EM3 (Hematologia) Abordagem de adenopatias e esplenomegália

ABORDAGEM DE ADENOPATIAS E ESPLENOMEGÁLIA

ADENOPATIAS

Biologia

Os gânglios linfáticos são estruturas constituídas principalmente por linfócitos e têm

função imunológica.

Córtex (zona de células B): contém

folículos linfóides, que é o local de
armazenamento, diferenciação e
proliferação de linfócitos B
- Folículo primário (inativo):
agregados densos de linfócitos B
naive (nunca tiveram contacto
com antigénio)
- Folículo secundário (ativo): centro
germinativo rodeado pelo manto
(constituída por linfócitos B
naive)

Paracórtex (zona de células T)

- Região entre o córtex e a medula
- Contém linfócitos T e vénulas
endoteliais altas, o que permite que os linfócitos B e T circulantes entrem ou saiam
da corrente sanguínea
- Local de ativação de células T

Medula

Folículos

CD20 - marcador de
superfície de linfócitos B

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Fisiologia

Linfócitos B
- Maturação e diferenciação: medula óssea
- Apresentação de antigénios: centros germinativos dos gânglios linfáticos >
proliferação e seleção de linfócitos B
- Diferenciação final: células de memória e plasmócitos

Linfócitos T
- Formação: medula óssea
- Maturação: timo
- Apresentação de antigénios: gânglios linfáticos > ativação

História Clínica

Idade
- Menos comum em idades pediátricas
- Probabilidade aumenta com a idade

Duração
- Gânglios que permaneçam com volume aumentado durante 2 a 4 semanas são
motivo de preocupação

Sintomas acompanhantes
- Odinofagia (adenopatia cervical)
- Nódulo mamario (adenopatia axilar)
- Sintomas B (podem surgir em neoplasias linfóides mas também em quadros
infecciosos e inflamatórios)
- febre - superior a 38ºC persistente ou intermitente
- suores nocturnos - abundante
- perda ponderal - pelo menos 10% num período de 6 meses
- anorexia
- Prurido (associado a linfoma de Hodgkin e não Hodgkin B)
- Dor no gânglio com o consumo de álcool (linfoma de Hodgkin)

Antecedentes
- Outras patologias (doença autoimune - pode apresentar adenopatias)
- Medicação (fenitoína, carbamazepina, captopril- podem desencadear reacções
alérgicas com aumento dos gânglios)
- Drogas ilícitas
- Hábitos alimentares (formas de transmissão de algumas infeções - toxoplasmose,
brucelose)
- Comportamento sexual (ISTs)
- História de transfusão (doença do enxerto contra o hospedeiro - DECH e infeções)
- Profissão, viagens (agentes infecciosos)

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Exame Objetivo

Adenopatias: gânglios aumentados de volume com dimensão patológica (pelo menos

1.5 x 1 cm radiologicamente)

A vermelho e azul estão os locais que

devem ser palpados no EO.
A verde estão os locais não palpáveis no
EO, apenas investigados através de
exames de imagem.

O baço e o fígado devem ser palpados

também.

Causas para o aumento do tamanho do

baço:
- EBV
- LH/LNH
- Tuberculose
- HIV
- Doença do colagénio

Registar:
Tamanho, consistência (dura/elástica),
aparência (rubor, calor, dor, fiscalização
para a pele), número, localização

> 2 cm, > 4 semanas (investigar)

Vídeo que exemplifica um EO:

http://www.medicalmediareview.com/examination-of-the-lymph-nodes/

Diagnóstico diferencial

CHICAGO

Cancro
- Idade (mais avançada)
- Raro em cuidados primários
- Esplenomegália
- Sintomas B

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Hipersensibilidade
- DECH, fenitoína, captopril

Infeção
- Viral: EBV, CMV, HIV
- Faringite estreptocócica (+ frequentes cervicais), doença arranhadela de gato (+
frequentes pré-auriculares), rubéola (+ frequentes occipitais), tuberculose (pulmonar:
+ frequentes mediastínicas e ilares; ganglionar: + frequentes cervicais muitas fezes
com sinais inflamatórios muito evidentes e com fístulas)

Doença do Colagénio
- LES, AR, DM tipo I (com por vezes adenopatias não muito volumosas e associadas a
um risco aumentado de linfoma)

Doenças linfoproliferativas Atípicas

- Doença de Castleman (forma sistémica causada pelo HSV-8), doença de Kikushi
(adenopatias que antecedem ou são concomitantes com doenças como o LES,
doença linfoproliferativa pós-transplante), PTGC
- Diagnóstico por biópsia

