Nomenclatura de neoplasias/

Oncogênese/ Genes
Supressores
Módulo Proliferação Celular - Semana 02 - Estudo
Anexos
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Concluido

Data da
Apr 16, 2021
Aula

Dificuldade

Grande área Patologia - SOI

1. Reconhecer a nomenclatura dos tumores.

Introdução

Todos os tumores, benignos ou malignos, possuem 2 componentes principais:

1⃣ Células neoplásicas proliferantes ➡ parênquima do tumor

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 2⃣ Tecido conjuntivo e vasos sanguíneos ➡ estroma de suporte e
sustentação

É necessário um adequado suprimento estromal e arcabouço para a formação

do parênquima

A nomeclatura dos tumores é baseado no compente parenquimal

Tumores benignos - OMA 😅

Célula de origem ➕ Sufixo OMA
Principalmente tumores de células mesenquimais seguem essa regra

➡ Tumor em células fibroblásticas

Fibroma

A nomenclatura de tumores epiteliais benignos é mais complexa

Adenoma
Neoplasma epitelial benigno que forma padrões glandulares e tumores
derivados de glândulas

↘ Adenoma prostático

Papiloma
Neoplasma epitelial benigno com padroes digitiformes (micro ou macro) ou
tipo verruga

Cistadenomas
Neoplasmas que formam grandes massas císticas

Ovário

Polipo
Neoplasma benigno ou maligno que se projeta macroscopicamente acima de
uma superficie mucosa e se projeta

Tumores Malignos 🆘
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 Sarcomas
Tumores malignos que surgem em tecido mesenquimal

Sar= carnoso

Fibrosarcoma , lipossarcoma, leiomiossarcoma (m. liso)

Carcinomas
Neoplasmas malignos originários de uma célula epitelial derivados de qualquer
uma das 3 camadas (meso, endo e ectoderma)

Se tiver padrão glandular → adenocarcinoma

Se produzir células escamosas em qualquer epitélio → carcinoma de célula

escamosa

Considerações
Na maioria dos neoplasmas benignos e malignos as células parenquimais tem
grande semelhança uma com as outras

✅ Quando há diferenciação divergentes → chamamos de tumores mistos

(tumor misto de origem de glandula salivar)

↪ Adenoma pleomórfico

Compostos por células de apenas uma única camada germinativa

Teratoma 🤪⁉
Feito de uma variedade de tipos de células parenquimais representativas por
mais de uma camada germinativa (todas as 3

↪ Surge de células totipotentes → se diferenciam em várias linhagens

germinativas
↪ Produzindo tecidos como pele, gordura, musculo, epitelio intestinal, dentes
e qualquer tecido

Teratoma cístico ovariano (cisto dermóide)

Erros de nomenclatura

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 Durante gerações, carcinoma de melanócitos foram chamados → melanomas
❌ → O correto seria Melanocarcinoma ✅
Carcinoma de origem testicular → Seminoma ❌ → carcinoma embrionário do
testículo ✅
↪ Seminonas são extremamente radiosenssíveis
↪ Carcinoma embrionario não é

🚨 O termo cancer de testículo diz muito pouco sobre o significado clínico

Termos ''ominosos'' são aplicados a lesões triviais → vestígio ectópico de
tecido normal → coristoma

↪ Vestígeo de células adrenais sob a cápsula renal

Tabela da nomeclatura

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 2. Caracterizar neoplasias benignas e
malignas observando os seguintes
conceitos:
Introdução
Na maioria dos casos, a diferenciação de um tumor benigno e um maligno
pode ser feita morfologicamente com grande certeza

Algumas características anatômicas podem sugerir inofensividade

↪ Outras característicasp podem sugerir potencial canceroso
➡ Nem sempre → as vezes pode mascarar
Existem critérios oara avaiar o comportamento dos tumores quanto a serem
benignos ou malignos:
✅ Diferenciação ❌ Anaplasia
✅ Taxa de crescimento
✅ Invasão Local
✅ Metástase
a. Diferenciação e Anaplasia

