HEMATOLOGIA

COAGULOPATIAS E TROMBOFILIAS

(RESUMO – ZAGO: FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO, FIBRINÓLISE E CONTROLE DA COAGULAÇÃO)

Coagulação: processo que leva à formação de fibrina.

Hemostasia: coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano vascular.
Trombose: processo de coagulação patológica com formação de um coágulo localizado, que pode chegar a ocluir o vaso.
Fibrinólise: processo de dissolução do coágulo e atua sobre a fibrina formada.

O processo de coagulação é dinâmico e dividido em 3 etapas: iniciação, amplificação e propagação.

 INICIAÇÃO: o início da coagulação ocorre em

resposta ao dano vascular, que expõe o
subendotélio ao sangue. As plaquetas se aderem ao
local lesado. O fator de von Willebrand (FvW)
pode se ligar ao colágeno exposto da matriz
extracelular. Uma vez próximas ao endotélio, as
plaquetas se ligam ao colágeno. Essa ligação
promove uma sinalização em cascata e ativação
das integrinas plaquetárias, que mediam a ligação
das plaquetas com o subendotélio (adesão
plaquetária).
O Fator Tecidual (FT) presente no
subendotélio é exposto e se liga ao fator VII
circulante no plasma. Uma vez complexados, o
VII é rapidamente convertido em VII ativado
(VIIa) e o complexo FT/VIIa resultante ativa os
fatores IX e X. Os fatores IXa e Xa possuem
funções distintas. O Xa se complexa com Va (Xa-
Va) e converte pequenas quantidades de
protrombina em trombina.

 AMPLIFICAÇÃO: essa etapa se inicia a partir

da formação de pequenas quantidades de trombina
gerada na etapa de iniciação sobre os receptores
plaquetários e fatores de coagulação (quantidade
insuficiente, mas consegue fazer feedback através da ativação de fatores V, VIII e XI e de receptores de superfície
plaquetária).
A adesão de plaquetas no colágeno subendotelial é mediada pelo receptor de colágeno plaquetária específica
(glicoproteína Ia/IIa) e fator de vonWillebrand, os quais formam ligações entre plaquetas e fibras de colágeno para ativar
as plaquetas. A pequena quantidade de trombina gerada na fase de iniciação amplifica o processo da coagulação
proporcionando ativação de mais plaquetas, aumentando a adesão das plaquetas e ativando os fatores V, VIII e XI.
Plaquetas ativadas liberam fator V na sua forma parcialmente ativada que é então completamente ativada pela trombina
ou fator Xa. O fator de vonWillebrand é partido pela trombina para liberar o fator VIIIa. Plaquetas ativadas têm agora
fatores ativados Va, VIIIa e IXa em sua superfície.

 PROPAGAÇÃO: as plaquetas ativadas, juntamente com cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície, funcionam como
plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos complexos tenase e protrombinase na superfície plaquetária.
O IXa, formado durante a etapa de iniciação, liga-se às plaquetas ativadas de duas formas: dependente e independente de
VIIIa. Na ação dependente de VIII, ocorre a formação do complexo IXa/VIIIa (complexo tenase), que ativa o X na
superfície plaquetária. O Xa ligado à plaqueta forma um complexo com o Va também ligado a plaqueta (complexo
protrombinase), que é capaz de converter protrombina em trombina.
 A trombina cliva o fibrinogênio e o converte em monômeros de fibrina. Esses monômeros se agregam
espontaneamente em protofibrilas. Por último, a trombina ativa o XIII que estabiliza essas protofibrilas e torna o coágulo
estável.
Adicionalmente, a trombina ativa o VI na superfície plaquetária através de feedback positivo. O XIa pode ativar o IXa
aumentando, assim, a geração de Xa.

o FIBRINÓLISE: Após a formação do trombo, o mesmo deve ser removido para o restabelecimento do lúmen vascular e
do fluxo sanguíneo. Nesse sentido, a fibrinólise é o processo que realiza gradualmente a remoção dos depósitos de
fibrina. Ela é regulada por proteínas ativadoras serino-proteases, metaloproteinases (MMPs) e proteínas inibidoras
como a superfamília de serpinas.
O primeiro passo da fibrinólise é a ativação do plasminogênio (PLG), um precursor circulante inativo, que é
convertido em plasmina por duas vias de ativação. A primeira via de ativação é mediada pelo ativador tissular de PLG -
tPA (do inglês, tissue-type plasminogen activator) que é produzido pela célula endotelial, principalmente após a
ativação da coagulação. O tPA converte o PLG em plasmina. Esta última é uma serino protease que degrada a rede de
fibrina em produtos de degradação solúveis (PDF).
A segunda via de ativação ocorre pela ligação do uPA (do inglês, urokinase-type plasminogen activator - ativador de
plasminogênio tipo uroquinase) que também é produzido pela célula endotelial após a ativação da coagulação. O uPA
converte o PLG em plasmina, e esta ativa as MMPs. Essas metaloproteinases estão envolvidas na degradação da matriz
extracelular e no remodelamento tecidual. De forma equilibrada, a dissolução da fibrina também é regulada por
proteínas inibidoras, que atuam diretamente nos ativadores de PLG (do inglês plasminogen activator inhibitors –
inibidor de plasminogênio 1 [PAI -1] e inibidor de plasminogênio 2 [PAI-2]). Existem ainda proteases inibidoras que
atuam na plasmina, como a α2-antiplasmina e α2- macroglobulina. O sítio de ligação utilizado para α 2-antiplasmina e
plasmina, é o mesmo sítio utilizado para fibrina e plasmina. Logo, para que a α 2-antiplasmina iniba a plasmina, é
necessário que inibidores da fibrinólise ativados por trombina (do inglês, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor -
TAFI), removam os resíduos de lisina do carbono terminal da fibrina, liberando dessa forma o sitio de ligação para
plasmina- α2- antiplasmina.