Doenças Granulomatosas
- Não infecciosas: Sarcoidose
- Infecciosas: micobactérias, brucela, sífilis secundária

Outras causas
- Doenças de armazenamento: amiloidose, do metabolismo lipídico: doença de
Gaucher

NOTA: A doença de Gaucher é uma doença hereditária, causada por uma deficiência numa
enzima lisossomal (glucocerebrosidase), responsável pela degradação de um tipo de lípido
(glucocerebrosídeo) que se acumula dentro de macrófagos, provocando a sua disfunção

Localização Patologias

Cervical Infeção viral: trato respiratório superior, mononucleose, herpes, coxsackie,

CMV, HIV

Infeção bacteriana: staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes A,

mycobacterium, abcesso denário, doença da arranhadela
de gato

Neoplasia: Hodgkin, não-Hodgkin, tiroide, espinocelular

Supraclavicular Infeções: micoplasma, fúngica

Neoplasia: abdominal/torácica, tiroide, Hodgkin, não-Hodgkin, mama

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Axilar Infeções: cutâneas a Staphylococcus e Streptococcus, doença da arranhadela

de gato, sarcoidose

Neoplasia: mama, linfomas, leucemia

Linfadenopatia benigna reativa

Inguinal Infeções: sexualmente transmitidas, celulite

Neoplasia: linfomas, espinhocelular (pénis e vulva), melanoma metastático

Adenopatias periféricas generalizadas

Infeções Mononucleose, HIV, tuberculose miliar, febre tifóide, sífilis,

peste negra

Doenças malignas Linfomas, leucemias agudas

DAI LES, AR, síndrome de Sjogren

Reações farmacológicas Fenitoína, alopurinol, atenolol

Doenças do Doença de Gaucher, Neiman-Peak

armazenamento de lípidos

Investigação laboratorial

- Hemograma com esfregaço de sangue periférico

- LDH (doenças linfoproliferativas - linfomas de alta taxa proliferativa), função renal e
hepática (EBV, CMV - hepatites)

NOTA: A LDH e β2-microglobulina têm importância no prognóstico de LNH.

- Zaragatoa faríngea, serologias víricas (EBV, HIV, hepatites), toxoplasmose

- ANA, Ig anti-dsDNA, FR, VS, complemento (doenças AI)

Investigação imagiológica

- RX tórax (identificar adenopatias mediastínicas)

- Ecografia ganglionar: tamanho, oval/redondo, hilo (preservação do hilo - associada a
adenopatias benignas), ecogenicidade (útil quando a palpação suscita dúvidas)
- Outros exames de imagem:
- TAC
- PET-CT (estadiamento de linfomas, investigação de situações infecciosas não
muito evidentes)

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Nesta imagem à direita vemos uma TAC do maciço facial em que

observamos a região da nasofaringe com tecido linfoide
(evidenciado pelos traços a tracejado), que semiologicamente se
podia manifestar por obstrução nasal persistente, epistáxis, voz
anasalada.

Na imagem à esquerda vemos uma

TAC abdominal, onde se observa um
conglomerado adenopático extenso
na região mesentérica, e o baço,
aparentemente de dimensões normais, com uma estrutura
nodular, que se associa a uma infiltração por um processo
neoplásico ou infeccioso.

Exemplo de uma PET-CT, em que as imagens

são fundidas com a TAC, para que se possam
localizar mais facilmente as regiões que
captam mais intensamente.
- No corte abdominal transversal observa-se
uma massa que corresponde ao fígado e
sua região envolvente, mas também uma
massa mais volumosa no baço e a região do
mesentério.
- No corte longitudinal também se observa a
mesma massa abdominal muito volumosa
e também pequenas adenopatias na região
supraclavicular que também captam
FDG-18F.

Biópsia

Por fim se após a história clinica, exame objetivo, investigação laboratorial e

imagiológica não se concluir sobre a etiologia de adenopatias persistente deve fazer-se
uma biópsia ganglionar:

Aqui temos um exemplo de um resultado de

uma biópsia que revelou a presença de um
linfoma não Hodgkin folicular → linfoma de
linhagem B, sendo que cerca de 85% dos
linfomas não Hodgkin são desta linhagem. O
linfoma folicular tem um comportamento
indolente, sendo o tipo de linfoma indolente mais
comum. Histologicamente, com a coloração de
e o s i n a e h e m a tox i l i n a , o b s e r va - s e u m a
distribuição nodular, com nódulos homogéneos.

