus. Les trois
principales voies de transmission sont :
 le contact sexuel,
 l'inoculation parentérale et
 le passage du virus d'une mère infectée à
son nouveau-né.
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 Le virus est transporté dans le sperme et pénètre dans le
corps du destinataire par abrasions de la muqueuse
rectale ou orale ou par contact direct avec des cellules de
la muqueuse.
 Une transmission parentérale du VIH s'est produite chez
des drogués par voie intraveineuse, des hémophiles ayant
reçu des concentrés de facteur VIII et de facteur IX
contaminés et d'autres receveurs de produits sanguins
contaminés. Aux États-Unis, à l'heure actuelle, la
transmission parentérale n'est courante que chez les
toxicomanes par voie intraveineuse. La transmission se
produit par le partage d'aiguilles, de seringues et d'autres
accessoires contaminés par du sang contenant du VIH.

La propagation virale se produit de deux
manières:
 l'inoculation directe dans les vaisseaux sanguins rompus
par un traumatisme et
 l'infection de cellules dendritiques ou de cellules CD4 +
dans la muqueuse.
La transmission sexuelle du VIH est renforcée par la
coexistence de maladies sexuellement transmissibles, en
particulier celles associées à une ulcération génitale.

La transmission du VIH par transfusion de sang ou de produits
sanguins, tels que les facteurs VIII et IX lyophilisés concentrés, a
été pratiquement éliminé par des mesures de santé publique,
notamment le dépistage des anticorps anti-VIH dans le sang et le
plasma donnés, les critères de pureté rigoureux applicables aux
préparations de facteur VIII et de facteur IX et le dépistage des
donneurs sur la base des antécédents.
Un risque extrêmement faible de contracter le SIDA par transfusion
de sang séronégatif persiste, car un individu récemment infecté
peut être séronégatif. Actuellement, ce risque est estimé à 1 sur
plus de 2 millions d'unités de sang transfusé.

Comme évoqué précédemment, la
transmission mère-enfant est la principale
cause du SIDA pédiatrique.
Les mères infectées peuvent transmettre l'infection
à leur progéniture par trois voies:
1. in utero par propagation transplacentaire;
2. pendant l'accouchement par un canal de
naissance infecté; et
3. après la naissance par ingestion de lait maternel.
Parmi ceux-ci, la transmission pendant la naissance
(intrapartum) et dans la période qui suit
(peripartum) est considérée comme le mode le plus
courant aux États-Unis.
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Les taux de transmission signalés varient de 7% à 49% dans
différentes parties du monde. Un risque plus élevé de
transmission est associé à une charge virale élevée chez la
mère, à un faible nombre de lymphocytes T CD4 + et à une
chorioamnionite.
Heureusement, la thérapie antirétrovirale administrée aux
femmes enceintes infectées aux États-Unis a pratiquement
éliminé la transmission mère-enfant, mais celle-ci reste une
source majeure d'infection dans les zones où ces traitements
ne sont pas disponibles.
Le grand public et les professionnels de la santé s'inquiètent
de la propagation de l'infection par le VIH en dehors des
groupes à haut risque. Des études approfondies indiquent
que l’infection à VIH ne peut pas être transmise par des
contacts personnels occasionnels à la maison, sur le lieu de
travail ou à l’école.
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La propagation par les piqûres d'insectes est pratiquement
impossible. En ce qui concerne la transmission de l’infection
par le VIH aux travailleurs de la santé, le risque est
extrêmement faible, mais certain. Une séroconversion a été
documentée après une blessure accidentelle par piqûre
d'aiguille ou l'exposition d'une peau non intacte à du sang
infecté lors d'accidents de laboratoire.
Après un accident de piqûre d'aiguille, le risque de
séroconversion serait d'environ 0,3%, et un traitement
antirétroviral administré dans les 24 à 48 heures suivant une
piqûre d'aiguille peut considérablement réduire le risque
d'infection. En comparaison, environ 30% des personnes
exposées accidentellement à du sang infecté par l'hépatite B
deviennent séropositives.

Propriétés du VIH
Le VIH est un rétrovirus humain non transformant
appartenant à la famille des lentivirus.
Sont inclus dans ce groupe :
 le virus de l’immunodéficience féline,
 le virus de l’immunodéficience simienne,
 le virus Visna du mouton,
 le virus de l’immunodéficience bovine et
 le virus de l’anémie infectieuse équine.

Deux formes de VIH génétiquement
différentes mais liées, appelées VIH-1 et
VIH-2, ont été isolées chez des patients.
Le VIH-1 est le type le plus couramment associé au sida aux
États-Unis, en Europe et en Afrique centrale, alors que le
VIH-2 provoque une maladie similaire principalement en
Afrique de l'Ouest et en Inde. La discussion qui a suivi
concerne principalement le VIH-1, mais s’applique
également au VIH-2.

La structure du VIH est semblable à la plupart des
rétrovirus, le virion VIH-1 est sphérique et contient
un noyau dense en électrons, en forme de cône,
entouré d'une enveloppe lipidique dérivée de la
membrane de la cellule hôte (Fig. 1.1).

Figure 1.1 : la structure du virus de l'immunodéficience humaine
(VIH-1) virion. La particule virale est recouverte d'une bicouche
lipidique dérivée de la cellule hôte et parsemée de glycoprotéines
virales gp41 et gp120

Le noyau viral contient :
 la principale protéine p24 de la capside;
 la protéine de nucléocapside p7 / p9;
 deux copies d'ARN génomique viral; et les trois
enzymes virales (protéase, transcriptase inverse
et intégrase).
 p24 est l'antigène viral le plus abondant et est
l'antigène détecté par un test largement utilisé
pour diagnostiquer une infection par le VIH.

Le noyau viral contient
 Le noyau viral est entouré d'une protéine matricielle
appelée p17, située sous l'enveloppe du virion.
 Deux glycoprotéines virales, la gp120 et la gp41, sont
essentielles à l’infection par le VIH des cellules.
 Le génome de l'ARN du VIH-1 contient les gènes gag, pol
et env, typiques des rétrovirus.
 Les produits des gènes gag et pol sont de grosses protéines
précurseurs qui sont clivées par la protéase virale pour
donner les protéines matures.
 Outre ces trois gènes rétroviraux standard, le VIH contient
plusieurs gènes accessoires, notamment tat, rev, vif, nef,
vpr et vpu, qui régulent la synthèse et l’assemblage des
particules virales infectieuses et la pathogénicité du virus.
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L'analyse moléculaire de différents isolats de VIH-1 a révélé une
variabilité considérable dans certaines parties du génome viral,
principalement au sein de séquences codant pour des régions
particulières des glycoprotéines de l'enveloppe.
Comme la réponse en anticorps contre le VIH-1 est dirigée contre
son enveloppe, cette variabilité pose des problèmes pour le
développement d'un vaccin à antigène unique.
Sur la base de la variation génétique, le VIH-1 peut être divisé en
trois sous-groupes; désignés par M (majeur), O (aberrant) et N
(n’est ni M ni O).
Les virus du groupe M sont la forme la plus répandue dans le
monde et sont ensuite divisés en plusieurs sous-types, ou clades,
désignés A à K.

Différents sous-types diffèrent par leur distribution
géographique; par exemple, le sous-type B est la forme la
plus commune en Europe occidentale et aux États-Unis, alors
que le sous-type E est le clade le plus commun en Thaïlande.
Actuellement, le clade C est le clade à la propagation la plus
rapide au monde, étant présent en Inde, en Éthiopie et en
Afrique australe.

Pathogenèse de l'infection à VIH et du
sida
Alors que le VIH peut infecter de nombreux tissus, la
principale cible de l’infection par le VIH est le système
immunitaire.
Les effets de l'infection à VIH sur chacun de ces deux
systèmes sont discutés séparément.