CASCATA DE COAGULAÇÃO
VIA EXTRÍNSECA VIA INTRÍNSECA VIA COMUM
LIGAÇÃO DO FATOR Os fatores VIII e V são O fator Xa juntamente com o cofator
TECIDUAL, EXPOSTO convertidos em VIIIa e Va pelas Va, plaquetas e cálcio, forma o
APÓS LESÃO VASCULAR, pequenas quantidades de trombina complexo protrombinase que
AO FATOR DE geradas durante a iniciação. Nesta converte
COAGULAÇÃO VIIA E fase de amplificação, forma-se o Protrombina-> trombina. A trombina
CÁLCIO PROMOVENDO A fator Xa por meio da interação converte Fibrinogênio -> fibrina e
CONVERSÃO DO FATOR X entre IXa e VIIIa na superfície de ativa o fator XIII que reage com os
PARA O FATOR XA PARA fosfolipídio e na presença de Ca²+. polímeros de fibrina para estabilizar
INICIAR A VIA COMUM. o plug plaquetário inicial.
ESTA VIA É
RAPIDAMENTE
INATIVADA PELO
INIBIDOR DO FATOR
TECIDUAL (TFPI).

COAGULAÇÃO SANGUÍNEA

Os métodos coagulométricos baseiam-

se na formação do coágulo de fibrina
(que pode ser visualizado em tubo, ou
através de aparelhos).
Os métodos coagulométricos são:
1) Tempo de Protrombina (TP)
 2) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA)
3) Tempo de Trombina (TT)
4) Outros (pesquisa de anticoagulante circulante, dosagem de fibrinogênio e dosagem de fatores).

TP: consiste na determinação do tempo de formação do coágulo de fibrina após adição de tromboplastina tecidual (Fator
III) e de cácio – o que promove ativação do fator VII, seguida da ativação do fator X, iniciando a via comum da
coagulação. Dessa forma, o TP mede os fatores envolvidos na VIA EXTRÍNSECA e VIA COMUM, sendo
independente da via intrínseca. O TP depende do nível dos fatores vitamina K dependentes, sendo o teste usado no
controle de pacientes em uso de anticoagulantes orais.

TTPA: consiste na determinação do tempo de coagulação do plasma após adição de um ativador de fase de contato da
coagulação e de cefalina, que substituiu o fosfolipídeo da membrana plaquetária. TTPA é sensível ao nível dos fatores da
VIA INTRÍNSECA E DA VIA COMUM. Bastante sensível à presença de heparina*, sendo o teste de escolha para sua
monitorização.

TT: obtido após adição de trombina em

baixa concentração ao plasma puro, de
maneira que o tempo de coagulação é
influenciado pela concentração de
fibrinogênio e pela presença de
inibidores da formação de fibrina, tais
como heparina.

FARMACOLOGIA DA
HEMOSTASIA
(RESUMO – GOODMAN)

Os fármacos antitrombóticos usados

para tratar a trombose incluem
fármacos antiplaquetários (que inibem
a ativação ou agregação plaquetária), anticoagulantes (que
atenuam a formação de fibrina) e agentes fibrinolíticos (que
degradam a fibrina).

Anticoagulantes naturais: antitrombina, proteína C, proteína

S, inibidor da via do fator tecidual (IVFT).

HEPARINA
É encontrada nos grânulos secretores de mastócitos.
Derivados da Heparina: heparina de baixo peso molecular
(HBPM – ex: enoxaparina) e fondaparinux.