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Imunohistoquimica

Utilizando anticorpos dirigidos a marcadores específicos de linfócitos B ou a

proteínas de superfície ou citoplasmáticas.
Estas células marcam com CD20, logo as células que constituem estes nódulos
são linfócitos B. Marcam também com CD10, um marcador de linfócitos do centro
germinativo, sendo que na imagem vemos que há marcação do CD20 está presente
nos centro germinativos mas também na zona internodular. Estas células são também
Bcl2 positivas, o que indica que são células patológicas pois a expressão da proteína
Bcl2, uma proteína anti-apoptótica, permite que escapem à apoptose fisiológica
normal que ocorre no centro germinativo de um gânglio linfático (Num centro
germinativo normal não há marcação com Bcl2).
O CD3 é um marcador de linfócitos T. Na imagem mais à direita vemos que
existem linfócitos T, não neoplásicos, na zona internodular/interfolicular do gânglio.

Aqui temos um outro exemplo de um resultado de uma biópsia que revelou a

presença de um Linfoma não Hodgkin BDGC (B difuso de grandes células) → é um
linfoma de linfócitos B mas de disposição difusa, de células grandes, designadas de
centroblastos ou imunoblastos.
Estas células marcam com CD20, pois são linfócitos B. Podem marcar com
outros marcadores de forma variável como o CD10 ou o Bcl6, habitualmente presentes
quando do tipo centro germinativo. Marca com mum1 quando é do tipo ativado.
A marcação positiva para Bcl2 é sinal de mau prognóstico.
O ki67 é um marcador de proliferação celular, útil em alguns tipos de linfomas
como marcador de impacto no prognóstico.

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Outros resultados possíveis da biópsia ganglionar:

TUBERCULOSE → O resultado da
biopsia pode também ser um
gânglio ocupado com granulomas
com necrose caseosa eosinofilica
central com células epiteliais com
disposição empaliçadas em torno
das zonas de necrose, típico da
tuberculose. No entanto estes tipo
de granuloma não é especifico de
tuberculose. Podem ser feitas
colorações no próprio especimen
anatomopatologico, como o ziehl
n e e l s e n , o u c o l o ra ç õ e s q u e
pesquisem microrganismos para
tentar identificar a causa especifica. A metodologia ideal é cultura no laboratório de
microbiologia ou a pesquisa de microrganismos através de métodos moleculares como
o PCR.

SARCOIDOSE → Granulomas intensamente celulares,

sem necrose, sem células empaliçadas. O diagnóstico
de sarcoidose pode ser confirmado pelo quadro clinico
típico, e pelo doseamento da enzima conversora de
angiotensina.

ESPLENOMEGÁLIA

Fisiologia

O baço está localizado no hipocôndrio

esquerdo e é um orgão do sistema
imunitário.
É constituído por:
- polpa branca – tem distribuição do
tecido linfoide semelhante à dos
gânglios linfáticos, com folículos
linfoides e zonas interfoliculares e
subcapsulares (zonas T dependentes)
- polpa vermelha – constituída pelos sinusóides esplénicos e pelas células
hematológicas que os rodeiam

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Funções do baço

1. Resposta imune humoral e celular

2. Filtração mecânica agentes patológicos e bactérias
3. Filtração mecânica de GVs senescentes e patológicos, deformados, com
patologia enzimática ou de membrana. Assim ocorre aumento do tamanho do
baço nas anemias hemolíticas, quer seja nas imunes; nas que ocorrem por
défices de enzimas de membrana como a Deficiência de glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PD); nas que se devem a uma alteração estrutural das
imunoglobulinas como a talassémia ou a drepanocitose.

NOTA: A drepanocitose só se manifesta por

esplenomegália na infância. Nos adultos, ao longo da vida
com doença, o baço sofre multiplos enfartes durante as
crises vasoclusivas e torna-se fibrosado na idade adulta.

4. Orgão hematopoiético durante a vida embrionária e parte da vida fetal. Em

condições normais não é um orgão hematopoiético em idade adulta. Mas em
condições patológicas ocorre hematopoiese extramedular. É o caso das
neoplasias mieloproliferativas, que incluem a leucemia mieloide crónica,
policitemia vera, mielofibrose e trombositemia essencial. Nestas patologias há
diminuição da adesão dos progenitores hematopoieticos ao estroma da medula
óssea, ocorre uma migração para o sangue periférico e uma fixação em orgãos
como o baço, fazendo com que o este aumente de volume, o que acaba por ser
um sinal semiológico importante.
5. Sequestro de células sanguíneas em equilíbrio com a circulação periférica. Cerca
de 30% do pool de plaquetas existentes encontra-se armazenado no baço.
Quando há um aumento do volume do baço ocorre hiperesplenimo → há um
aumento do nº de células que baço sequestra e destrói, surgindo assim
citopénias à periferia: a trombocitopénia é a mais frequente, mas pode também
levar a neutropénia e anemia