Nous décrivons d’abord les mécanismes impliqués dans
l’entrée virale dans les cellules T et les macrophages; et
dans le cycle de réplication du virus dans les cellules qui suit
une analyse plus détaillée de l’interaction entre le VIH et
ses cibles cellulaires.
Le déficit immunitaire profond, touchant principalement les
cellules de l'immunité, est la marque du SIDA. Ceci résulte
principalement de l'infection et de la perte de cellules T CD4
+, ainsi que de la fonction altérée des cellules T auxiliaires
survivantes et d'autres cellules immunitaires.

RAPPEL SUR LA STRUCTURE DE LA MEMBRANE
PLASMIQUE D’UNE CELLULE TYPE
Les membranes limitantes qui enveloppent toutes
les cellules eucaryotes sont constituées :
 des phospholipides,
 de cholestérol,
 des protéines et
 des chaînes oligosaccharidiques liées de manière
covalente à des molécules des phospholipides et
des protéines.

FONCTIONS
La membrane plasmique (membrane cellulaire) agit
comme:
o une barrière sélective régulant le passage des
matériaux dans et hors de la cellule et facilitant le
transport de molecules spécifiques.
o Un role important de la membrane cellulaire est de
maintenir constante la teneur en ions du cytoplasme,
qui diffère de celle du fluide extracellulaire.
o Elle exerce également un certain nombre de fonctions
spécifiques de reconnaissance et de signalisation, jouant
un role clé dans les interactions de la cellule avec son
environnement.
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DIMENSIONS
 La membrane plasmique a une épaisseur de 7,5 à
10 nm et n’est par consequent visibles qu'au
microscope électronique.
 La ligne entre les cellules adjacentes, parfois vu
faiblement avec le microscope optique, est
formée par des proteines membranaires
plasmatiques plus un matériau extracellulaire, qui
ensemble peuvent atteindre une dimension visible
par microscopie optique. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 34

1. LES PHOSPHOLIPIDES
Les phospholipides membranaires sont
amphipathiques.
a. Constitution:
Ils sont constitués
- de deux acides gras à longue chaîne non polaires
(hydrophobes ou hydrofuges)
- liés à une tête polaire chargée (hydrophile ou
absorbant l'eau) qui porte un groupe phosphate.

1. LES PHOSPHOLIPIDES
b. Caracteristiques:
Les phospholipides sont plus stables lorsqu'ils sont
organisés en une double couche (bicouche) avec les
chaînes d'acides gras hydrophobes dirigés vers le
milieu loin de l'eau et les groupes de tête polaires
hydrophiles face à l'eau.
Les molecules du cholestérol, un lipide de stérol,
insèrent à des densités variables parmi les acides
gras de phospholipides étroitement serrés, limitant
leur mouvement, et modulant la fluidité et le
mouvement de tous les composants membranaires.

 Les phospholipides dans chaque moitié de la bicouche sont
différents. Par exemple, dans les membranes bien
étudiées des globules rouges, la phosphatidylcholine et la
sphingomyéline sont plus abondantes dans la moitié
externe, alors que la phosphatidylsérine et la
phosphatidyléthanolamine sont plus concentrées dans la
couche interne.
 Certains des lipides externes, connus sous le nom de
glycolipides, comprennent des chaînes d'oligosaccharides
qui s'étendent vers l'extérieur de la surface cellulaire et
contribuent à un revêtement de surface cellulaire délicat
appelé le glycocalyx.

 Avec le microscope électronique à
transmission (TEM ou MET), la membrane
cellulaire – et toutes les autres membranes
organelles - peut présenter un aspect
trilaminaire après fixation dans le
tétroxyde d'osmium;
 l'osmium liant les têtes polaires des
phospholipides, les chaînes de sucre
externes, et les protéines membranaires
associées produit les deux lignes externes
sombres entourant la bande de lumière des
acides gras sans osmium.

2. LES PROTEINES
a. Constitution
Les protéines sont des constituants majeurs des
membranes (~ 50% en poids dans la membrane
plasmique).
 Les proteins intégrales sont directement
incorporées dans la bicouche lipidique elle-
même,
 tandis que les proteins périphériques présentent
une association plus lâche avec l'une des deux
surfaces de la membrane, en particulier
l'intérieur.

b. Caractéristiques:
 Les protéines périphériques faiblement liées
peuvent être facilement extraites des membranes
cellulaires avec des solutions salines, tandis que
les protéines integrales peuvent être extraites
uniquement en utilisant des détergents pour
perturber les lipides. Les chaînes polypeptidiques
de nombreuses proteines intégrales traversent la
membrane plusieurs fois, d'un côté à l'autre, et
sont par conséquent appelées proteines
transmembranaires à passages multiples.08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 43

b. Caractéristiques:
 L'intégration des proteines dans la bicouche lipidique est
principalement le résultat d'interactions hydrophobes
entre les lipides et les acides aminés non polaires présents
sur la region externe des protéines.
 Des études au microscope électronique par congelation
(fracture des membranes) montrent que des parties de
nombreuses proteines intégrales font saillie de la surface
de la membrane externe ou interne.
 Comme ceux des glycolipides, les fragments hydrates de
carbone des glycoprotéines se projettent de la surface
externe de la membrane plasmique et contribuent au
glycocalyx.

 Ce sont des composants importants des protéines agissant
comme récepteurs, qui participent à des interactions
importantes telles que l'adhésion cellulaire, la reconnaissance
cellulaire et la réponse aux hormones protéiques.
 Comme pour les lipides, la distribution des polypeptides
membranaires est différente dans les deux surfaces des
membranes cellulaires. Par conséquent, toutes les membranes
de la cellule sont asymétriques. Des études avec des proteines
membranaires marquées de cellules cultivées révèlent que de
nombreuses protéines de ce type ne sont pas liées rigidement en
place et sont capables de se déplacer latéralement.
 De telles observations ainsi que des données issues d'études
biochimiques, microscopiques électroniques et autres ont
montré que les proteines membranaires comprennent une
mosaïque mobile dans la bicouche lipidique fluide, le modèle de
mosaïque fluide bien établi pour la structure membranaire.

 Cependant, contrairement aux lipides, de nombreuses protéines
membranaires sont restreintes dans leur diffusion latérale par
attachement aux composants du cytosquelette. Dans la plupart
des cellules épithéliales, des jonctions serrées entre les cellules
limitent également la diffusion latérale des proteines
transmembranaires non attachées et des lipides de la couche
externe, produisant des domaines membranaires spécifiques.
 Les proteines membranaires fonctionnant comme des
composants de grands complexes enzymatiques sont également
moins mobiles, en particulier celles impliquées dans la
transduction de signaux provenant de l'extérieur de la cellule.
 Ces complexes protéiques sont situés dans des patchs
membranaires spécialisés appelés radeaux lipidiques ayant des
concentrations plus élevées de cholestérol et d'acides gras
saturés qui réduisent la fluidité des lipides.

Cycle de vie du VIH
Le cycle de vie du VIH comprend :
a. l’infection de cellules,
b. l’intégration du provirus dans le génome de la
cellule hôte,
c. l’activation de la réplication virale,
d. ainsi que la production et la libération de virus
infectieux (Fig. 1.2).
Les molécules et les mécanismes de chacune de ces
étapes sont bien compris en détail.

Fig. 1.2: le cycle de vie du VIH

Infection des cellules par le VIH
 Le VIH infecte les cellules en utilisant la molécule CD4 comme
récepteur et divers récepteurs de chimiokines comme corécepteurs
(voir Fig. 1.3).
 La liaison de gp120 du VIH au CD4 est essentielle pour l’infection et
explique le tropisme du virus pour les lymphocytes T CD4 + et pour les
monocytes / macrophages CD4 + et les PDC. Cependant, la liaison à
CD4 n'est pas suffisante pour l'infection, car la gp120 du VIH doit
également se lier à d'autres molécules de surface cellulaire
(corécepteurs) pour pouvoir pénétrer dans la cellule. Les récepteurs
de chimiokines, en particulier CCR5 et CXCR4, remplissent ce rôle.
 Les isolats du VIH peuvent être distingués par l'utilisation de ces
corécepteurs: les souches R5 utilisent les souches CCR5, X4, CXCR4 et
certaines souches (R5X4) sont duales.
 Les souches R5 infectent préférentiellement les cellules de la lignée
monocyte / macrophage et sont donc appelées M-tropiques, alors que
les souches X4 sont des cellules T-tropiques, infectant
préférentiellement les cellules T, mais ces distinctions ne sont pas
absolues.