Mecanismo de ação: A heparina, HBPM e fondaparinux ligam-se à antitrombina e

aceleram a taxa na qual ela inibe várias proteases da coagulação. A antitrombina é
sintetizada no fígado e inibe fatores de coagulação ativados envolvidos nas vias
intrínseca e comum, apresenta relativamente pouca atividade contra o fator VIIa (via
extrínseca). A heparina liga-se à antitrombina causando uma mudança conformacional
que serve para acelerar a taxa de inibição do fator Xa (mas não tem efeito na taxa de
inibição da trombina).
As HBPMs possuem 3x menos peso molecular que a heparina comum, possuem maior
atividade antifator Xa do que atividade anti-IIa. O fondaparinux é sintético, ainda
menor, possui 10x menos peso molecular do que a heparina, tem atividade apenas antifator Xa, porque é pequeno demais
para unir a antitrombina à trombina.
Heparina, HBPMs e fondaparinux agem como catalisadores.
A heparina em altas doses pode interferir na agregação plaquetária e, portanto, prolongar o tempo de sangramento. Por
outro lado, HBPMs e fondaparinux têm pouco efeito nas plaquetas.
Em geral, administra-se concomitantemente um antagonista de vitamina K (varfarina), e a heparina ou seu derivado é
mantido durante pelo menos 5 dias para permitir que a varfarina exerça todo o seu efeito terapêutico.
Heparina, HBPMs e fondaparinux não são absorvidos pelo TGI, devem ser administrados sempre por via parenteral. A
heparina é administrada na forma de infusão intravenosa contínua, infusão intermitente a cada 4-6h ou injeção subcutânea
a cada 8-12h. Ela tem ação imediata quando administrada EV. HBPM e fondaparinux são absorvidas mais uniformemente
por via subcutânea.
HBPMs e fondaparinux possuem meias-vidas biológicas mais longas que a heparina (4-6h, e 17h respectivamente).

A terapia é rotineiramente monitorada por meio da medida de TTPa. Em geral, um TTPa de 2-3x o valor médio normal
do TTPa é considerado terapêutico.

VARFARINA
Os anticoagulantes orais são antagonistas da vitamina K. Os fatores da coagulação
II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S são sintetizadas no fígado e são
dependentes da vitamina K.
A varfarina em doses terapêuticas diminui em 30-50% a quantidade total de cada
um dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K sintetizados pelo fígado.
São utilizados para impedir progressão ou recidiva de TVP aguda ou embolia
pulmonar.
Antes do início da terapia, são realizados exames laboratoriais (juntos com exame
físico e história) para detectar defeitos hemostáticos. Em seguida, utiliza-se a INR
calculada a partir do TP do paciente para acompanhar a extensão da anticoagulação
e a adesão ao tratamento. INR-alvo é de 2 a 3, para a maioria das indicações. Em vista da demora em produzir seu efeito
antitrombótico, o tratamento inicial com varfarina é reforçado pela administração simultânea de um anticoagulante
parenteral de ação rápida, como a heparina, HBPM ou fondaparinux, aos pacientes com trombose estabelecida ou sob
risco elevado de trombose.
*Monitorização: TP.
AGENTES FIBRINOLÍTICOS

 Plasminogênio
 α2-antiplasmina
 Ativador do plasminogênio
tecidual (t-PA)
 Estreptocinase
 Toxicidade
hemorrágica
da terapia trombolítica

FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS

As plaquetas proporcionam o tampão hemostático inicial nos

locais de lesão vascular.

1. Ácido acetilsalicílico: nas plaquetas, o principal produto da

cicloxigenase é o TxA2 (tromboxano), um indutor lábil da agregação
 plaquetária e potente vasoconstritor. O AAS bloqueia a produção de TxA 2 por meio da acetilação de um resíduo
de serina. A ação do AAS sobre a COX-1 plaquetária é permanente, persistindo durante toda a vida da plaqueta
(7-10 dias).
2. Clopidogrel: é um inibidor irreversível dos receptores plaquetários P2Y12.
3. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: a glicoproteína IIb/IIIa é uma integrina da superfície plaquetária. A
inibição da ligação a esse receptor bloqueia a agregação plaquetária induzida por qualquer agonista. São potentes
agentes antiplaquetários.

AULA 1

Didaticamente:
Via intrínseca: presença de vários fatores, como favor VIII, IX, XI e XII.
Via extrínseca: presença de fator VII.

PROVA - Quais são os fatores dependentes de vitamina K? II, VII, IX, X, além da proteína C e proteína S.

É mais fácil controlar a função do Marevan® (Varfarina - antagonistas de vitamina K) com a via extrínseca (que tem
apenas o fator VII) ou com a via intrínseca (vários fatores)? A via extrínseca – é mais fácil confiar nessa via e padronizar
controle. Por isso usamos TAP (tempo de atividade da protrombina) e INR para fazermos o controle.