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 Os termos diferenciação e anaplasia aplicam-se às células parenquimais

💡 Diferenciação refere-se ao grau de semelhança entre as células

neoplásicas ❌ células normais
Tumores bem diferenciados ➡
Células que se assemelham as
células normais maduras do tecido de origem
Em geral tumores benignos são bem
diferenciados
❗ Célula neoplásica de um tumor benigno de
músculo liso → leiomioma → muito similar à célula
normal → difícil de reconhecê-la em exame

O cancer bem diferenciado evolui da maturação ou Leiomioma de útero

especialização de células indiferenciadas à medida
que se prolifeream

Pode sim ser uma característica de tumores

malignos → raro
↪ Adenocarcinoma de tireóides
↪ Carcinoma de células escamosas

Quanto maior a diferenciação → mais

completamente preserva suas capacidades
funcionais

↪ Neoplasmas benignos e carcinomas bem

diferenciados de glândulas frequentemente
elabora hormonios característicos de sua origem
❗ Carcinoma de células escamosas da
epiderme → produzem ceratina

❗ Carcinomas hepatocelulares bem

diferencidos → elaboram bile

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 Tumores pouco diferenciados ou indiferenciados
primitivo de células indiferenciadas
➡ Tem aspecto
↪ Neoplasmas malignos são compotos de células indiferenciados → anaplásicos

💡 Anaplasia significa regredir, indicando uma reversão de um alto nível

de diferenciação para um nível inferior

Tumor indifereciado maligno é derivado de proliferação sem maturação das

células transformadas

⁉ A falta de diferenciação não é uma consequência

da desdiferenciação (regressão)

A ANAPLASIA é marcada por várias alterações

morfológicas e alterações funcionais

✅ Células e os núcleos apresentam

características de pleiomorfismo Tumor Anaplásico →

✅ Células maiores e outras menores núcleos e fuso tripolar

✅ Núcleos são extremamente hipercromáticos

(escuros) e desproporcionalemente grandes à
celula
✅ Grande número de mitoses em comparação
com tumores benignos ou neoplasmas bem
diferenciados (não é patognomônico)
✅ Figuras bizarras → fusos tripolares,
quadripolares ou multipolares
✅ Células tumorais gigantes
✅ Orientação é pertubada
✅ Estroma vascular é reduzido → crescimento
acelerado e que o estroma não acompanha
→predispõe áreas de necrose isquêmica

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 A medida que descemos na escala de diferenciação ➡ enzimas e vias
metabólicas especializadas são perdidas

Do mesmo modo ➡ funções não antecidas ➡ proteínas fetias; hormônios

ectópicos

Dispasia ⁉

💡 Proliferação desordenada mas não neoplásica.

Células com considerável pleomorfismo → principalmente no epitélio →

anarquia arquitetônica

Núcleos hipercromáticos, células grandes, figuras mitóticas abundantes → se

ajustam aos padrões normais

Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a

espessura do epitélio → neoplasma pré invasiso → carcinoma in situ

São frequentemente encontrada adjacentes à focos de carcinomo invasivo

RESUMÃO células nos tumores benignos são quase que

invariavelmente bem diferenciados e assemelham-se às suas
células normais de origem. As células no câncer são mais ou
menos diferenciadas → alguma perda de função sempre está
presente.

b. Taxas de Crescimento
A taxa de crescimento dos neoplasmas benignos ou malignos pode não ser
constante ao longo do tempo

Fatores que podem alterar o crescimento como:

✅ Dependência hormonal
✅ Adequeação de suprimento sanguíneo
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 ✅ Fatores de crescimento
❗ Leiomiomas adquiros na menacne podem sofrer atrofia e
posteriormente até → calcificado
↪ Dependente de hormonios circulantes