Fig.1.3.Méchanisme de l’infection à VIH

Les polymorphismes du gène codant pour CCR5 sont associés à une
sensibilité altérée à l’infection par le VIH. Environ 1% des Américains
blancs héritent de deux copies mutées du gène CCR5 et sont résistants
aux isolats de VIH R5. Environ 20% des individus sont hétérozygotes pour
cet allèle protecteur CCR5; ces personnes ne sont pas protégées contre
le SIDA, mais l'apparition de leur maladie après l'infection est retardée.
Seuls des homozygotes rares pour la mutation ont été trouvés dans des
populations africaines et asiatiques orientales.
Les détails moléculaires de la poignée de main mortelle entre les
glycoprotéines du VIH et leurs récepteurs à la surface des cellules ont
été élucidés. L'enveloppe du VIH contient deux glycoprotéines associées
de manière non covalente, la gp120 de surface et la protéine
transmembranaire gp41.
L'étape initiale de l'infection est la liaison de la glycoprotéine
d'enveloppe de la gp120 aux molécules de CD4, ce qui entraîne un
changement de conformation qui crée un nouveau site de
reconnaissance sur la gp120 pour les corécepteurs CCR5 ou CXCR4.

 La liaison aux corécepteurs induit des changements
conformationnels dans la gp41 qui expose une région
hydrophobe appelée peptide de fusion à la pointe de la
gp41.
 Ce peptide s'insère dans la membrane cellulaire des
cellules cibles (par exemple des cellules T ou des
macrophages), conduisant à la fusion du virus avec la
cellule hôte. Après la fusion, le noyau du virus contenant
le génome du VIH entre dans le cytoplasme de la cellule.

Réplication virale
 Une fois internalisé, le génome à ARN du virus subit une
transcription inverse menant à la synthèse d'ADN complémentaire à
double marquage (ADNc; ADN proviral) (voir Fig. 1.2). Dans les
cellules T au repos, l'ADNc du VIH peut rester dans le cytoplasme
sous une forme épisomique linéaire. .
 Dans les cellules T en division, l'ADNc se circularise, entre dans le
noyau et est ensuite intégré dans le génome de l'hôte. Après
l'intégration, le provirus peut rester silencieux pendant des mois ou
des années, une forme d'infection latente. Alternativement, l'ADN
proviral peut être transcrit, conduisant à l'expression des protéines
virales nécessaires à la formation de particules virales complètes.
 Le VIH infecte les cellules de mémoire et les cellules T activées,
mais ne parvient pas à infecter de manière productive les cellules T
naïves (au repos).

 Achèvement du cycle de vie viral chez les personnes infectées de
manière latente cellules ne survient qu’après l’activation des
cellules, et dans le cas de l'activation du virus entraîne la mort de la
plupart des cellules T CD4 + cellules infectées.
 L'activation des cellules T par des antigènes ou des cytokines régule
à la hausse plusieurs facteurs de transcription, y compris le NF-KB,
qui passe du cytosol au noyau. Dans le noyau, NF-KB se lie à des
séquences régulatrices de plusieurs gènes, y compris des gènes de
cytokines et d'autres médiateurs immunitaires, favorisant leur
transcription. .
 Les séquences répétées à long terminal qui bordent le génome du
VIH contiennent également des sites de liaison à NF-KB, de sorte que
la liaison du facteur de transcription active l'expression du gène
viral. Imaginez maintenant une cellule CD4 + infectée de manière
latente qui rencontre un antigène de l'environnement.

 L'induction de NF-KB dans une telle cellule (une réponse physiologique)
active la transcription de l'ADN proviral du VIH (un résultat pathologique) et
conduit finalement à la production de virions et à la mort cellulaire.
 En outre, le TNF et d'autres cytokines produites par des macrophages
activés stimulent également l'activité de NF-κB et conduisent ainsi à la
production d'ARN du VIH. .
 Ainsi, il semble que le VIH se développe lorsque les cellules T et les
macrophages de l'hôte sont activés physiologiquement, ce qui peut être
décrit comme une «subversion de l'intérieur». »
 Une telle activation in vivo peut résulter d'une stimulation antigénique par
le VIH lui-même ou par d'autres microorganismes infectants. Les personnes
séropositives présentent un risque accru d'infections récurrentes, ce qui
entraîne une activation accrue des lymphocytes et la production de
cytokines pro-inflammatoires. Celles-ci, à leur tour, stimulent davantage la
production de VIH, la perte de cellules T CD4 + supplémentaires et
davantage d'infections. Ainsi, il est facile de voir comment l’infection par le
VIH crée un cercle vicieux qui aboutit à une destruction inexorable du
système immunitaire.

Mécanisme d'épuisement des lymphocytes T
dans l'infection à VIH
 La perte de cellules T CD4 + est principalement causée par le cytopathogène
direct effets du virus en cours de réplication. Chez les individus infectés,
environ 100 milliards de nouvelles particules virales sont produites et 1 à 2
milliards de cellules T CD4 + meurent chaque jour.
 La mort de ces cellules est une cause majeure de l'immunodéficience des
cellules T implacable, et finalement profonde. Jusqu'à un certain point, le
système immunitaire peut remplacer les cellules T mourantes, mais à mesure
que la maladie progresse, le renouvellement des cellules T CD4 + ne peut pas
suivre leur perte.
 Parmi les mécanismes possibles par lesquels le virus tue directement les cellules
infectées, on peut citer une augmentation de la perméabilité de la membrane
plasmique associée au bourgeonnement des particules virales et des anomalies
de la synthèse protéique résultant de l’interférence de protéines virales
impliquées dans la réplication virale.
 Outre la destruction directe des cellules par le virus, d’autres mécanismes
peuvent contribuer à la perte ou fonctionnelle altération des cellules T.08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 57

 Ceux-ci inclus:
 Activation chronique de cellules non infectées, répondant au VIH même ou à des
infections courantes chez les personnes atteintes du SIDA, conduisant à l'apoptose
de ces cellules.
 Infection par le VIH de cellules dans les organes lymphoïdes (rate, ganglions
lymphatiques, amygdales) entraînant la destruction progressive de l'architecture et
de la composition cellulaire des tissus lymphoïdes.
 Fusion de cellules infectées et non infectées, entraînant la formation de syncytia
(cellules géantes). En culture tissulaire, la gp120 exprimée sur les cellules infectées
de manière productive se lie aux molécules de CD4 sur les lymphocytes T non
infectés, suivie de la fusion cellulaire. Les cellules fusionnées meurent
généralement en quelques heures.
 Défauts qualitatifs dans la fonction des cellules T. Même chez des individus
asymptomatiques infectés par le VIH, des anomalies ont été rapportées, notamment
une réduction de la prolifération des cellules T induite par l’antigène, une
diminution des réponses de type TH1 par rapport au type TH2, des anomalies de la
signalisation intracellulaire, et bien d’autres encore. La perte de réponses TH1
entraîne une déficience profonde de l'immunité à médiation cellulaire.

 Il y a aussi une perte sélective du sous-ensemble de mémoire des
lymphocytes T auxiliaires CD4 + au début de l'évolution de la
maladie, ce qui explique les faibles réponses de rappel aux antigènes
précédemment rencontrés.
 L’infection chronique ou latente des lymphocytes T est une
caractéristique importante de l’infection par le VIH.
 Le provirus intégré, sans expression de gène viral (infection latente),
peut persister dans les cellules pendant des mois, voire des années.
 Même avec un traitement antiviral puissant, qui stérilise
pratiquement le sang périphérique, le virus latent se cache dans les
cellules CD4 + (cellules T et macrophages) dans les ganglions
lymphatiques.
 Selon certaines estimations, 0,05% des cellules T CD4 + dans les
ganglions lymphatiques sont infectés de manière latente.
 Étant donné que la plupart de ces cellules T CD4 + sont des cellules
mémoire, elles ont une longue durée de vie, allant de quelques mois
à plusieurs années, et constituent donc un réservoir persistant de
virus.