O final das vias irá levar à ativação do fator X, formando o fator X ativado (Xa). Ele pode ser ativado via fator VIIa, e
pode ser ativado via complexo fatores VIIIa-IXa. A partir da ativação do fator X, irá começar a via comum. Qual será o
final da via? Formação de trombina e depois, na sequência, fibrina, e a rede cruzada de fibrina (é o que dá força ao
trombo).
Ex: paciente possui anticorpo contra fator VIII. O que você administrar de fator VIII, o anticorpo irá bloquear, não terá
efeito (hemofilia adquirida ou hereditária com inibidor). Quando o título de anticorpos for muito alto, não adianta dar
fator VIII. Quando o título de anticorpos for médio, talvez funcione administrar um pouco mais de fator VIII. É a mesma
coisa com outros fatores, exemplo o IX. Se não fizermos isso, o paciente irá chegar sangrando porque bateu alguma parte
do corpo e irá morrer se o médico não fizer nada. Como contornar essa situação ? Devemos dar outra coisa para
chegarmos ao final da via até a formação de fibrina. Podemos dar o fator VII recombinante ou o final da via (complexo
protrombínico ou protrombina ativada). Esses são os chamados “agentes de by-pass”, você chega direto no final da via,
não faz a ativação inicial porque não adianta (já que tem muito anticorpo bloqueando a ação dos fatores).

Hemofilia adquirida: a pessoa não nasce com a doença, adquire ao longo da vida. É comum no idoso. Relacionada com
doenças autoimunes e tumores, assim como várias doenças autoimunes. A pessoa perde o efeito de um dos fatores, o mais
comum é o fator VIII.
TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada): irá avaliar a via INTRÍNSECA. Deficiência dos fatores VIII, IX, XI
e XII podem alterar o TTPA. Útil no controle do uso terapêutico da heparina e na avaliação da presença de
anticoagulantes circulantes. Além de avaliar a via intrínseca, consegue avaliar um pouco da via comum também, porque a
heparina bloqueia o fator X, então irá fazer o controle da heparina e da presença de anticoagulantes circulantes. TTPA
também pode se apresentar alterado quando ocorre comprometimento da via comum (X, V, II e I).

TAP (tempo de atividade da protrombina) / INR (padronização): o INR é uma padronização do mundo todo. Avalia a
via EXTRÍNSECA e basicamente o fator VII. Em patologias que afetem o processo de absorção, síntese e metabolização
da vitamina K (II, VII, IX e X, proteína C e S) – controle da Warfarina. Pode apresentar-se alterado também quando
ocorre comprometimento da via final comum (X, V, II e I).

PROVA – O Marevan® (Varfarina) irá interferir no TAP ou no TTPA? Nos dois! Mas por controle, utilizamos o TAP, é
mais fácil de avaliar porque envolve somente o fator VII. Para fazer o controle pelo TTPA seria mais difícil de padronizar,
tem muito fator envolvido.

O fator de von Willebrand tem 2 funções importantes: ativação e agregação plaquetária, e carrear o fator VIII na
circulação (o fator VIII livre é degradado muito rapidamente na circulação).
Uma vez que a plaqueta foi ativada, irá mudar a sua conformação, irá criar pseudópodes, ficar ativa... Libera muito ADP,
que irá fazer ativação da via tromboxanos. Onde o AAS age? No tromboxanos A2. É onde o AAS irá agir inibindo a
agregação plaquetária. Existe bloqueador de ADP? O Clopidogrel...

Quando o sistema fibrinolítico começa a atuar, o que iremos detectar no sangue? D-dímero, é um produto de degradação
da fibrina.
Os fármacos fibrinolíticos desfazem o trombo de forma mais rápida. Em qual situação? AVC, TEP... Existem fármacos
antifibrinolíticos (ex: ácido tranexâmico) fazem com que não aconteça a degradação do trombo no final. Nunca podemos
prescrever o ácido tranexâmico com aqueles agentes de by-pass, porque irão formar trombos.
COAGULAÇÃO
Teremos, então:
 Lesão endotelial: vasoconstrição, exposição de FT, ativação plaquetária, ADP, recrutamento de mais plaquetas.
Ativação do sistema de coagulação (via intrínseca e extrínseca) que culminará com a formação de trombina e na
sequência, fibrina.
 Mecanismos de regulação: sistema anti-coagulante
Principais:
1) Anti-trombina III que se liga à heparina (ou heparina like factors)
Perda de AT III: Proteinúria (renal, síndrome nefrótica) ou quadros intestinais (a AT III geralmente fica ligada à
albumina – quadros de perda de albumina sérica).
Qual a função da antitrombina? Bloquear a trombina – que é o final da via para a formação de fibrina. Se houver perda
de antitrombina, teremos um status protrombótico, irá coagular demais.

2) Trombomodulina + trombina + proteína C/Proteína S

Também inativa a trombina, logo é anticoagulante natural.
*

 Trombólise – após 24-48h do trombo formado, precisa ser retirado.

Plasminogênio que se converte em plasmina (endotélio secreta plasminogênio e o seu ativador).
Plasmina cliva a fibrina e o fibrinogênio, liberando dímeros de fibrina (por exemplo o D-Dímero).
O D-dímero irá se positivar na suspeita de trombose aguda, mas tem que ser além de 24h (o tempo necessário para
ativar a trombólise). Ele não é específico. Qualquer condição que irá levar à lesão vascular, irá positivar o D-dímero
(internação, câncer, cirúrgico...). Na suspeita de trombose, insistam no exame de imagem! A comprovação do trombo
pela imagem que deverá dar alta ou não.