A maioria dos tumores benignos cresce lentamente durante período de anos

↪ Alguns tumores benignos tem taxas de crescimento maior do que tumores
malignos

A maioria dos cânceres cresce rapidamente

A taxa de crescimento está associada com seu nível de diferenciação

↪ Tumores anaplásicos crescem mais rápido do que tumores bem

diferenciados

É algo bastante variável e depende de uma ampla gama de fatores

c. Células-tronco Cancerosas e Linhagens de Células

Cancerosas

d. Invasão Local
A maioria dos tumores benignos crescem
como massas coesivas em expansão,
permanecendo situadas em seu local de
origem, sem a capaidade de se infiltrarem,
invadirem ou mestastizar para outros lugares,
como tumores malignos
Fibroadenoma de mama → Tumor
↪ Por crescerem lentamente → desenvolvem
castanho encapsulado
um envoltório de tecido conjuntivo → cápsula demarcado de tecido mamário
(derivada de estroma do tecido nativo a mais branco
medida que as células parenquimatosas se
atrofiem sob a pressão do tumor → separa do
organismo hígido
↪ Isso mantém o neoplasma benigno como
uma massa discreta, facilmente palpável e

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 móvel → cirurgicamente enucleada

O crescimento dos neoplasmas malignos é

acompanhado de:
⭐ Infiltração progressiva
⭐ Invasão
⭐ Destruição do tecido vizinho
↪ São pouco demarcados em relação ao
Carcinoma ductal invasivo de
tecido vizinho, exceto os de expansão lenta
mama → infiltração da substância
↪ No exame histológico → massas mamária circundante

aparentemente encapsuladas revelando-se

como um pe de carangueijo → penetrando e
infiltrando na margem vizinha

Não reconhecem os limites anatômicos

normais → ❗
Ressecção cirúrgica difícil

Seguida do desenvolvimento de metástases,

a invasão é a característica mais confiável
que diferencia tumores malignos dos tumores
benignos

Carcinoma in situ (neoplasia pré invasiva) → características de malignidade

sem invasão da membrana basal

↪ Com o tempo, a maioria penetra a membrana basal e invade o estroma

subepitelial

e. Metástases

💡 Implantes tumorais descontínuos em relação ao tumor primário

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 Definitivamente marcam um tumor como MALIGNO, porque os neoplasmas
benignos não metastizam

A invasividade do cancer permite com que eles penetram vasos sanguíneos,

vias linfáticas e cavidades corpóreas → se disseminam

Poucos exceções ➡ cânceres que não metastizam

↪ Gliomas e Carcinoma de cél. basais → levam a óbito antes de metastatizar

Quanto mais agressivo, maior taxa de crescimento e tamanho ➡ possibilidade

de fazer metástaze ou já ter feito
↪ Existem excessões

30% dos pacientes recém diagnosticados com tumores sólidos apresentam

metástaes

A disseminação metastatica → ⬇ possibilidade de cura

f. Vias de Disseminação
Pode ocorrer dentro de 3 vias

1⃣ Implantação direta em cavidades corpóreas e superfícies

Quando um neoplasma maligno penetra em um campo aberto natural
↪ Cavidade peritoneal é a mais frequente acometida → principalmente em
carcinomas que surgem no ovário
↪ Pleural, pericárdica, subaracnóide, articulações

2⃣ Disseminação Linfática
A mais comum disseminação inicial dos
carcinomas, e sarcomas também podem utilizar
dessa via

Existem muitas interconexões entre a via linfática

e vascular

O padrão de envolvimento dos linfonodos segue

as vias naturais de drenagem

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 ❗ Carcinoma de mama surge nos qaudrantes Linfonodo axilar com
carcinoma de mama
superiores → geralmente se disseminam pelos
metastático
linfonodos axilares
❗ Carcinoma pulmonares → metastizam para os
linfonodos peri hilares

A drenagem das células tumorais podem levar ao

aumento dos linfonodos por 2 causas:
✅ Disseminação e crescimento de células
cancerosas
✅ Hiperplasia reativa é células de defesa →
linfadenite