Infection par le VIH de cellules
immunitaires non-T
 Outre l'infection et la perte de cellules T CD4 +, l'infection des macrophages et des CD
est également importante dans la pathogénie de l'infection par le VIH.
 Les macrophages Comme les cellules T, la plupart des macrophages infectés par le VIH
se trouvent dans les tissus et dans certains tissus, tels que les poumons et le cerveau,
10 à 50% des macrophages sont infectés.
 Bien que la division cellulaire soit nécessaire à l'entrée nucléaire et à la réplication
de la plupart des rétrovirus, le VIH-1 peut infecter et se multiplier dans des
macrophages non diviseurs à différenciation terminale, pouvant contenir un grand
nombre de particules virales.
 Bien que les macrophages permettent la réplication virale, ils sont plutôt résistants
aux effets cytopathiques du VIH, contrairement aux cellules T CD4 +
 . Ainsi, les macrophages peuvent être des réservoirs d'infection et, aux stades avancés
de l'infection par le VIH, lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 + diminue
considérablement, les macrophages peuvent constituer un site important de
réplication virale continue. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 60

Cellules dendritiques.
 Les CD des muqueuses peuvent être infectés par le virus et
être transportés dans les ganglions lymphatiques
régionaux, où le virus est transmis aux lymphocytes T CD4
+.
 Les CD folliculaires dans les centres germinaux des
ganglions lymphatiques sont également des réservoirs
potentiels du VIH.
 Bien que certains PED folliculaires soient susceptibles
d’être infectés par le VIH, la plupart des particules virales
se retrouvent à la surface de leurs processus dendritiques.

Fonction des cellules B dans l’infection à
VIH.
 Bien que les cellules B ne puissent pas être infectées
par le VIH, elles peuvent présenter de profondes
anomalies.
 Paradoxalement, il existe une activation spontanée
des cellules B et une hypergammaglobulinémie en
association avec une incapacité à générer des
réponses anticorps aux antigènes nouvellement
rencontrés.
 Les réponses anticorps défectueuses peuvent être
dues à un manque d'aide des lymphocytes T ainsi qu'à
des défauts acquis dans les lymphocytes B.

Pathogenèse de l'implication du système
nerveux central
 Comme le système lymphoïde, le système nerveux est une cible de l’infection
par le VIH.
 Les macrophages et les microglies, cellules du système nerveux central
appartenant à la lignée des macrophages, sont les types de cellules
prédominants du cerveau infectés par le VIH.
 On pense que le VIH est transporté dans le cerveau par des monocytes infectés.
De ce fait, les isolements du cerveau à partir du VIH sont presque
exclusivement du M-tropic.
 Le mécanisme des lésions cérébrales induites par le VIH reste toutefois obscur.
Comme les neurones ne sont pas infectés et que l'ampleur des modifications
neuropathologiques est souvent inférieure à la gravité des symptômes
neurologiques, la plupart des cliniciens pensent que le déficit neurologique est
provoqué indirectement par des produits viraux et par des facteurs solubles
produits par des microglies infectées, telles que cytokines IL-1, TNF et IL-6.08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 63

RÉSUMÉ
CYCLE DE VIE DU VIRUS DE L’IMMUNODEFICIENCE
HUMAINE ET LA PATHOGENÈSE DU SIDA
 Entrée du virus dans les cellules: nécessite CD4 et des corécepteurs,
récepteurs des chimiokines; implique la liaison de la gp120 virale et la
fusion avec la cellule médiée par la protéine gp41 virale; principales
cibles cellulaires: lymphocytes T auxiliaires CD4 +, macrophages, DC
 réplication virale: intégration du génome du provirus dans l'ADN de la
cellule hôte; déclenchement de l'expression des gènes viraux par des
stimuli activant les cellules infectées (par exemple, microbes
infectieux, cytokines produites au cours d'une réponse immunitaire
normale)
 Progression de l’infection: infection aiguë des cellules T muqueuses et
DCs, virémie avec dissémination du virus; infection latente des cellules
dans le tissu lymphoïde; poursuite de la réplication virale et perte
progressive de lymphocytes T CD4 + 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 64

Mécanismes d'immunodéficience:
 Perte de cellules T CD4 +: mort des cellules T au cours
de la réplication virale et du bourgeonnement
(semblable à d'autres infections cytopathiques);
l'apoptose résultant d'une stimulation chronique;
diminution de la production thymique; défauts
fonctionnels
 Fonctions macrophages et DC défectueuses
 Destruction de l'architecture des tissus lymphoïdes
(tardive)

Histoire naturelle et évolution de
l'infection à VIH
La maladie à VIH commence par une
infection aiguë, qui n'est que
partiellement contrôlée par la réponse
immunitaire de l'hôte, et progresse
vers une infection progressive
chronique des tissus lymphoïdes
périphériques.

Phase aigüe.
 Le virus pénètre généralement par les surfaces muqueuses et l'infection aiguë
(précoce) est caractérisée par l'infection des lymphocytes T CD4 + à mémoire (qui
expriment CCR5) dans les tissus lymphoïdes muqueux et par la mort de nombreuses
de ces cellules infectées.
 Étant donné que les tissus muqueux constituent le plus grand réservoir de
lymphocytes T dans le corps et un site majeur de résidence des lymphocytes T
mémoire, cette perte locale entraîne un appauvrissement considérable en
lymphocytes.
 A ce stade, peu de cellules infectées sont détectables dans le sang et dans d'autres
tissus.
 L’infection muqueuse est suivie de la dissémination du virus et du développement
de maladies et des réponses immunitaires chez l’hôte.
 Les CD dans les épithéliums des sites d'entrée du virus capturent le virus puis
migrent dans les ganglions lymphatiques.
 Une fois dans les tissus lymphoïdes, les CD transmettent le VIH aux cellules T CD4 +
par contact direct cellule par cellule.
 Quelques jours après la première exposition au VIH, la réplication virale peut être
détectée dans les ganglions lymphatiques.
 Cette réplication conduit à une virémie, au cours de laquelle de nombreuses
particules de VIH sont présentes dans le sang du patient.

 Le virus se dissémine dans tout le corps et infecte les cellules T auxiliaires,
les macrophages et les CD dans les tissus lymphoïdes périphériques.
 Dans les 3 à 6 semaines suivant l'infection initiale, 40 à 90% des personnes
infectées développent un syndrome aigu d'infection par le VIH, qui est
déclenché par la propagation initiale du virus et par la réponse de l'hôte.
 Cette phase est associée à une maladie aiguë auto-limitée avec des
symptômes non spécifiques, notamment un mal de gorge, des myalgies, de
la fièvre, une perte de poids et de la fatigue, ressemblant à un syndrome de
flulike.
 Des éruptions cutanées, une adénopathie, une diarrhée et des
vomissements peuvent également survenir.
 Cela résout généralement spontanément en 2 à 4 semaines.
 Au fur et à mesure que l'infection se propage, l'individu construit des
réponses immunitaires antivirales humorales et à médiation cellulaire.
 Ces réponses sont mises en évidence par une séroconversion (généralement
dans les 3 à 7 semaines suivant une exposition présumée) et par l'apparition
de lymphocytes T cytotoxiques CD8 + spécifiques du virus.

 Les cellules T CD8 + spécifiques du VIH sont détectées
dans le sang vers le moment de la chute des titres
viraux et sont probablement responsables du
confinement initial de l'infection par le VIH.
 Ces réponses immunitaires contrôlent partiellement
l'infection et la production virale, et ce contrôle se
traduit par une chute de la virémie à des niveaux
faibles mais détectables environ 12 semaines après la
première exposition.