Causas

Causas intrínsecas → relacionadas com o próprio orgão

- Depósito anómalo de substâncias (amiloidose, doença de Gaucher)
- Doença hemato-oncológica (27% de todos os quadros de esplenomegália):
- Leucemia aguda linfoblástica e mieloblástica
- SLPCs (Síndromes linfoproliferativos crónicos): linfomas Hodgkin, não Hodgkin e
leucemia linfática crónica (um linfoma indolente)
- SMPCs, ou seja, neoplasias mieloproliferativas: leucemia mieloide crónica,
policitemia vera, mielofibrose e trombositemia essencial

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- Anemia hemolítica:
- auto-imune
- por doença congénita do GV, como défices enzimáticos, por exemplo de
membrana, como a esferocitose hereditária; hemoglobinopatias como talassémia.
- Doença autoimune como na artrite reumatóide, em que surge o síndroma de Felty:
esplenomegália + neutropénia
- Infecções (23%) como HIV, CMV, EBV, endocardite bacteriana, malária (não endémica
em Portugal, mas existe, é necessário questionar o doente sobre viagens),
leishmaniose (mais frequente).

Causas extrínsecas → são as que aumentam a pressão no sistema portal e esplénico e

que levam a aumento de volume por congestão do baço
- Doença hepática
- Cirrose alcoólica (33%)
- Cirrose biliar primária
- Hepatite crónica
- Doença vascular (que levam a hipertensão do território portal/esplénico)
- Trombose da veia porta/veia esplénica
- Cavernoma da veia porta / esplénica
- Síndrome de Budd-Chiari (por trombose das veias supra-hepáticas)

Clínica

A esplenomegália pode ser um achado clínico, ao exame objetivo e/ou radiológico

(ecografia ou TAC) num doente que não tem sintomas. É importante descrever o seu
tamanho e textura (homogénea ou nodular), nodularidade, consistência

Sintomas/Sinais

- Dor nos quadrantes superiores esquerdos (intensidade variável) – é de elevada

intensidade se enfarte esplénico por oclusão vascular, sequestro esplénico (ex: crise
vaso-oclusiva no contexto da drepanocitose), trombose da veia esplénica. Os
sintomas são ainda mais exuberantes no caso de uma rotura do baço, com
hemoperitoneu e choque hipovolémico
- Dor referida ao ombro esquerdo devido à irritação diafragmática e estimulação do
nervo frénico
- Saciedade precoce e enfartamento → um baço volumoso exerce pressão sobre o
estômago e impede o seu esvaziamento adequado
- Sintomas B – febre, sudação, perda de peso. Podem estar associadas quer a infeções
quer às neoplasias linfoides
- Prurido (aquagénico – desencadeado pela água) → associado a linfomas e a
neoplasias mieloproliferativas. A desgranulação dos mastócitos com alibertação da
histamina provoca este quadro
- Cirrose hepática (é importante procurar os estigmas e sintomas associados pois é
uma possível etiologia de esplenomegália)
- Citopénias sintomáticas (ocorrem pelo fenómeno de hiperesplenismo)

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Aspetos da história clínica importantes questionar num doente com esplenomegália:

Incidência familiar de patologias que cursam com esplenomegália:

- Hemocromatose
- Hemoglobinopatias
- Doença de Gaucher
Viagens recentes para pesquisa de causas infecciosas não endémicas em Portugal ex:
malária
Hábitos sociais – toxicófilicos e alcoólicos
Trauma – rotura esplénica
Revisão por aparelhos e sistemas – para garantir que não é esquecido nada que aponte
para uma possível etiologia da esplenomegália → por exemplo perante a possibilidade
de a causa da esplenomegália ser autoimune é importante averiguar queixas
articulares, cutâneas e renais

Exame objetivo

Palpação do baço

Deve ser realizada no quadrante superior

esquerdo do abdómen. Não é um orgão fácil de
palpar quando fisiológico. Todos os baços que se
palpam são patológicos. (Ao contrário do fígado
que mesmo saudável é possível ser palpado em
pessoas com estrutura longilínea)
Técnica: decúbito lateral direito, com uma
das mãos na região lombar esquerda, empurrando
o baço de trás para a frente, com a outra mão
tentando sentir o rebordo do baço nos quadrante
superior esquerdo do abdómen, no final de uma
inspiração profunda e início da expiração, em que o
baço é empurrado contra os dedos.
Útil preceder a palpação com a percussão para poder perceber qual a localização
do rebordo do baço e facilitar a palpação.