Aumento de linfonodos na proximidade de um

cancer não necessariamente indica disseminação
de lesão primária

3⃣ Dispersão Hematogênica
Via típica dos sarcomas

Artérias → paredes espessas → menos penetradas do

que as veias

Com a invasão venosa → células seguem o fluxo

venoso → drenando o local do neoplasma Fígado cravejado
com câncer
↪ Fígado e Pulmões são mais envolvidos metastático
↪ Toda a drenagem da área portal flui para o fígado
↪ Todo sangue da cavidade flui para os pulmões

Não indicam o desenvolvimento inevitável de

metástases

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 3. Conhecer os principais fatores
associados ao desenvolvimento de
neoplasias e compreender os
mecanismos envolvidos
Incidência 🌎🔍

Nos ♂ a taxa aumentou e nas ♀ diminuiu ao longo dos anos

➡ No homem → cancer de pulmão
➡ Na mulher → carcinoma de cérvice → adequação ao papanicolau/ vacina
HPV

Pulmão é o cancer que mais mata no mundo

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 Sempre pensar em agentes multifatorais e não apenas uma causa isolada

a. Fatores geográficos e ambientais 🗺🍟

Japão 󾓥 tem a metade de taxa de morte de cancer de pulmão do que os EUA
󾓦
Melanocarcinoma matam 6 vezes mais na Nova Zelândia

Japão tem 8 vezes mais de mortes por câncer de estômago do que EUA

As diferenças taxas podem estar relacionadas com:

✅ Estilo de Vida
Dieta

Obesidade → alimentos gordurosos → peroxidação lipidica

Esportes

✅ Agentes infecciosos
15% dos cânceres do mundo são causados direto ou indiretamente por
agentes infecciosos

O papiloma vírus humano HPV, transmitido através do contato sexual, é

responsável por uma grande maioria dos casos de carcinoma cervical e
uma fração cada vez maior de câncer de cabeça e pescoço

✅ Abuso de alcool
✅ Fumo
Fator ambiental isolado mais importante que contribui para a morte
prematura nos Estados Unidos

mortes por câncer de boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga e,

mais significativamente, de cerca
de 90% das mortes por câncer de pulmão

✅ Carcinógenos ambientais
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 Estão meio ambiente, no local de trabalho, em alimentos e em práticas
pessoais

Os indivíduos podem ser expostos a fatores carcinogênicos quando estão

em ambientes externos (p. ex., raios ultravioleta UV, poluição
atmosférica), água de poço (p. ex., o arsênico, especialmente em
Bangladesh), certos medicamentos (p. ex., metotrexato), trabalho (p. ex.,
amianto), ou até mesmo enquanto descansam em casa, como carne
grelhada, dieta rica em gordura, álcool)

b. Idade
A maioria dos carcinomas ocorre em anos mais avançados da vida 55 para
cima)

O câncer é a principal causa de morte entre as mulheres com idade entre 40 e

79 anos e entre os homens com idades entre 60 e 79 anos

Crianças não sao poupadas

↪ Mais comuns: neuroblastoma; retinoblastoma; leucemias, tumor de wilms

c. Predisposição genética
As formas heritárias de câncer podem ser divididas em 3 categorias

510% de todos os cÂnceres são incluídos nas 3 categorias já citadas

1⃣ Síndrome do câncer herdado:

Incluem vários cânceres e que a herança de um único gene mutante aumenta
muito o risco de desenvolver

Padrão autossômico
❗Retinoblastoma da infância → 40% são familiares
↪ Portadores do gene tem aumento de risco de 10000 vezes de
desenvolver
❗Polipose adenomatosa familiar → pessoas que herdam a mutação
desenvolvem em 100% dos casos
❗Neurofibromatose
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 Nesses casos, os tumores envolvem locais específicos bem como tecidos

Os tumores desse grupo estão frequentemente associados a um fenótipo

marcador específico

2⃣ Cânceres familiares
Quando os tipos comuns de canceres que ocorrem foram relatados ocorrendo
em formas familiares