Phase chronique
 Dans la phase suivante de la maladie, les ganglions lymphatiques et la rate sont
des sites de réplication continue du VIH et de destruction cellulaire.
 Au cours de cette période de la maladie, peu ou pas de manifestations
cliniques de l’infection par le VIH sont présentes.
 Par conséquent, cette phase de la maladie à VIH s'appelle la période de
latence clinique.
 Bien que peu de lymphocytes T du sang périphérique abritent le virus, la
destruction des lymphocytes T CD4 + dans les tissus lymphoïdes (dont 10% au
maximum peuvent être infectés) se poursuit au cours de cette phase, et le
nombre de lymphocytes T sanguins CD4 + en circulation diminue
progressivement.
 Finalement, au fil des années, le cycle continu d'infection virale, la mort des
lymphocytes T et la nouvelle infection entraînent une diminution constante du
nombre de lymphocytes T CD4 + dans les tissus lymphoïdes et la circulation.
 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 70

SIDA.
 La phase finale est la progression vers le SIDA, caractérisée par
une défaillance de la défense de l'hôte, une augmentation
spectaculaire du virus plasmatique et une maladie clinique
grave mettant la vie en danger.
 En général, le patient présente une fièvre persistante (> 1
mois), de la fatigue, une perte de poids et une diarrhée.
 Après une période variable, des infections opportunistes graves,
des néoplasmes secondaires ou une maladie neurologique
clinique (regroupés sous la rubrique Maladies indicatrices du
SIDA ou maladies définissant le SIDA, abordées plus loin)
apparaissent et le patient est réputé avoir développé le SIDA.

 L'ampleur de la virémie, mesurée en tant que taux d'ARN du VIH-1 dans le sang, est un
marqueur utile de la progression de l'infection par le VIH et est utile dans la gestion des
personnes infectées par le VIH.
 La charge virale à la fin de la phase aiguë reflète l'équilibre atteint entre le virus et la
réponse de l'hôte et, chez un patient donné, elle peut rester assez stable pendant plusieurs
années.
 Ce niveau de virémie à l'état d'équilibre, appelé point de consigne viral, est un facteur
prédictif du taux de déclin des lymphocytes T CD4 + et, par conséquent, de la progression de
l'infection par le VIH.
 Étant donné que la perte de contrôle immunitaire est associée à une diminution du nombre
de cellules T CD4 +, la classification de l'infection par le VIH du Centre de contrôle et de
prévention des maladies (CDC) divise les patients en trois groupes en fonction du nombre de
cellules CD4 +: supérieur ou égal à 500 cellules / μL, 200 à 499 cellules / µL et moins de 200
cellules / µL (Tableau 5.15).
 En l'absence de traitement, la plupart des patients infectés par le VIH évoluent vers le sida
après une phase chronique de 7 à 10 ans, mais il y a des exceptions.

 . Chez les progresseurs rapides, la phase intermédiaire médiane est télescopée 2 à 3 ans
après la primo-infection.
 Environ 5% à 15% des individus infectés sont des non-progresseurs à long terme, définis
comme des individus infectés par le VIH-1 non traités qui restent asymptomatiques pendant
10 ans ou plus, avec un nombre de cellules T CD4 + stable et de faibles niveaux de virémie
plasmatique (généralement <500 ARN viral) copies / mL).
 De manière remarquable, environ 1% des individus infectés ont un virus plasmatique
indétectable (<50 à 75 copies d'ARN / mL); ceux-ci ont été appelés contrôleurs d'élite.
 Les personnes dont l'évolution clinique est si rare ont attiré l'attention, dans l'espoir que leur
étude permettrait de mieux comprendre les facteurs de l'hôte et du virus qui influent sur la
progression de la maladie.
 Les études à ce jour indiquent que ce groupe est hétérogène en ce qui concerne les variables
qui influencent l'évolution de la maladie.
 Dans la plupart des cas, les isolats viraux ne présentent pas d'anomalies qualitatives, ce qui
suggère que l'évolution sans incident ne peut pas être attribuée à un virus «wimpy».

 Dans tous les cas, il existe des preuves d’une
immunitaire anti-VIH vigoureuse réponse, mais les
corrélats immunitaires de la protection sont encore
inconnus.
 Certaines de ces personnes présentent des taux élevés
de réponses des lymphocytes T CD4 + et CD8 +
spécifiques du VIH, et ces taux sont maintenus tout au
long de l'infection.
 L'hérédité de certains allèles HLA semble être en
corrélation avec la résistance à la progression de la
maladie, reflétant peut-être la capacité de générer
des réponses de cellules T anti-virales.

Caractéristiques cliniques du SIDA
 Dans la section suivante, nous résumons les
manifestations cliniques de la phase terminale
de la maladie, le SIDA déclaré.
 Aux États-Unis, le patient adulte atteint du SIDA
présente de la fièvre, une perte de poids, une
diarrhée, une adénopathie généralisée, de
multiples infections opportunistes, une maladie
neurologique et, dans de nombreux cas, des
néoplasmes secondaires.

Infections opportunistes
 Les infections opportunistes représentent la majorité des décès
chez les patients non traités atteints du SIDA.
 Un grand nombre de ces infections représentent la réactivation
d'infections latentes, qui sont normalement maîtrisées par un
système immunitaire robuste mais ne sont pas complètement
éradiquées, car les agents infectieux ont évolué pour coexister
avec leurs hôtes.
 La fréquence réelle des infections varie selon les régions du
monde et a été considérablement réduite par l’avènement du
traitement antirétroviral hautement actif (appelé multithérapie
antirétrovirale ou multithérapie), qui repose sur une combinaison
de trois ou quatre médicaments bloquant différentes étapes de la
maladie. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 79

Le cycle de vie du VIH.
 Environ 15% à 30% des personnes infectées par le VIH non traitées développent une
pneumonie causée par le champignon Pneumocystis jiroveci à un moment donné au
cours de l'évolution de la maladie. Avant l’avènement de la multithérapie, cette
infection était le symptôme présenté dans environ 20% des cas, mais son incidence
était bien moindre chez les patients qui répondaient à la multithérapie.
 La candidose est l’infection fongique la plus répandue chez les patients atteints du
sida.
 Les manifestations cliniques les plus courantes sont l’infection de la cavité buccale,
du vagin et de l’œsophage.
 Chez les individus infectés par le VIH, la candidose orale est un signe de
décompensation immunologique et annonce souvent la transition vers le sida.
 . La candidose invasive est peu fréquente chez les patients atteints du SIDA et
survient généralement en cas de neutropénie induite par un médicament ou
d'utilisation de cathéters à demeure. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 80

 . Le cytomégalovirus (CMV) peut provoquer une maladie disséminée,
mais affecte plus souvent les yeux et le tractus gastro-intestinal.
 La choriorétinite était habituellement observée chez environ 25% des
patients, mais a considérablement diminué après le début du traitement
HAART.
 La rétinite à CMV survient presque exclusivement chez les patients
présentant un nombre de cellules T CD4 + inférieur à 50 par microlitre.
 L'infection gastro-intestinale à CMV, observée dans 5% à 10% des cas, se
manifeste par une œsophagite et une colite, cette dernière étant
associée à de multiples ulcérations muqueuses.
 Une infection bactérienne disséminée par des mycobactéries non
tuberculeuses ou atypiques (principalement Mycobacterium
aviumintracellulare) survient également tardivement, en cas
d'immunosuppression sévère. .
 Parallèlement à l’épidémie de sida, l’incidence de la tuberculose a
considérablement augmenté.
 Dans le monde, près d'un tiers des décès chez les patients atteints du
sida sont imputables à la tuberculose, mais cette complication reste rare
aux États-Unis.