Quando se faz o EO de um doente com esplenomegália devemos também procurar:

- hepatomegália
- adenopatias
- estigmas de Doença Hepática Crónica – como a ascite, hipertrofia das parótidas,…

Exames de imagem

São úteis para caracterizar a esplenomegália.

Ecografia abdominal - É considerado que um baço está aumentado de volume

quando > 13 cm de comprimento e > 5 cm de espessura

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TAC - É considerado que um baço está aumentado de volume quando > 10 cm de

comprimento
Ecografia com estudo doppler - caso se suspeite de uma causa hepática ou supra-
hepática ou trombótica do território porta ou esplénico
RM - útil na avaliação do parênquima hepático, por exemplo na avaliação dos casos de
hemocromatose em que a acumulação de ferro cria um padrão específico na RM

Exames laboratoriais

Na avaliação de um doente com esplenomegália, após a história clínica, exame objetivo

e exames imagiológicos, são importantes os Exames Laboratoriais:

1. Hemograma completo com reticulócitos e Esfregaço de Sangue Periférico

permitem evidenciar:
- Citopénias associadas ao hiperesplenismo
- Infeções bacterianas que levam a leucocitose com neutrofilia e infeções virais
que levam a leucocitose com linfocitose
- Presença de linfócitos atípicos ou neoplásicos → são depois caracterizados por
citometria de fluxo
- Presença de linfócitos maduros ou de blastos → marcação com proteínas de
superfície é variável
- Alterações que sugerem anemias hemoliticas nomeadamente os drepanocitos,
as células em alvo da talassémia, os dacriócitos acompanhados de formas
mieloides imaturas e de eritrócitos nucleados (NRBCs) ajudam a diagnostcar a
mielofibrose, situação em que há ocupação da medula óssea por fibrose ou
infiltração neoplásica hematológica ou não hematológica que faz com que as
células saiam prematuramente para a circulação, formas mieloides e eritroides
imaturas, e altera a forma dos eritrócitos

2. Caso se investigue um quadro suspeito de anemia hemolítica deve-se fazer teste de

Coombs (teste de antiglobulina) direto ou indireto para determinar se a causa é ou
não imune

3. Caso se suspeite por exemplo de uma deficiência de glicose-6-fosfato

desidrogenase (G6PD) deve-se fazer estudos para doseamento de enzimas do GV e
estudos de fragilidade osmótica. Só depois se faz o estudo mais detalhado das
proteínas do citosqueleto que por exemplo nos permitem detetar uma esferocitose
hereditária

4. Provas de função hepáticas – doseamento enzimático, de albumina, estudo da

coagulação (uma avaliação indireta da produção dos fatores de coagulação no
fígado)

5. Doseamento de D-dímeros – pode indicar quadro de anemia hemolítica

microangiopática. Não é muito frequentemente esta patologia provocar
esplenomegália, no entanto a etiologia dessa anemia pode provocar a
esplenomegália se por exemplo a causa for uma infeção grave, ou uma sépsis.

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6. Se estivermos a pensar numa neoplasia mieloproliferativa podemos realizar a

pesquisa do cromossoma de filadélfia, que resulta da translocação entre o
cromossoma 9 e 22, por FISH ou citogenética convencional ou pesquisa do gene
fusão BCR-ABL em estudos de biologia molecular em PCR ou pesquisa de
mutações noutras tirosinas cinases, como as mutações do gene JAK2, a mutação
mais frequente em neoplasias mieloproliferativas (mutação V617f ou do exão 12 do
JAK2 em situações mais raras), mas também a mutação do recetor da
trombopoietina.

Caso não se identifique a causa da esplenomegália utilizando todos os exames

descritos, podemos recorrer há Biópsia esplénica. É um procedimento com muitos
riscos visto que o baço é um orgão friável que sangra com facilidade. Tem ainda de a
desvantagem de muitas vezes não ser conclusivo e suficiente para diagnóstico,
principalmente quando não existem nódulos esplénicos e é feito “às cegas”.

Em alternativa pode realizar-se uma esplenectomia de diagnóstico que tem a

vantagem de garantir o diagnóstico. As desvantagens são as mesmas associadas a uma
cirurgia e a uma imunossupressão que será permanente, com necessidade de
vigilância de complicações infecciosas e necessidade de vacinas contra
microrganismos capsulados antes do procedimento.

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