Idade baixa de início

Tumores surgindo em dois ou mais parentes próximos

Não estão associados a fenótipo marcador específico

3⃣ Sindromes autossômicas recessivas de defeito no reparo do

DNA
Um pequeno grupo de distúrbios autossômicos recessivos é caracterizado
pela instabilidade cromossômica ou do DNA
↪ Exemplo mais estudado → Xeroderma Pigmentoso
→ Reparo do DNA é defeituoso

d. Condições Predisponentes não Hereditárias

Como a replicação celular está envolvida na transformação cancerosa, as
proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas são ➡
solo fértil
para a origem de um neoplasma maligno
❗Hiperplasia endometrial e câncer endometrial
❗Displasia cervical e carcinoma cervical
❗Fígado cirrótico (ativa regeneração) → carcinoma hepatocelulares
Distúrbios não neoplásicos como gastrite crônica atrofica, colite ulcerativa,
ceratose solar da pele. a tem uma associação bem definida com o cÂncer

Algumas formas de neoplasias benignas constituem condições pré cancerosas

➡ Adenoma viloso do colon → 50% evolui para alteração cancerosa
➡ Leiomiossarcorma que começa num leiomioma
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 Inflamação Crônica:
Produção de fatores de crescimento: NFK-beta
→ Induz a taxa de proliferação e sobrevivencia celular
→ Produção de radicais livres
→ surgimento de mutações
→ Capacidade de multiplicação → multiplicando células mutantes

4. Compreender o conceito e fases da carcinogênese. Detalhar cada etapa com

os genes e vias intracelulares envolvidas.

6. Entender o papel dos proto-oncogenes,

oncogenes, oncoproteínas e genes
supressores de tumores no
desenvolvimento das neoplasias.
Proto-Oncogenes

💡 Genes que promovem o crescimento normal e diferenciação

Podem codificar fatores de crescimento, receptores do fator de crescimento,

transdutores de sinal, fatores de transcrição ou componentes do ciclo celular.

Oncogênes
São derivados de proto-oncogenes que devido às mutações se torma genes
causadores de câncer

DNA de cânceres contém sequência oncogênicas

Nomenclatura de neoplasias/ Oncogênese/ Genes Supressores 17

 Proto-oncogenes podem se tornar oncogênicos por:
✅ Transudução viral
✅ Influências que alteram o seu comportamento
Os oncogenes codificam oncoproteínas que servem funções semelhantes às
suas contrapartes normais, mas elas normalmente são constitutivamente
ativas.

Oncoproteínas
Favorecem células com a autossuficiência em crescimento

São destituídas de fatores reguladores

Sua produção nas células transformadas não depende de fatores de

crescimento

1⃣ Fatores de Crescimento
Mutações de genes que codificam fatores de crescimento podem torná-los ➡
Oncogênicos
⁉ Protooncogene C-sis que codifica a cadeia beta de PDGF (fatores de
crescimento polipeptídeos)
↘ Hiperexpressão de PDGF encontrada em diversos tumores (astrocitomas
e osteosarcossomas)
⁉ Gene Ras → Produção exarcebada de TFG-alfa → EGF (fator de
crescimento epidérmico) → detectado em carcinomas com altos níveis de
receptores EGF

Um aumento da proliferação de fatores de crescimento 🚫 Não é suficiente

para transformação neoplásica

2⃣ Receptores do fator de crescimento

Tanto alterações estruturais quanto expressão patológica de fatores de
crescimento são encontrados em tumores

Na parte fisiológica:

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 ⭐ Esses receptores são proteínas transmembrana: um ligante externo e um
domínio citoplasmático de tirosina-cinase
⭐ A cinase é temporariamente ativada ao se ligar aos fator de crescimento e
aseguida fosforilação de tirosina dão início a cascata mitótica

Na parte patológica: genes c-erb B1, B2, B3

☠ Receptores mutantes liberam continuamente sinais mitogênicos para as

células
☠ Pode ocorrer também hiperexpressão de receptores → em alguns casos
leva na amplificação gênica
☠ Extremamente sensíveis aos efeitos promotores mesmo de uma pequena
quantidade de F. de Crescimento