*Uma das causas de trombofilia é deficiência de proteína C e proteína S. Essas duas tem a ver também com a vitamina
K. Por conta disso, se liga à trombina e à trombomodulina. Se a trombina está ligada às proteínas C ou S, irá dificultar a
formação do trombo, é um anticoagulante natural. Quem tem deficiência irá formar trombos com mais facilidade.
Quando começamos a usar Marevan, qual o fator que cai mais rapidamente? VII (tem meia-vida mais curta), seguido de
proteína C e proteína S. Isso será pela 5ª hora. Depois de 10-12h, começa a alterar os outros fatores. Pra dar bloqueio
no sangue a ponto de dificultar formação de trombo, demora dias, tanto que Marevan irá entrar na faixa depois de 3-5
dias de uso, são várias horas para conseguir isso. No começo do uso do Marevan, sempre haverá um status
protrombótico; por isso que o paciente tem que ficar internato tomando heparina junto. Temos que fazer a ponte de
heparina com Marevan. Por que? A meia-vida da proteína S, proteína C e fator VII é mais rápida, mas todos os outros
fatores não estarão deficientes ainda.

(QUADRO) Vitamina K – antagonista: Marevan. Quais os fatores dependentes de vitamina K? II, VII, IX, X, além de
proteína C e proteína S. Onde essas duas proteínas estão? No fator X ligado com aquele complexo (trombomodulina e
trombina). Se estiver nessa conformação, a trombina consegue ser ativada? Não. Por isso que a proteína C e S são
consideradas anticoagulantes naturais. Para o fator X ativar a trombina, ele irá deslocar essas proteínas e a
trombomodulina, aí sim poderá ativar a trombina. Quando você usa Marevan, você irá bloquear tudo. Quanto tempo
depois irá começar a ter queda de vida média (50% do fator)? O fator VII é mais rápido, junto com proteínas C e S. Mas
só a falta do fator VII não deixa o paciente sangrar ou não ter trombose. Irá continuar formando trombose. Então nas
primeiras horas/dias do Marevan, teremos um estado protrombótico (liberação da trombina por falta de proteína C e S –
a vida média é muito curta). O fator VII não consegue fazer diferença sozinho, porque conseguimos ativar o final da vida
de outras formas.
Ao longo dos dias, irá faltar tudo – então as proteínas C e S não irão ter um efeito deletério... Não irá mais conseguir
ativar a parte comum da cascata. E mesmo faltando o C e o S, não conseguirá formar trombo, porque estará faltando
também os outros fatores.

AULA 2
De forma didática, nós temos a via intrínseca e a via extrínseca da coagulação. Quais são os fatores dependentes da
vitamina K? II, VII, IX, X.

O X é muito importante, a partir de começa a via comum. Como o X é ativado? Ou através do VII, ou complexo IX+VIII.
Com base nisso, quando falta fator IX (hemofilia B) ou fator VIII (hemofilia A), essa via estará deficiente e o paciente irá
sangrar. Outra possibilidade: deficiência do VII.
Drogas que mexem com a vitamina K: Varfarina (Marevan) – principalmente.
Como é mais fácil fazer o controle? Desse lado (via extrínseca) que só tem um fator praticamente e depende da vitamina
K, ou do outro lado que tem vários fatores? Pela via extrínseca (que só avalia o fator VII).
Qual exame pedimos pra via intrínseca? TTPA (tempo de tromboplastina parcialmente ativada).

O que bloqueia o fator X? Xarelto® (Rivaroxabana), existem outros que bloqueiam o fator
X, como a Heparina. Toda vez que terminar com esse prefixo “xabana”, é sinal que o
fármaco é bloqueador do X. Se o paciente fizer heparina não-fracionada e fizer
exame de sangue, qual deveria ser para avaliar melhor? TTPA.

O que é tríade de Virchow? Lesão endotelial, hipercoagulabilidade, estase. Qualquer situação que leve a uma dessas
alterações irá causar trombose, lembrem disso. Doenças do complemento também sempre levará à lesão endotelial,
porque essas moléculas irão se depositar no endotélio.

Doenças hemolíticas: ex anemia falciforme que causa um monte de alterações endoteliais. Quando temos um corte,
teremos vasoconstrição, exposição de fator tecidual, ativação plaquetária, liberação de ADP, recrutamento de mais
plaquetas, ativação do sistema de coagulação através das vias extrínseca e intrínseca, formando no final a trombina, e na
sequência a fibrina.

Teremos mecanismos de regulação: antitrombina III se liga à heparina, e acaba bloqueando a formação do trombo. Se
perdermos antitrombina III, teremos predisposição ao trombo; e poderíamos perder? Proteinúria (em níveis nefróticos),
quadros intestinais graves (pode perder às custas da ligação com albumina).
Trombomodulina + trombina + proteína C/Proteína S: esse complexo inativa a trombina, então não forma fibrina no final
da via.