 La réactivation de la maladie pulmonaire latente et la nouvelle infection primaire
contribuent à ce bilan.
 Comme avec la tuberculose dans d'autres contextes, l'infection peut être confinée
aux poumons ou peut impliquer plusieurs organes.
 Les rapports les plus inquiétants sont ceux qui indiquent qu'un nombre croissant
d'isolats résistent à plusieurs médicaments anti-mycobactériens.
 La cryptococcose survient chez environ 10% des patients atteints du sida.
 Comme dans d'autres contextes d'immunosuppression, la méningite est la principale
manifestation clinique de la cryptococcose.
 Le Toxoplasma gondii, un autre envahisseur fréquent du SNC dans le SIDA, provoque
une encéphalite et est responsable de 50% de toutes les lésions de masse dans le
SNC.
 Le virus JC, un papovavirus humain, est une autre cause importante d'infections du
SNC chez les patients infectés par le VIH-Il entraîne une leucoencéphalopathie
multifocale progressive (chapitre 23).
 L'infection par le virus de l'herpès simplex se manifeste par des ulcérations cutanéo-
muqueuses impliquant la bouche, l'œsophage, les organes génitaux externes et la
région périanale. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 82

 La diarrhée persistante, fréquente chez les patients
non traités atteints de SIDA avancé, est souvent
causée par des infections à protozoaires ou à
bactéries entériques.

Tumeurs
 Les patients atteints du SIDA présentent une incidence élevée de certaines tumeurs,
notamment le sarcome de Kaposi, le lymphome à cellules B, le cancer du col utérin
chez la femme et le cancer de l'anus chez l'homme.
 Ces tumeurs sont souvent considérées comme des tumeurs malignes définissant le
SIDA.
 On estime que 25% à 40% des personnes infectées par le VIH non traitées
développeront éventuellement une tumeur maligne.
 Un grand nombre de ces tumeurs sont causées par des virus à ADN oncogéniques,
notamment l'herpèsvirus du sarcome de Kaposi (sarcome de Kaposi), le virus EBV
(lymphome à cellules B) et le virus du papillome humain (carcinome cervical et
anal).
 Ces virus établissent des infections latentes qui sont contrôlées chez des personnes
en bonne santé par un système immunitaire compétent.
 L'augmentation du risque de malignité chez les patients atteints du SIDA est
principalement due à l'incapacité de contenir l'infection après la réactivation des
virus et à une diminution de l'immunité cellulaire contre les cellules infectées par le
virus subissant une transformation maligne.

 . L’incidence de beaucoup de ces tumeurs, en
particulier le sarcome de Kaposi, est diminuant au
fur et à mesure que le traitement s’améliorait et
que les patients présentaient un déficit
immunitaire moindre.
 Néanmoins, les personnes infectées par le VIH
restent plus susceptibles aux tumeurs présentes
dans la population générale, telles que les cancers
du poumon et de la peau et certaines formes de
lymphome.

Sarcome de Kaposi.
 Le sarcome de Kaposi (KS), une tumeur vasculaire rare ailleurs aux États-Unis, est
considéré comme une tumeur maligne définissant le sida.
 La morphologie de la SK et sa survenue chez des patients non infectés par le VIH sont
abordées au chapitre 10.
 Au début de l'épidémie de SIDA, jusqu'à 30% des hommes homosexuels ou bisexuels
infectés étaient atteints de SK, mais l'utilisation de la multithérapie a été
dramatique, baisse de son incidence ces dernières années.
 En revanche, dans les régions d’Afrique subsaharienne où l’infection à VIH est à la
fois fréquente et en grande partie non traité, le sarcome de Kaposi est l’une des
tumeurs les plus courantes.
 Les lésions de KS sont caractérisées par une prolifération de cellules en forme de
fuseau qui expriment des marqueurs des cellules endothéliales (vasculaires ou
lymphatiques) et des cellules musculaires lisses.
 De plus, les lésions KS contiennent des infiltrats inflammatoires chroniques de
cellules.
 Plusieurs caractéristiques de KS suggèrent qu'il ne s'agit pas d'une tumeur maligne
(malgré son nom inquiétant).

 Il existe des preuves convaincantes que KS est provoqué par le virus de l'herpès KS
(KSHV), également appelé virus de l'herpès humain 8 (HHV8).
 On ne sait toujours pas exactement comment l’infection par le KSHV conduit au KS.
 À l'instar d'autres virus de l'herpès, le virus KSHV établit l'infection latente au cours
de laquelle plusieurs protéines sont produites et peuvent jouer un rôle dans la
stimulation de la prolifération des cellules fusiformes et la prévention de l'apoptose.
 Ceux-ci comprennent un homologue viral de la cycline D, un régulateur du cycle
cellulaire (un oncogène), et plusieurs inhibiteurs de p53 (un gène suppresseur de
tumeur essentiel), tous deux impliqués dans le développement de la tumeur (chapitre
6). ).
 Les cellules du fuseau produisent des facteurs proinflammatoires et angiogéniques,
qui recrutent les composants inflammatoires et néovasculaires de la lésion, ces
derniers fournissant des signaux qui aident à la survie et à la croissance des cellules
du fuseau.
 Cependant, l'infection par le KSHV, bien que nécessaire au développement du KS,
n'est pas suffisante et des cofacteurs supplémentaires sont nécessaires.
 . Dans la forme liée au sida, ce cofacteur est clairement le VIH. La suppression
immunitaire induite par le VIH peut contribuer à la dissémination étendue du KSHV
chez l'hôte.

 Cliniquement, le SK associé au SIDA est assez
différent de la forme sporadique (chapitre 10).
 Chez les personnes infectées par le VIH, la
tumeur est généralement étendue et touche la
peau, les muqueuses, le tractus gastro-
intestinal, les ganglions lymphatiques et les
poumons.
 Ces tumeurs ont également tendance à être
plus agressives que le SK sporadique.

Les lymphomes.
 Le lymphome survient à un taux nettement accru chez les personnes
atteintes du SIDA, ce qui en fait une autre tumeur définissant le
SIDA.
 Environ 5% des patients atteints du SIDA présentent un lymphome et
environ 5% développent un lymphome au cours de leur évolution
ultérieure.
 Même à l'ère du traitement antirétroviral, le lymphome persiste
chez les personnes infectées par le VIH à une incidence au moins 10
fois supérieure à la moyenne de la population.
 Sur la base de la caractérisation moléculaire des lymphomes associés
au VIH et des considérations épidémiologiques susmentionnées, au
moins deux mécanismes semblent sous-tendre le risque accru de
tumeur à cellules B chez les personnes infectées par le VIH.

Tumeurs induites par des virus oncogènes.
 L'immunité des lymphocytes T est nécessaire pour limiter la prolifération des
lymphocytes B infectés de manière latente par des virus oncogènes tels que EBV et
KSHV.
 Avec l'apparition d'une grave déplétion de lymphocytes T au cours de l'infection par le
VIH, ce contrôle est perdu et les lymphocytes B infectés subissent une prolifération non
contrôlée qui prédispose aux mutations et au développement de tumeurs à
lymphocytes B.
 En conséquence, les patients atteints du SIDA courent un risque élevé de développer
des lymphomes à cellules B agressifs composés de cellules tumorales infectées par des
virus oncogènes, en particulier EBV.
 Les tumeurs se produisent souvent dans des sites extranodaux, tels que le SNC, les
intestins, les orbites et les poumons, et ailleurs.
 Les patients atteints du sida sont également sujets à des lymphomes rares se
présentant sous la forme d'épanchements malins (appelés «lymphomes à épanchement
primaire»), qui se caractérisent par le fait que les cellules tumorales sont
généralement co-infectées à la fois par EBV et par KSHV, un exemple très inhabituel de
coopération entre deux cellules oncogènes, les virus. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 90