3⃣ Proteínas transdutoras de Sinal

Proteínas que mimetizam o funcionamento de proteínas citoplasmáticas
normais transdutoras de sinal

Recebem sinais do exterior da célula (ativ. fatores de crres) e transmitem para

o núcleo

Mutação na proteína transdutora de sinal → manda sinais contínuos mesmo

com o receptor inativo

Dois grandes grupos

🅰 PROTEÍNAS LIGADORAS DE GTP

Incluem as famílias das ras e das proteínas G

30% dos tumores possuem mutações de ras

Troca do nucleotídeo GDP GTP → ativa a ras

🅱 CINASES DE TIROSINA NÃO ASSOCIADAS A RECEPTOR

Servem para fosforilar alvos intracelulares em resposta a estímulos de
crescimento

Mutações de cinease possuem alto potencial transformante

4⃣ Proteinas nucleares reguladoras

Nomenclatura de neoplasias/ Oncogênese/ Genes Supressores 19

 Todas as vias de transdução de sinal entram no núcleo e causam impacto em
um grande número de genes → avançar o ciclo mitótico

O processo de replicação do DNA e divisão celular também são controlados

por genes situados no núcleo

Mutações que afetam esses genes → transformação maligna

Gene c-myc é o mais envolvido → gene mutante ativador de transcrição

Genes supressores de tumor

Os produtos dos genes supressores de tumor freiam a proliferação celular

Nome errado → a função fisiológica é ➡ regular o crescimento celular e não

impedir a formação do tumor

Anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de crescimento

Formam uma rede de pontos de checagem que evitam o crescimento

descontrolado. Muitos
supressores de tumor, tais como o RB e a p53

⭐ RB: Regulador da proliferação

Regulador negativo na transição do ciclo celular G1/S

Controla a diferenciação celular

Existe em um estado ativo hipofosforilado nas células quiescentes ➡ efeitos

antiproliferativos e inibição de fatores de transcrição

Existem em um estado inativo hiperfosforilado em células que passam

através da transição entre o ciclo celular G1/S.

A função da RB pode estar comprometida de duas formas diferentes:

➡ Mutações de perda de função envolvendo ambos os alelos do gene RB.
➡ Uma mudança do estado ativo hipofosforilado para o estado inativo
hiperfosforilado

Mutações regulam positivamente a atividade de CDK/ciclina D

Mutações de perda de função que anulam a atividade de inibidores de

CDK.

Nomenclatura de neoplasias/ Oncogênese/ Genes Supressores 20

 ✅ Altos níveis de complexos de CDK4/ciclina D levam à hiperfosforilação
e inibição da RB → libera fatores de transcrição E2F

Amplificações de genes dos genes CDK4 e ciclina D

Perda de inibidores de cinase dependentes de ciclina (p16/INK4a)

Oncoproteínas virais que se ligam e inibem a RB (proteína E7 do HPV

💡 A proteína E7 do HPV se liga à forma hipofosforilada da RB. A ligação

ocorre no mesmo local da RB que normalmente sequestra fatores de
transcrição E2F. Assim, a proteína RB, incapaz de se ligar aos fatores
de transcrição E2F, fica funcionalmente inativada por essas
oncoproteínas virais, e os fatores de E2F ficam livres para levar à
progressão do ciclo celular.

⭐ P53: Guardiã do genoma

É o alvo isolado mais comum de alterações genéticas no cÂncer

7. Explicar as alterações cariotípicas nos

tumores.
Pg 241

8. Correlacionar os micro-RNAs e o câncer.

9. Revelar as modificações epigenéticas

envolvidas com o câncer.
5. Conhecer os principais agentes carcinogênicos e compreender
as interações celulares envolvidas.

Nomenclatura de neoplasias/ Oncogênese/ Genes Supressores 21

 a. Carcinógenos químicos

b. Carcinógenos físicos (radiação)

c. Carcinógenos biológicos (HPV, vírus das hepatites B e C,

Epstein-Barr, Helicobacter pylori, HTLV-1)

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