Trombólise: inicia de 24-48h da formação do trombo. Plasminogênio irá se converter em fibrina e vai praticamente
tesourar toda a rede de fibrina. Aí surgem os produtos de degradação da fibrina (D-dímero). Esse processo inativa a
fibrina.

COAGULOPATIAS
95% das coagulopatias serão hemofilia A, B e
vonWillebrand (vW). A vW é a coagulopatia
mais comum na população em geral.
Geralmente tem história familiar, mas em 14%
não tem. A hemofilia A e B estão ligadas ao
cromossomo X, a hemofilia de von Willebrand
NÃO está ligada ao X (PROVA).
Hemofilias são doenças recessivas ligadas ao X.
Já que está no X, é mais comum em quem?
Homem, porque se ele for deficiente, já era...
Diferente da mulher que tem 2Xs e precisa dos
dois com o gene para manifestar a doença (é
raro).
Doença de vonWillebrand no braço curto do
cromossomo 12 (atinge tanto homens quanto
mulheres).
Função do von Willebrand: estabiliza as moléculas de fator VIII. O fator VIII na circulação sempre está ligado. Outra
função importante: serve como uma cola na ligação plaqueta-plaqueta.
- 5% dos casos são coagulopatias hereditárias raras (CHR).
Herança autossômica recessiva.
Fator 8 ou está ligado ao fator de von Willebrand ou a outra molécula de fator 8.

CLÍNICA ->
Observar que praticamente todos possuem sangramento de mucosa, sangramento de cordão. Hemartrose tem no fator X.

Mais um motivo pra gente usar fator VII no

controle do Marevan, ele é o que menor meia-
vida, e está sozinho na via extrínseca... Como a
gente corrige quando tem algum problema?
Exemplo:
- Fator V: não tem comercial, deverá usar plasma.
- Fator VII: temos o VII recombinante (FVIIa-r);
mas você também pode ativar via de outras
formas, por exemplo com o fator X ativado. Se
não tem nenhum outro produto, sempre fazer
plasma.
- Fator X (fator de bypass): Concentrado de
Complexo Protrombínico – CCP ou Plasma
Fresco Congelado (PFC).
Pode expor o paciente constantemente ao fator
que ele tem defeito até criar imunotolerância.

*Como última escolha, Plasma sempre vai entrar para a reposição de todos os fatores, com EXCEÇÃO o fibrinogênio
(não adianta plasma, tem que fazer “crio”) porque ele é uma molécula muito grande e fica sobrenadante, você encontrola
muito pouco. Quando produzimos crio a partir do plasma, conseguimos concentrar em uma bolsinha só uma quantidade
muito grande de fibrinogênio.
[Lucas] Em caso de pacientes auto-imunes, também iremos fazer essa reposição dos fatores? Porque imagino que como a
pessoa já tenha anticorpos, eles irão neutralizar os fatores da mesma forma e eles não irão poder agir...
[Prof] Vamos pensar em um hemofílico que só tenha 0,5% de fator VIII funcionante, de repente você repõe fator pra ele
porque ele teve hemartrose e chega a 30% de fator, de um fator que não necessariamente é o dele (temos polimorfismo em
todos os genes). É comum formar anticorpos. Se aparecer anticorpo, não adianta administrar aquele fator porque será
bloqueado. Isso chamamos de Hemofilia com Inibidor. Não adianta dar o fator. Se eu não puder dar o fator VIII nesse
caso, o que posso fazer? Ativar outra via (ou vou ativar o VII, ou ativo direto o X – fatores de bypass).

Existe algum cenário onde pode aparecer inibidor de fator VIII? O paciente viveu a vida normalmente, nunca teve
problemas, não é hemofílico, em determinado momento da vida dele aparece anticorpo contra fator VIII. Como será a
clínica dele? Equimose, hematoma, hemartrose (como se fosse um hemofílico). A doença se chama HEMOFILIA
ADQUIRIDA. Adianta dar fator VIII pra ele já que possui anticorpo contra fator VIII? Dependendo do título de
anticorpos, não. Teremos que usar fator de bypass. Pra esse mesmo indivíduo, adianta dar plasma? Sim, tem vários
fatores, pode ser que resolve, mas pode ser que não resolva.

E o velhinho que adiquiriu inibidor de fator VIII durante a vida. Adianta dar fator VIII? Não, não adianta, é um quadro
autoimune, utilizar fatores de bypass.
O que está relacionada à hemofilia adquirida? Pode
ser doença autoimune (lupus) mas não é comum. O
mais comum é neoplasia.