Hyperplasie des lymphocytes B germinaux.
 La majorité des lymphomes apparaissant chez les patients dont le nombre de
lymphocytes T CD4 est préservé ne sont pas associés à l’EBV ou au KSHV.
 L’augmentation du risque de lymphome chez ces patients peut être liée à l’hyperplasie
profonde des cellules B du centre germinatif qui se produit lors de l’infection par le
VIH.
 Le niveau élevé de prolifération et les mutations somatiques qui se produisent dans
les cellules B du centre germinatif ouvrent la voie à des translocations
chromosomiques et à des mutations impliquant des gènes provoquant une tumeur.
 En fait, les tumeurs à cellules B agressives qui surviennent en dehors du contexte de
déplétion sévère des cellules T chez les individus infectés par le VIH, telles que le
lymphome de Burkitt et le lymphome diffus à grandes cellules B, sont souvent
associées à des mutations d'oncogènes tels que MYC et BCL6 qui portent les marques
moléculaires des «erreurs» lors de la tentative de diversification des gènes
d'immunoglobuline dans les cellules B du centre germinal.
 Plusieurs autres proliférations liées à l'EBV méritent également d'être mentionnées.
 Lymphome de Hodgkin, une tumeur inhabituelle à cellules B associée à une réponse
inflammatoire tissulaire prononcée (chapitre 12), est également plus fréquente chez
les individus infectés par le VIH. 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 91

 nombreux patients séropositifs (mais pas tous) atteints
 Les lymphomes de Hodgkin ont un faible nombre de CD4 au moment de la
présentation de la maladie.
 L'infection à EBV est également responsable de la leucoplasie pileuse de la
bouche (projections blanches sur la langue), qui résulte de la prolifération de
cellules muqueuses de la muqueuse buccale induite par l'EBV (chapitre 15).
 Autres tumeurs. En plus du SK et des lymphomes, les patients atteints du SIDA
ont également une incidence accrue de carcinome du col utérin et de cancer
de l'anus.
 Ces deux tumeurs sont fortement associées à l'infection par le virus du
papillome humain, qui est mal contrôlée dans le contexte de
l'immunosuppression.
 lymphome de Hodgkin associé au VIH, les cellules tumorales caractéristiques
(cellules de Reed-Sternberg) sont infectées par le virus EBV.

Maladie du système nerveux central
 L’implication du SNC est une manifestation commune et
importante du SIDA.
 Quatre-vingt-dix pour cent des patients présentent une forme
quelconque d’atteinte neurologique à l’autopsie et 40 à 60%
présentent un dysfonctionnement neurologique cliniquement
apparent.
 Il est important de noter que chez certains patients, les
manifestations neurologiques peuvent être la caractéristique
unique ou la plus précoce de l’infection par le VIH.
 Les lésions comprennent une méningo-encéphalite ou méningite
aseptique présumée auto-limitée, une myélopathie vacuolaire,
des neuropathies périphériques et, le plus souvent, une
encéphalopathie progressive appelée trouble neurocognitif
associé au VIH (chapitre 23).

Effet de la pharmacothérapie anti-rétrovirale sur
l'évolution de l'infection à VIH
 L'avènement de nouveaux médicaments ciblant les enzymes
transcriptase inverse, protéase et intégrase virales a changé le visage
clinique du sida.
 Lorsqu'une combinaison d'au moins trois médicaments efficaces est
utilisée chez un patient motivé et docile, la réplication du VIH est
réduite au-dessous du seuil de détection (<50 copies d’ARN / ml) et y
reste aussi longtemps que le patient adhère au traitement.
 Une fois le virus supprimé, la perte progressive de lymphocytes T CD4
+ est arrêtée et le nombre de lymphocytes T CD4 + périphériques
augmente lentement, revenant souvent à un niveau normal.
 Avec l'utilisation de ces médicaments, le taux de mortalité annuel dû
au sida aux États-Unis est passé d'un sommet de 16 à 18 pour 100 000
personnes en 1995-1996 à moins de 4 pour 100 000.

 . De nombreux troubles associés au sida, tels que les infections opportunistes à P. jiroveci et le
sarcome de Kaposi, sont maintenant rares. Un traitement antirétroviral efficace a également
réduit la transmission du virus, en particulier des mères infectées aux nouveau-nés.
 Malgré ces améliorations spectaculaires, plusieurs nouvelles complications associées à
l’infection à VIH et à ses les traitements ont émergé.
 Certains patients à un stade avancé de la maladie traités par antirétroviraux développent une
détérioration clinique paradoxale au cours de la période de rétablissement du système
immunitaire malgré l’augmentation du nombre de cellules T CD4 + et la diminution de la
charge virale.
 Ce trouble, appelé syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, n’est pas compris,
mais il est supposé être une réponse mal régulée de l’hôte au fardeau antigénique élevé des
microbes persistants. .
 Une complication plus importante du traitement antirétroviral à long terme concerne peut-
être les effets secondaires indésirables des médicaments.
 Lipoatrophie (perte de graisse faciale), lipoaccumulation (dépôt de graisse excessif au centre),
lipides élevés, résistance à l'insuline, neuropathie périphérique, et maladies cardiovasculaires,
rénales et hépatiques prématurées.

 . Enfin, la morbidité non liée au sida est beaucoup plus répandue que la morbidité
classique liée au sida chez les patients traités au long cours par HAART.
 Les principales causes de morbidité sont le cancer et les maladies cardiovasculaires
accélérées.
 Le mécanisme de ces complications non liées au SIDA n'est pas connu, mais une
inflammation persistante et un dysfonctionnement des lymphocytes T pourraient jouer un
rôle.

MORPHOLOGIE
 Les modifications dans les tissus (à l'exception du cerveau) ne sont ni spécifiques ni diagnostiques.
 Parmi les caractéristiques pathologiques courantes du SIDA figurent les infections opportunistes, le
sarcome de Kaposi et les lymphomes à cellules B.
 La plupart de ces lésions sont discutées ailleurs, car elles se produisent également chez des personnes
non infectées par le VIH.
 Les lésions du système nerveux central sont décrites au chapitre 23.
 Les échantillons de biopsie prélevés sur des ganglions lymphatiques hypertrophiés au début de
l'infection par le VIH révèlent une hyperplasie marquée des follicules à cellules B, qui prennent souvent
des formes inhabituelles et serpigineuses.
 Les zones du manteau qui entourent les follicules sont atténués et les centres germinaux empiètent
sur les zones de cellules T interfolliculaires.
 Cette hyperplasie des cellules B est le reflet morphologique de l'activation des cellules B polyclonale et
de l'hypergammaglobulinémie observée chez les individus infectés par le VIH.

 . Avec la progression de la maladie, la frénésie de prolifération des cellules B s’apaise et cède
la place à un schéma d’involution lymphoïde sévère.
 Les ganglions lymphatiques sont épuisés en lymphocytes et le réseau organisé de cellules
dendritiques folliculaires est perturbé.
 Les centres germinaux peuvent même devenir hyalinisés.
 Au cours de ce stade avancé, la charge virale dans les nœuds est réduite, en partie à cause de
la perturbation des cellules dendritiques folliculaires.
 Ces "épuisés" les ganglions lymphatiques sont atrophiques et petits et peuvent héberger de
nombreux pathogènes opportunistes, souvent dans les macrophages.
 En raison de immunosuppression profonde, la réponse inflammatoire à
 Les infections des ganglions lymphatiques et des sites extranodaux peuvent être clairsemé ou
atypique.
 Par exemple, les mycobactéries ne parviennent souvent pas à évoquer la formation de
granulomes car les cellules CD4 + sont déficientes, et la présence de ces agents infectieux et
d'autres peut ne pas être apparente sans taches spéciales.

 Comme on pouvait s'y attendre, l'involution lymphoïde ne se limite pas aux nœuds; Aux stades
ultérieurs du SIDA, la rate et le thymus sont également convertis en «terrains incultes»
pratiquement dépourvus de lymphocytes.
 Malgré des progrès impressionnants dans notre compréhension et notre traitement de
l’infection par le VIH, le pronostic à long terme des patients atteints du sida reste une
préoccupation.
 Bien qu'avec un traitement médicamenteux efficace, le taux de mortalité ait diminué aux
États-Unis, les patients traités sont toujours porteurs de l'ADN viral dans leurs tissus
lymphoïdes.
 Une thérapie véritablement curative reste insaisissable. De même, bien que des efforts
considérables aient été déployés pour mettre au point un vaccin protecteur, de nombreux
obstacles doivent encore être surmontés avant que cela ne devienne réalité .
 Les analyses moléculaires ont révélé un degré alarmant de variation des isolats de virus
provenant de patients; cela rend la tâche de production d'un vaccin extrêmement difficile.
 . Les efforts récents se sont concentrés sur la production d’anticorps largement neutralisants
contre des portions relativement invariantes de protéines du VIH
 La prévention, les mesures de santé publique et les médicaments antirétroviraux restent donc
actuellement les piliers de la lutte contre le sida.