HEMOFILIA

É uma das poucas coisas que irão causar

hemartrose (e de repetição). Qual é o problema?
Pode ter um desgaste funcional (limitação de
movimento).
Temos 3 tipos de hemofilias: A e B (VIII e IX,
respectivamente), hemofilia C (comum em judeus,
mas raríssima)...
É um padrão de hereditariedade, a mulher tem que
ser portadora, é MUITO difícil a mulher com os
dois X acometidos (pra isso acontecer, ela dever
um pai hemofílico e uma mãe portadora).

Quantos % é normal ter de fator no corpo? O ideal é 100%, mas até 40% é normal. Para começar a causar problema,
iremos ter fator <40%.

- Grave: <1%
- Moderada: 1-4%
- Leve: 5-40%

O indivíduo grave nunca terá

sangramento. O moderado pode ter.
O grave tem sangramento muito
complicado.
Precisamos entender que pouca
quantidade de fator consegue dar
conta do recado.
Qual a definição de hemofilia?
Deficiência de um fator específico, geralmente <40%, que irá causar sangramentos e riscos ao paciente.
Hemofilia = Hemartrose!!!! (PROVA) E esse sangramento na articulação é digerido por macrófagos, inflama de forma
crônica, causando desgaste da cartilagem e incapacidade motora.
Se o TTPa está prolongado, então estamos
falando dos fatores do lado da via
intrínseca, incluindo os fatores da comum.
Pode ser VIII, IX, XI, XII...

TTPa prolongado, TP prolongado: pode

ser fator II, V, X,
(analisar tabela)

Marevan altera TAP ou TTPa? Os dois,

mas usamos para acompanhar o TP (pois só
tem o fator 7, é mais fácil de monitorar).
(PROVA)

O que é ANTIFIBRINOLÍTICO? Fibrinólise é a quebra da rede de fibrina, quem faz isso? Plasmina. O que libera aqui
na via final? Fatores de Degradação de Fibrina (FDF), exemplo: D-dímero. Quando a gente fala antifibrinolítico: não
deixa isso acontecer (inibe o plasminogênio e a plasmina). Quando iremos usar o antifibrinolítico? Quando eu quero que o
trombo permaneça o máximo possível (hemorragia, pode ser necessário no parto, metrorragia, hemofílico) – você não
quer que o trombo se desfaça, então você bloqueia a fibrinólise.

O ácido tranexâmico e ácido épsilon-aminocaproico são agentes antifibrinolíticos, que agem por meio de mecanismo
competitivo, inibindo a ativação do plasminogênio a plasmina. A plasmina é a principal proteína responsável pela
dissolução do coágulo sanguíneo. Os antifibrinolíticos promovem, assim, maior estabilidade do coágulo, sendo bastante
utilizado no tratamento dos episódios hemorrágicos nas hemofilias, doença de von Willebrand e outras doenças
hemorrágicas. O uso do ácido tranexâmico possui vantagens ao uso do ácido-épsilon-aminocaproico, uma vez que este
possui meia-vida plasmática mais curta, menor potência e maior efeito colateral.

O ácido tranexâmico é geralmente utilizado na dose de 10mg/kg/dose, por via EV a cada 8 horas; e 15-20mg/kg/dose a
cada 8 horas, por via oral, durante 3-10 dias, na dependência do local e gravidade do evento.

A G.O utiliza subdose (250mg a cada 8h, geralmente). Qual é a dose que a paciente que pesa 60kg precisa? 1800mg a
cada 8h.
(PROVA) *****NUNCA iremos usar antifibrinolítico combinado com fatores (principalmente fatores do final da via).
Sempre que a gente usar fator de by-pass (ex: complexo protrombínico ativado), está PROSCRITO usar transamin
junto!!! Isso favorece a trombose!
Também tem que tomar muito cuidado em paciente com hematúria, senão obstrui tudo... Se obstruir, pode perder o rim.
Paciente chega na emergência com hematúria grave, você não pode sair fazendo fator pra ele, tem que irrigar a bexiga por
12h pra depois entrar com fator, e manter irrigação até clarear. Não precisa desesperar, pode transfundir se for o caso, mas
tem que lavar o trato geniturinário (TGU) com sonda de 3 vias. Isso é para evitar trombos dentro da árvore renal.
Outra coisa: paciente hemofílico chegou acidentado, com redução de Glasgow, você irá fazer TC ou EDA antes de fazer
fator? Não! O paciente morre. Assim que chegar com informação de que é hemofílico, você irá descobrir qual tipo é e
fazer o fator (100%). Ou, se estiver disponível, fazer fator rVIIa (VII recombinante).

Como iremos tratar? Aquele paciente que hemofílico leve, que nunca tem sangramento, a gente vai fazer sob demanda
(episódico/sob demanda, ou DDU – dose domiciliar de urgência). Ou o paciente vai jogar bola e a gente faz sob
demanda.
Aquele paciente que é grave e tem sempre hemartrose, a gente tem que deixar uma profilaxia. Existe profilaxia primária,
secundária, terciária.