RÉSUMÉ
COURS CLINIQUE ET COMPLICATIONS DE L’INFECTION À VIH
 Progression de la maladie. L'infection à VIH progresse par phases.
 L’infection aiguë par le VIH. Manifestations de maladie virale aiguë
 La Phase chronique (latente). Dissémination du virus, réponse immunitaire de l'hôte,
destruction progressive des cellules immunitaires.
 SIDA. Déficit immunitaire sévère.
 Caractéristiques cliniques.
 Le sida déclaré se manifeste par plusieurs complications, principalement dues à un déficit
immunitaire.
 Infections opportunistes
 Tumeurs, en particulier des tumeurs causées par des virus oncogènes
 complications neurologiques de pathogenèse inconnue
 La thérapie antirétrovirale a considérablement réduit l'incidence des infections opportunistes
et des tumeurs, mais comporte également de nombreuses complications.

Diagnostic
 Le CDC recommande de procéder à des tests initiaux avec
un dosage immunologique associant antigène / anticorps,
suivi d’un dosage immunologique de confirmation
différenciation des anticorps VIH-1 / VIH-2. Si le test de
confirmation est négatif, le test avec un test d'acide
nucléique VIH-1 est effectué. Le traitement varie et peut
inclure une combinaison traitement antirétroviral,
inhibiteurs de la transcriptase inverse, inhibiteurs de la
protéase et prophylaxie des infections opportunistes sur la
base du nombre de CD4.

Les manifestations cliniques de l'infection à
VIH varient dans le temps.
 La phase aiguë est caractérisée par une virémie avec réduction
des CD4. lymphadénopathie, symptômes viraux de type
mononucléose et séroconversion.
 La phase latente est caractérisée par une asymétrie généralisée
persistante. adénopathie avec poursuite de la réplication virale
dans les ganglions lymphatiques et la rate, faible taux de virus
dans le sang et infections opportunistes mineures y compris le
muguet (candidose) et le zona. La durée moyenne de la phase
latente est de 10 ans.
 La progression vers le SIDA (troisième phase) se produit avec
une réduction du nombre de CD4 à <200 cellules / mL, qui
s'accompagne d'une réémergence de la virémie et du
développement de maladies définissant le SIDA, pouvant
entraîner la mort.

Remarque
 Les macrophages et les cellules dendritiques
folliculaires sont des réservoirs du virus.
 La numération des cellules CD4 + est utilisée pour
déterminer la santé du système immunitaire et
pour formuler des recommandations sur
l’instauration d’une prophylaxie pour les maladies
opportunistes.
 La charge virale est suivie pour évaluer l'efficacité
du traitement.

Maladies définissant le SIDA
 La leucoplasie poilue est une affection
associée au virus d'Epstein-Barr (EBV) due à
une infection de cellules squameuses. Des
plaques blanches sont présentes sur la
langue.
 Le sarcome de Kaposi est le néoplasme le
plus répandu chez les patients atteints du
SIDA. (Voir le chapitre sur la pathologie
vasculaire.) 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 105

Figure 7-4. Sarcome de Kaposi chez un
patient atteint du sida

 Les lymphomes non hodgkiniens tendent à être
des lymphomes à cellules B de haut grade; Les
lymphomes extranodaux du SNC sont fréquents.
 Le cancer du col de l’utérus, le syndrome
d’émaciation par le VIH, la néphropathie du sida
et le complexe de la démence du sida sont
d’autres maladies caractéristiques du sida.

IMMUNOLOGIE DU REJET DES
TRANSPLANTES
Le rejet est principalement dû aux différences d'allèles HLA
entre donneur et receveur. Les agents immunosuppresseurs
sont utilisés pour prévenir et atténuer les rejets.
 Le rejet hyperactif se produit dans les minutes ou les
heures qui suivent en raison de la présence d’anticorps
préformés chez le receveur. La compatibilité croisée des
lymphocytes a presque éliminé ce problème.
 Le rejet aigu se produit au cours des six premiers mois et
peut être cellulaire (les lymphocytes T CD8 + détruisent
les cellules du greffon) ou à médiation anticorps. Le rejet
chronique survient après des mois ou des années et peut
être à médiation cellulaire ou à médiation anticorps. Les
composants vasculaires sont ciblés et les modifications
histopathologiques dépendent de l'organe impliqué.

Résumé (suite)
 Les syndromes d'immunodéficience secondaire peuvent être
causés par des maladies systémiques telles que le diabète sucré,
une maladie vasculaire du collagène (c'est-à-dire, le LES) et
l'alcoolisme chronique.
 On dit que le SIDA est présent lorsqu'un patient est séropositif
avec un nombre de CD4 <200 cellules / mL ou séropositif avec une
maladie définissant le SIDA. Le VIH peut se transmettre par
contact sexuel, transmission parentérale ou verticale. Le virus est
un rétrovirus à ARN avec transcriptase inverse et prédilection pour
infecter les cellules CD4 +.
 L'infection à VIH produit une phase aiguë ressemblant à la
mononucléose, une phase latente asymptomatique, puis une
progression vers le sida. Le SIDA clinique se caractérise par une
susceptibilité à une grande variété d’infections opportunistes.08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 109

Le rejet consécutif à une greffe de tissu peut
se produire de 3 manières différentes:
Rejet hyperactif, en raison d'anticorps
préformés
Rejet aigu, provoqué par les
lymphocytes T et les anticorps
Rejet chronique, provoqué par les
cellules T et les anticorps ciblant le
système vasculaire 08/02/2020MAHAZI William/ Coordonateur AFIA NETWORK 110

LE SAVIEZ-VOUS?
Depuis 2013, les scientifiques ont
commencé utiliser la moelle osseuse greffer
chez les patients porteurs du gène CCR5, le
résultat s’avère très prometteurs vu que
déjà deux cas ont été déclarés
définitivement guéris avec une charge
virale indétectable tel qu’énoncé par le Dr
Eckhard THIEL pour son patient baptisée
Delta 32 suite à la mutation Delta 32
observée chez ce patient.

LE SAVIEZ-VOUS?
 Dans leurs collimateurs, les scientifiques sont
déjà entrain d’étudier d’autres gènes comme
Apobec3 ou TRIMM22;
 Un traitement révolutionnaire qui pourrait
éliminé le virus VIH chez les animaux est aussi en
étude, il s’agit de l’édition génomique (CRISPR-
Cas9) associé à un traitement antirétroviral
CRISPR-Cas9: Cluster Regularly Interspaced Short
Palindromic Repeats ou Courtes Répetitions
Palindromiques groupées et régulièrement
espacées.
112

Conclusion
Le système immunitaire humain, étant l’armée chargée de la défense des tous les
autres système dans le sens le plus complexe possible, se détériore à chaque instant qu’il
est exposé aux agents pathogènes, parmi les quels le Virus de l’immunodéficience humaine
constitue le plus grand défis à la médecine humaine.
Ainsi, il altère l’immunité humaine et conduit à une suite des réactions
immunopathologique connue sous le nom de l’immunodéficience acquise et plus
spécialement le SIDA qui a fait l’objet de notre travail.
Dans ce module, nous avons retracer les mécanismes par lesquels ce Virus, le VIH,
entraine cette défaillance du système immunitaire jusqu’à son épuisement.
Nous avons aussi donnés un aperçu sur la tri-thérapie antirétrovirale et un focus sur
l’écolution des découvertes scientifiques dans la thérapie contre le VIH.

MECANISME PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFECTION A VIH ET PERSPECTIVE THERAPEUTIQUE

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