(PROVA)
- PROFILAXIA PRIMÁRIA: início antes
de evidências de alteração osteocondral e
iniciada antes da segunda hemartrose e
idade até 3 anos.
- PROFILAXIA SECUNDÁRIA: início
até 2 ou mais hemartroses, e antes da
evidência de alteração osteocondral.
- PROFILAXIA TERCIÁRIA: se já
houve perda grave da articulação.

POSOLOGIA:
HEMOFILIA A:
Unidades internacionais (UI) de fator VIII
= peso (kg) × ∆F ÷ 2

HEMOFILIA B:
Unidades internacionais (UI) de fator IX = peso (kg) × ∆F

Onde: ∆F = % de fator a ser elevado − % de fator residual endógeno.

Vamos supor que o paciente estava com 1% de fator, aí começou a sangrar. Se você tiver um sangramento no SNC,
quantos % eu devo elevar desse fator? 100%!!!!!!! (Sempre entrar com fator antes da cirurgia).
E se for uma apendicite, concordam que é uma cirurgia muito mais tranquila? Devo elevar para 30-50%.
E se for um sangramento na articulação coxofemoral, grande cirurgia, iremos colocar prótese... 50-70%.
E se for uma hemartrose, iremos aumentar de 20-30%.

Exemplo: paciente teve hemartrose no joelho e pesa 60kg. Teremos de elevar para 30% esse fator. 30 x 60 (∆F x peso) =
1800 unidades de fator IV (hemofilia B). Se for fator VIII, divide por 2 (hemofilia A).
Como o fator VIII está na circulação normalmente? Ligado ao FvW (von Willebrand). Ele precisa estar ligado a alguma
coisa pra ser estabilizado. Por conta disso será sempre dividido por 2.
Se o paciente tiver deficiência de von Willebrand, o que faremos? Geralmente fazemos fator VIII-Y (fator VIII ligado ao
FvW, um fator conjugado).

[Lucas] Eu fecho diagnóstico de hemofilia só com a dosagem do fator? Ou tem alguma coisa mais complexa?
Sim! Dosagem do fator e dosagem de inibidor. Porque a pessoa pode ter as duas coisas: pode ter fator baixo por conta de
ter um inibidor, por exemplo...

(REPETINDO, pode ser importante) Em um paciente que tem inibidor, adianta fazer fator XIII ou IX? Na verdade,
depende do título do inibidor! Vamos considerar que é um título alto! Não adianta dar o fator porque tudo será inibido.
[Letícia] É sempre hereditário? Não. Paciente passou a vida inteira normal, e de repente quando idoso passou a
desenvolver inibidor - isso se chama Hemofilia Adquirida. Se o paciente nasceu com hemofilia A e adquiriu inibidor, você
vai falar “Hemofilia Hereditária com Inibidor”. Na Adquirida, o paciente produz o fator normalmente, ele apenas adquiriu
o inibidor.

HEMOFILIAS – INIBIDORES(
Pacientes com hemofilias, geralmente os com quadros graves (<1%) podem apresentar formação de anticorpos IgG contra
os fatores que estão recebendo. Esses anticorpos irão neutralizar a ação do fator.
- Hemofilia A – ocorre de 10-30% dos casos.
- Hemofilia B – mais raro – ocorre de 1-5% dos casos.
O título de anticorpo é dado em Unidade Bethesda (UB). 1 UB = inibição de 50% dos fatores existentes em 1 ml de
plasma.
 Baixo título: ≤ 5UB
Alto título: >5 UB.
Em caso de baixo título, pode até tentar fazer fator em altas doses, vai resolver um pouco. Em alto título não adianta fazer,
é gastar dinheiro à toa. Faz bypass(fator ativado) 100% de
fator todo dia. “faz o paciente aceitar que vai receber a
proteína”-Força o paciente. Protocolo de imunotolerância.

VON WILLEBRAND
Existem diferentes multímeros de vW, sempre ligados ao
fator VIII. Ele estabiliza as plaquetas em suas ligações.
Existem 3 subtipos de doenças de von Willebrand: tipo I, II
e III.

- TIPO I: a pessoa só irá saber se for curiosa. Mais comum.

- TIPO II: é o paciente que descobre quando tira o dente,
ou começa a sangrar demais durante a menstruação.
- TIPO III: é igual à hemofilia grave. Esse paciente vai ter
clínica de hemartrose de repetição.

O tipo II é subdividido em A, B, M, N.
(Prof só traduziu o quadrinho de baixo. De
importante, só comentou que a Desmopressina é
utilizada apenas no II-N; e que no II-B tem
plaquetopenia).
***Desmopressina é um fármaco intranasal que
eleva os níveis do FVW plasmáticos por meio da
indução da secreção do conteúdo dos grânulos de
estoque da célula endotelial.

MAS NA PRÁTICA, TODO MUNDO VAI

GANHAR FATOR DE VON WILLEBRAND
JUNTO COM FATOR VIII (FATOR VIII-Y),
porque a gente não consegue separar no Brasil
esses subtipos.